Este documento describe la leucemia linfoblástica aguda. Define la leucemia como una proliferación maligna de clones en el sistema hematopoyético que puede invadir la médula ósea y otros tejidos. Explica que la leucemia surge de una célula progenitora con daño genético que conduce a una proliferación anormal. Además, discute la epidemiología, etiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico, tratamiento y clasificación de la leucemia linfoblástica aguda.
2. DEFINICION
Proliferación de clones malignos del sistema hematopoyético, en
distintos grados de diferenciación, invasión de MO y puede haber
infiltración de hígado, bazo, ganglios y otros tejidos
La leucemia surge de una célula progenitora hematopoyética que tiene
daño genético específico sostenido, que conduce a la proliferación
anormal y transformación maligna.
3. ETIOLOGIA Y EPIDEMIOLOGIA
Las leucemias son las neoplasias más frecuentes de la edad pediátrica.
Representa el 25-32% de todas las neoplasias en menores de 15 años.
LLA representa el 75 -80% de todas las leucemias agudas
Tasas de incidencia anual es de 39.9 por millón.
5. CITOGENÉTICA, CONDICIONES CONGÉNITAS Y
PATRONES FAMILIARES
La leucemia aguda es un desorden clonal del sistema hematopoyetico.
Surgen de mutaciones en una célula que se transmite a los
descendientes.
En la mayoría de los casos las anomalías genéticas dan lugar a
leucemias agudas que se adquieren en vez de hereredarse.
Hasta un 5% de los casos se asx a sindromes genéticos hereditarios.
6. LEUCEMIA FAMILIAR
Datos moleculares sugieren que en los pares de gemelos con leucemia
se desarrolla el clon leucémico en un feto y se disemina al otro a través
de un circulación placentaria, en lugar de ser el resultado de una
mutación.
7. CANCER EN DESCENDIENTES CON
LLA
Pocos informes de la incidencia de cáncer en la descendencia de los
sobrevivientes de cáncer infantil.
No supera al 5%
No existe inestabilidad cromosómicas en descendencia de pacientes que
recibieron QT o RT
No se ha demostrados en pacientes con LLA que padres tengan alguna
enfermedad.
8. RADIACION IONIZANTE.
Radiación ionizante: potencial leucemogénico
Rx uterinas riesgo de 1.5 a 1.7.
El empleo de los padres en ella industria de la energía nuclear aumenta
LLA
2 estudios mostraron riesgo de leucemia infantil en la descendencia de
los padres expuestos a la radiación.
El radón se puede acomodar en la M.O por que tiene grasa y es
leucemogénico.
9. RADIACION NO IONIZANTE
Producidos por alimentación y electrodomésticos
No sugieren asx puesto que no lanzan suficiente energía para dañar el
ADN
10. EXPOSICIONES QUIMICAS
La exposición a plaguicidas.
Exposición ocupacional materna estuvo claramente asociada no así la
paterna
Pesticidas pueden causar confusión.
La exposición de los padres a los solventes se ha asociado con un
mayor riesgo de leucemia infantil
Hidrocarburos en la madre.
11. ESTILO DE VIDA
Suplemento de folato en embarazo disminuye LLA
Vitaminas durante el embarazo; relación inversa.
Estudios muestran asociación con carnes procesadas. Menos riesgo
hortalizas y frutas.
12. INFECCIONES VIRALES
Niños mas vulnerable a los efectos oncogénicos de virus particulares por
sistema inmunológico poco desarrollado.
Madres con influenza y varicela.
(VEB) se ha relacionado con casos de L3 de LlA.
HTLV I y II
Inmunodeficiencia congénita, incluido el síndrome de Wiskott-Aldrich, la
hipogammaglobulinemia.
13. PATOGENESIS CLONAL
Se cree que las células neoplásicas se desarrollan como consecuencia
de la transformación maligna de un único célula progenitora anormal que
se expande.
Los eventos que conducen a la transformación maligna son complejos y
multifactoriales
Las mutaciones causales pueden ocurren en un pequeño clon
preleucémico años antes de la presentación de la leucemia clínica.
14.
15. MANIFESTACIONES CLINICAS
Reflejan el impacto de la infiltración de médula ósea con células leucémicas
y la extensión de la enfermedad extramedular.
Anemia , trombocitopenia y neutropenia: Falla de la hematopoyesis normal.
Palidez, fatiga, dolor de huesos, petequias, atralgias,púrpura, sangrado y
fiebre
Linfadenopatía, hepatomegalia,esplenomegalia es una manifestación
frecuente de diseminación leucémica extramedular
16.
17.
18. LLA T: 15%.
Niños mayores con Rto leucocitario alto
1/3 a 1/2 > 100.000
50% masa mediastinal.
10% a 15 % compromiso SNC
Recaidas: Hipercalcemia-letargo, anorexia, debilidad muscular, náuseas,
vómitos y estreñimiento.
Síndrome de Loeffler de hipereosinofilia, (infiltrados pulmonares,
cardiomegalia,y falla congestiva) se asx con t 5,14.
19. SITIOS EXTRAMEDULARES
SNC, los testículos, el hígado, los riñones, los ganglios linfáticos y el
bazo.
SNC: 5% de LLA.
20. Enfermedad extramedular
Compromiso SNC. La mayoría LCR positivo no
tienen síntomas.
Sintomaticos: signos neurologicos focales o
difusos, aumento PIC, convulsiones, rigidez nucal.
Parálisis pares craneales.
Hemorragia intracranial
Compromiso medular
Pizzo, P. A., & Poplack, D. G. (2015). Principles and practice of pediatric oncology.
Lippincott Williams & Wilkins.
21. Masa mediastinal
Infiltracion del timo: Aprox 10%
LLA T mayoría
Condiciones amenazan la vida: compresión
cardiovascular o traqueobronquial.
Pizzo, P. A., & Poplack, D. G. (2015). Principles and practice of pediatric oncology.
Lippincott Williams & Wilkins.
22. Genitourinario
Compromiso testicular evidente 1-2%
No significancia pronóstico
Infiltración renal, nefromegalia.
Pizzo, P. A., & Poplack, D. G. (2015). Principles and practice of pediatric oncology.
Lippincott Williams & Wilkins.
23. Ocular
Mas de 1/3 pacientes al dx.
Puede involucrar todas las estructuras oculares.
Hemorragias retinianas mas frecuente por trombocitopenia.
Paralisis oculomotor, papilledema.
Hipopion e iritis pueden ser la primera manifestación recaída
Pizzo, P. A., & Poplack, D. G. (2015). Principles and practice of pediatric oncology.
Lippincott Williams & Wilkins.
25. CITOQUIMICA
• 80% de los casos, los linfoblastos reaccionan (PAS),
mieloperoxidasa, esterasa específica y el sudán son
generalmente negativos en ALL.
• Mieloblastos: Mieloperoxidasa positivos en el 75% de
pacientes.
• Desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT), puede
demostrarse en la mayoría de los casos de ALL pero rara vez
se presenta en casos de leucemia mieloide.
Orkin, S. H., Fisher, D. E., Look, A. T., Lux IV, S., Ginsburg, D., & Nathan, D. G. (2009). Oncology of infancy and
childhood. Elsevier Health Sciences.
28. Inmunofenotipo
• Es ahora el método estándar aceptado para el diagnóstico.
• Pueden expresan antígenos que no son sincrónicos con
ninguna de las etapas normales de diferenciación, y / o
antígenos asociados con más de un linaje.
• Leucemia aguda de fenotipo mixto (OMS 2008),: Comprende
aprox. de 0,5% a 1%
Orkin, S. H., Fisher, D. E., Look, A. T., Lux IV, S., Ginsburg, D., & Nathan, D. G. (2009). Oncology of infancy and
childhood. Elsevier Health Sciences.
29. Precursores
B. 80-85%
Células B madura.
1-2%
Células T.
10-15%
Orkin, S. H., Fisher, D. E., Look, A. T., Lux IV, S., Ginsburg, D., & Nathan, D. G. (2009). Oncology of infancy and
childhood. Elsevier Health Sciences.
30. Citogenética
El análisis citogenético por cariotipo y hibridación in situ
fluorescente (FISH) es un elemento esencial en la evaluación
diagnóstica moderna de LLLA
• Incluyen el análisis basado génica global, el número de copias
de ADN, la metilación y la secuenciación genómica.
• Traslocaciones recurrentes.
Pronóstico.
• t(12;21), t(9;22), t (4;11), t (1;19)
• Hipodiploidia. SLE < 40% en LLA pre
b
Pui, C. H. (Ed.). (2012). Childhood
leukemias. Cambridge University Press.
31. CLASIFICACION GENETICA
HIPERDIPLOIDIA: > 50 cromosomas por célula.
1 a 10 años
Conteo de leucocitos menor.
Tendencia a acumular mas niveles de metotrexate.
Mayor espontaneidad a apoptosis.
Mejor pronostico.
HIPODIPLOIDE: <44 cromosomas por célula.
Pobre pronostico.
33. El estado SNC puede definirse en base: Clínica – Imágenes –
Recuento celular y cito morfologico LCR
34. DIAGNOSTICO EXTRAMEDULAR
SNC: estudio citoquímico, proteínas totales, glucosa y recuento celular,
se debe evaluar la morfología y recuento diferencial en un
citocentrifugado de alta calidad realizada con técnica estandar.
OSEO: RX
COMPROMISO TESTICULAR INICIAL: Eco Testicular
HEMOSTASIA:Tiempo de protrombina (PT), Tiempo de tromboplastina
parcial (PTT), fibrinógeno,dímero D y Anti Trombina III
37. Tratamiento: Soporte
Manejo de Infecciones: Uso de atb de amplio espectro.
Soporte transfufional: Todos los hemocomponentes deben ser irradiados
para evitar enf. Injerto contra huésped.
GRE: corregir anemia severa (prevenir falla cardiaca congestiva). Diferir en
pacientes con hiperleucocitosis extrema (>400.000 leucos) para evitar
complicaciones por leucostasis.
PLT: Mantener plt >100.000 antes de la pl del dx, para reducir riesgo de pl
traumatica. (Si pl traumatica con plastos en LCR requieren intensificar QT IT
por el riesgo aumentado de recaida)
38. Tratamiento: Soporte
Balance hidro-electrolitico:
Hidratación para prevenir y/o tratar hiperfosfatemia e hiperuricemia
Medidas anti hiperuricemia: Alopurinol y Rasburicasa (Hipersensibilidad 3%,
anemia hemolítica sociada a DG6PDH)
Quelantes de fosfato: Hidróxido de aluminio, sevelamer, carbonato de calcio.
Manejo de la Hiperleucocitosis: Leucoaferesis o exanguino-transfusión.
Recomendación controvertida, excepto si leucos > 400.000 por el alto
riesgo de leucostasis y sangrado intracraneal
39. Tratamiento: Soporte
Profilaxis contra Pneumocistis jirovenci: TMP/sulfa, pentamidina o
atovacuone.
Uso profiláctico de FSCG durante la inducción o la consolidación no ha
demostrado reducir episodios de neutropenia o mejorar el pronostico.
Cuidados dentales durante la inducción
40. Tratamiento: Principios del tratamiento
El tratamiento esta dirigido de acuerdo al riesgo de recaer o de falla
terapéutica:
BFM: Estándar, intermedio y alto riesgo
ST Jude: Bajo, estándar y alto riesgo
COG: bajo, estándar, alto y muy alto riesgo
Todos utilizan la EMR en los sistemas de clasificación del riesgo.
41. • Diseñada para destruir células de
leucemia rápidamente y minimizar
la carga residual.
Inducción
remisión
• Diseñadas para reducir
enfermedad extramedular y
resistencia a fármacos
antileucémicos.
Consolidaciónón
• Quimioterapia de dosis bajas, está
diseñada para erradicar la carga
residual.
Mantenimiento
• Complementa quimioterapia No
penetran adecuadamente el
cerebro y la médula espinal.
42. Inducción a la Remisión
El objetivo es inducir una remisión completa, eliminando el 99% de la carga
leucémica inicial y restaurando la hematopoyesis normal
Esta fase incluye:
Glucocorticoide: Dexametasona (6-8mg/m2) o prednisolona (60mg/m2). Dexametasona >
infecciónes severas durante la inducción
Vincristina
Tercer agente: Antraciclina y/o L-asparaginasa
La Asparaginasa es indispensable en el tto de la LLA, pero la fase optima para su
uso es incierta: Grupos que la usan post inducción < complicaciones trombóticas e
hiperglicemia.
Ninguna antraciclina ha mostrado superioridad sobre la otra
43. Inducción a la Remisión
97-99% de los niños alcanzan una remisión completa al final de la inducción
1% de los pacientes mueren por toxicidad
1% no alcanzan la remisión por una leucemia resistente a la terapia
44. Intensificación (Consolidación) y
Reinducción
Una vez se recupera la hematopoyesis normal los pacientes son candidatos a
intensificación o consolidación. No hay consenso sobre el mejor régimen ni su
duración.
Intensificación tardía o reinducción: Repetición de la inducción inicial, 3 meses
después de la remisión, ha mostrado beneficio para todos los pacientes
Asparaginasa
Altas dosis de metotrexate (LLA-T):
La reducción del tiempo de infusión de 24 hrs a 4 hrs redujo la acumulación de
poligumatos de mtx y disminuyó el efecto antilecucemico en LLA T y LLA B
hiperdiploide pero no en LLA B con t 12;21
Los régimenes continuos son mas efectivos que los régimenes con descanso
(metronomica)
45. Mantenimiento
Intentos de acortar el tratamiento a 24 meses o menos han mostrado un
aumento de las recaídas, después de que se suspende la terapia.
No hay beneficio con prolongar el tto mas de 3 años
El efecto de la mercaptopurina diaria + mtx semanal es sinérgico,
bloqueando la síntesis de purinas. La acumulación intracelular de
metabolitos activos se ha asociado con mejor pronostico.
Mercaptopurina mejor efecto al consumirla en la noche con el estomago vacío,
evitando lácteos (contienen xantina oxidasa)
Ajustar la dosis de mercaptopurina al limite tolerado (según RAN) se ha
asociado a mejor pronostico
Notas del editor
Es la consecuencia de la transformación maligna de una célula progenitora linfoide inmadura que tiene la capacidad de expandirse y formar un clon de células progenitoras idénticas bloqueadas en un punto de su diferenciación. Estos precursores linfoides presentan una alta tasa de proliferación y de reordenamientos genéticos; características que favorecen la aparición de mutaciones espontaneas y de otras alteraciones citogenéticas que facilitan la transforacion maligna.
Representa el 19% en menores de 19 años.
Supervivencia global a 5 años en la actualidad en un 91%
Radiación diagnostica o expuesta.
La exposición a plaguicidas (uso ocupacional o doméstico) ha sido
informado de estar asociado con leucemias infantiles en varios
estudios
La hepatoesplenomegalia ocurre aproximadamente dos tercios de los pacientes y generalmente es asintomático. La linfadenopatía, generalmente indolora, puede ser localizada o generalizada.
La duración de los síntomas en niños que presentan LLA puede variar de días a meses. La anorexia es común, pero significativa
la pérdida de peso es infrecuente. El dolor óseo, que afecta particularmente a los huesos largos, es común y refleja la participación leucémica del
periostio y hueso. Los niños pequeños pueden presentarse cojeando o negándose a caminar. Dolor ósea se observa con frecuencia.
los pacientes con ALL se produce un recuento elevado de leucocitos (> 10.000 / mm3). En aproximadamente el 20% de
pacientes, el recuento inicial de leucocitos es mayor a 50,000 / mm3
Un pequeño subconjunto de pacientes con
la leucocitosis puede no ser candidata para la aspiración de médula ósea, y el diagnóstico puede establecerse utilizando sangre periférica.
métodos más nuevos de bandas cromosómicas e hibridación fluorescente in situ estándar
(FISH), con las técnicas de genética molecular del cariotipo espectral (SKY) y la hibridación genómica comparativa (CGH);
Aquellos con diploidia e hiperdiploidia con 48 a 53 cromosomas (ocasionalmente llamados casos
con "baja hiperdiploidia") tienen un pronóstico levemente peor que el grupo hiperdiploide con 53 a 58 cromosoma