El documento describe el síndrome de activación macrofágica (SAM), una reacción inflamatoria sistémica potencialmente fatal que puede desencadenarse por enfermedades reumáticas, neoplásicas o infecciosas. Explica que el SAM se caracteriza por hipersecreción de citocinas inflamatorias, activación excesiva de macrófagos y proliferación de células T, lo que puede causar fallo multiorgánico. Además, detalla los síntomas, manifestaciones clínicas y criterios de diagn

1. Síndrome de activación macrofágica
Autor: Kenyon Josué Cedeño Saltos
Co-autor: Dr. Jorge Cañarte
UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ – FACULTAD DE CIENCIAS DE LA
SALUD, ESCUELA DE MEDICINA
Portoviejo, Manabí, Ecuador
Julio 2018
RESUMEN
El síndrome de activación macrofágica (SAM) es una reacción patológica inflamatoria
sistémica, frecuentemente fatal y comúnmente no diagnosticada, que se acompaña de una
falla multiorgánica y puede desencadenarse asociada a enfermedades reumáticas,
neoplásicas, infecciosas o a drogas. Más descrita en niños que en adultos, probablemente en
muchas ocasiones se relaciona con alteraciones genéticas aún no descritas. Sus síntomas y
signos han sido definidos. El no sospecharlo conlleva a no diagnosticarlo y como
consecuencia a un incremento importante del riesgo de mortalidad en el paciente; es por
esto que el diagnóstico es un reto y el tratamiento debe de ser temprano y agresivo.
SUMMARY
The macrophage activation syndrome (SAM) is a systemic inflammatory pathological
reaction, frequently fatal and commonly undiagnosed, that is accompanied by a
multiorganic failure and can be triggered associated with rheumatic, neoplastic, infectious
or drug diseases. More described in children than in adults, probably in many cases it is
related to genetic alterations not yet described. Its symptoms and signs have been defined.
Not suspecting it leads to not diagnosing it and as a consequence to a significant increase in
the risk of mortality in the patient; this is why the diagnosis is a challenge and the treatment
must be early and aggressive.

2. INTRODUCCIÓN
Se conoce como el síndrome de activación del macrófago (SAM) a una complicación grave
y con un gran índice de mortalidad que se da en las enfermedades reumáticas1. En este los
principales síntomas que se manifiestan son la coagulopatía, hepatoesplenomegalia,
citopenia, alteraciones en la función normal del hígado y fiebre1-2. El SAM también se
manifiesta en algunas otras patologías, tales como: enfermedades autoinflamatorias,
enfermedad de Kawasaki y el lupus eritematoso sistémico, pero en gran medida esta se
manifiesta en la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs)3. Se ha denotado que el SAM
puede dar diversas manifestaciones y estas se puede dar hasta en el 10% en los pacientes
que padecen de AIJs, y de forma subclínica se aprecia su prevalencia en el 30 o 40% de los
niños afectados, lo que nos indica que esta patología a más de una complicación esta
probablemente pueda representar una estado o situación límite de la propia patología2. La
mayoría de los autores consideran que el SAM pertenece a los trastornos histiocíticos,
agrupados bajo el nombre de linfohistiocitosis hemofagocítica o hemophagocytic
lymphohistiocytosis (HLH)2-4. A la HLH se la puede clasificar, y esta clasificación los
divide en primaria, familiar o genética y secundaria, reactiva o adquirida3. Por lo general la
edad de presentación es un factor que nos permite identificarlas y diferenciarlas ya que la
primaria ocurre, en el mayor de los casos, en los primeros meses de vida, mientras que la
secundaria comúnmente aparece en niños mayores1. Sin embargo, se han observado
pacientes adultos con HLH primaria. Los dos tipos de HLH se pueden generar a causa de
infecciones, sobre todo por el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus5. A su vez, la
forma reactiva se asocia con tumores, inmunodeficiencias y enfermedades reumáticas, y en
este último caso se denomina SAM2.
PATOGENIA
El mecanismo de como se da la patogenia del SAM no está totalmente conocido, aunque se
conoce que este al igual que la HLH se los caracteriza por:
• Hipersecreción de citocinas proinflamatorias, interleucina (IL) IL-1β, IL-6, interferón-γ y
factor de necrosis tumoral α (TNFα).
• Activación excesiva de los macrófagos.

3. • Proliferación incontrolada de las células T.
En la forma genética o familiar de HLH la proliferación de células T y la activación de los
macrófagos se le atribuye a una disminución de las células natural killer (NK) y de los
linfocitos T con función citotóxica, como consecuencia de una mutación en el gen que
codifica la perforina (PRF1) o por mutaciones en otros genes relacionados, caso del
MUNC13-46. La perforina es una proteína fundamental para la inducción de apoptosis de
células tumorales o infectadas, eliminando así el estímulo antigénico. Cuando los
mecanismos de citotoxicidad fracasan y dicho estímulo persiste, se promueve la expansión
de macrófagos con su consecuente actividad hemofagocítica y la proliferación de células T.
Todo ello conduce a hipersecreción de citocinas proinflamatorias cuyo resultado final es la
“tormenta citoquímica” responsable del daño tisular y las alteraciones analíticas7. Al mismo
tiempo, la activación de las células T y de los macrófagos favorece la liberación de sus
receptores solubles, sCD25 y sCD163, respectivamente. El sCD25 también se conoce como
sIL2Rα o receptor soluble de la cadena α de la IL-2. Se ha demostrado que la mayoría de
los pacientes con SAM tienen deprimida la función de las células NK, disminuida la
expresión de la perforina, aumentados los niveles de sCD25 y sCD163 y además presentan
polimorfismos genéticos o mutaciones en heterocigosis en los genes de la perforina o en
otros genes afines8. Todo ello sugiere que las entidades incluidas en la linfohistiocitosis
hemofagocítica comparten manifestaciones clínicas y mecanismo patogénico.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y ANALÍTICAS
Las manifestaciones clínicas del SAM suelen ser agudas. Se presenta en pacientes con una
enfermedad crónica como un empeoramiento brusco consistente en fiebre que no remite,
hepatoesplenomegalia, disfunción hepática y facilidad para el sangrado9. Asimismo,
aparece citopenia en al menos dos de las tres líneas celulares (leucocitos, hematíes y
plaquetas) observándose casi siempre primero la trombopenia. La posible afectación
neurológica da lugar a cambios del carácter, convulsiones e incluso coma. El deterioro de la
función renal que acaban presentando algunos pacientes tiene mal pronóstico. En ocasiones
aparecen infiltrados pulmonares con presencia de hemofagocitosis en los macrófagos del
lavado broncoalveolar7. Otros datos habituales son el aumento de los triglicéridos y la
ferritina que alcanza valores superiores a 10 000 μg/l. El trastorno hemorrágico simula una

4. coagulación intravascular diseminada y ocasiona exantemas equimóticos, sangrados
digestivos o a otros niveles10. Es importante conocer que el SAM puede ser la primera
manifestación de la AIJs, con fiebre que no sigue el patrón habitual en picos y con ausencia
de artritis, siendo imposible en ese momento hacer el diagnóstico de AIJs. A diferencia de
las infecciones y otros procesos inflamatorios que cursan con aumento de neutrófilos,
plaquetas y fibrinógeno, la HLH produce un descenso brusco de estos elementos junto a
una intensa hemofagocitosis8. En ocasiones las biopsias iniciales no muestran la
hemofagocitosis, pero debido al riesgo vital que supone la enfermedad, los autores
recomiendan comenzar el tratamiento una vez que la sospecha clínica está bien establecida.
DIAGNÓSTICO
El SAM debe diferenciarse de cuadros sépticos (aunque a veces coincide con sepsis), de
exacerbaciones de la propia AIJs y de episodios relacionados con efectos adversos de los
fármacos (incluidos los utilizados en el propio tratamiento de la AIJs)11. Su diagnóstico a
menudo se retrasa, empeorando el pronóstico de los pacientes. Por ello son necesarios unos
criterios diagnósticos que clasifiquen correctamente y permitan la investigación y la
comunicación entre especialistas interesados6-10. A continuación se comentan los
procedimientos seguidos hasta el momento para el diagnóstico, así como los proyectos que
están actualmente en marcha.
Los criterios establecidos por la International Histiocyte Society tienen claras limitaciones
cuando se aplican al SAM, ya que resultan muy específicos pero escasamente sensibles7.
Debido a la naturaleza inflamatoria de la AIJs, los leucocitos, las plaquetas o el fibrinógeno
están muy elevados y su caída en principio es relativa y no absoluta a valores tan bajos
como requieren los criterios, lo que impide un diagnóstico precoz8. En cuanto a la ferritina,
los pacientes con AIJs en fases de actividad pueden superar los 5000 μg/l y en los criterios
son suficientes valores de 500 μg/l12. Por último, la determinación de las células NK y del
receptor soluble de IL-2 no estaba disponible hasta hace poco en la mayoría de los centros9.
TRATAMIENTO
El SAM es un cuadro de riesgo vital, con una alta tasa de mortalidad que alcanza el 30% de
los pacientes afectados. En consecuencia, el diagnóstico precoz y la intervención

5. terapéutica inmediata son determinantes en el pronóstico7. El tratamiento intenta frenar el
proceso inflamatorio, por lo que la mayoría de los autores recomiendan comenzar con bolos
intravenosos de metilprednisolona (10-30 mg/kg/ día, máximo 1 g, 3-5 días consecutivos)
seguidos de prednisona vía oral a 2 mg/kg/día en 3-4 dosis10. Sin embargo, si la respuesta
no es buena en las primeras 24-48 horas, aconsejan añadir ciclosporina A (CyA) por vía
oral o parenteral a dosis entre 4 y 8 mg/kg/día, lo que en algunos estudios ha demostrado su
eficacia13. Una vez conseguido el control de la enfermedad, la disminución de los
corticoesteroides (CE) se hará lentamente para evitar posibles reactivaciones7-11. Sin
embargo, con cierta frecuencia el proceso es corticorresistente, y de hecho se han descrito
fallecimientos tras dosis masivas de CE. En ese caso, el cuadro constituye un desafío
terapéutico y se deben considerar otras opciones14. El protocolo de tratamiento de la HLH
incluye además de CE y CyA, el etopósido o VP16, un antineoplásico alcaloide
potencialmente tóxico medular. Este fármaco se metaboliza en el hígado y se elimina por
vía renal. Tratamientos alternativos son las inmunoglobulinas intravenosas o la globulina
antitimocítica que elimina los linfocitos T CD4 y CD8 y con la que se han descrito
reacciones infusionales15.
Cuando el SAM ha sido desencadenado por el virus de Epstein-Barr (VEB) se puede
valorar el uso de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que ha resultado eficaz en
procesos linfoproliferativos inducidos por este virus16-17. En la HLH familiar y en las
formas secundarias que sufren frecuentes recaídas el último escalón terapéutico es el
trasplante alogénico de médula ósea. En cuanto a la eficacia de los agentes biológicos, la
situación sigue siendo confusa11-14. Se han publicado casos con buena respuesta a los anti-
TNF (etanercept) y al bloqueo de IL-1 (anakinra), al tiempo que estos fármacos se han
descrito como desencadenantes de SAM. Son fundamentales las medidas de soporte
habituales en enfermedades graves, la adecuada detección y tratamiento de infecciones
asociadas y la retirada de fármacos potencialmente favorecedores17.
CONCLUSIÓN
El SAM es una complicación grave, potencialmente fatal, de la AIJ-S. Las alteraciones
características de la enfermedad de base dificultan el diagnóstico.

6. El SAM es una enfermedad no buscada en el adulto que puede ser fatal, requiere ser
identificada y tratada tempranamente para disminuir el riesgo de mortalidad. Aún requiere
ser estudiada para definir defectos genéticos u otras etiologías que puedan ser responsables
de este síndrome.
La mortalidad, el pronóstico y la evolución de la enfermedad pueden verse influidas por el
retraso en el diagnóstico, el inicio del tratamiento y la etiología del SAM.
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