Fisiopatología de esófago de barret

1. (EB)

2. (EB)

3. • El EB es la transformación del epitelio escamoso esofágico por epitelio cilíndrico metaplásico con arquitecttura de cripta
• Este patrón o arquitectura de cripta se asemeja al epitelio gástrico o intestinal
• Esta es una respuesta reparadora a partir del daño inducido generalmente por reflujo
• El esófago de Barret es una condición premaligna que predispone al desarrollo de adenocarcinoma esofágico (EAC)
• El EB se detecta/diagnostica por endoscopia y evaluación histopatológica
• En base histopatológica se diagnostica por presencia de metaplasia intestinal (MI)
• Prevalencia de EB difícil de determinar, las estimaciones en población son raras y mayor parte de casos no se Dx.
• Prevalencia en países occidentales es de 1-2% en población general
• Esta cifra aumenta al 10% en poblaciones con síntomas de reflujo ácido
• Evidencia epidemiológica/histopatológica: muchos casos EAC surge de individuos con BE
• Esto debido a la progresión de IM a displasia y luego a neoplasia
• EAC tiene alta mortalidad
• Importante: mejorar diagnóstico de personas con EB o EAC temprano
• Mejorar la vigilancia clínica y tratamiento de displasia con alto riesgo de progresión maligna

4. • Ahora se conoce mucho mejor los factores de riesgo tanto para EB como EAC
• Definir vías clínicas para identificar pacientes con alto riesgo
• Para someterse a pruebas endoscópicas o terapias preventivas

5. • EAC es un o de los cánceres con aumento rápido en prevalencia en países occidentales
• EB es lesión precursora en mayor parte de casos y como tal, también está aumentando incidencia y prevalencia
• No obstante los estudios son confusos: por uso creciente de endoscopía gastrointestinal (GI)
• Debido a que EB se relaciona con reflujo gástrico y mayor uso de endoscopía superior dará aumento (o verdadera cifra)
• Estudio: Aumento de Dx. de EB (Países occidentales)
• Prevalencia de EB en adultos: 1-2%
• Prevalencia en personas con síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE): 5-10%
• No estimaciones precisas de riesgo con ACE en pacientes EB por tasas variables
• Estudios antes del 2000: sobrestiman incidencia ACE (2-4%) de EB no displásico (sesgo, alto riesgo)
• Estudios recientes: progresión mas bajas de 0.1-0.5% (Mi leve del cardias o EB corto)
sesgo de detección

6. • EB es factor de riesgo establecido para ACE
• ¿Pero todos ACE pasan por respuesta inducida por reflujo crónico y luego adenocarcinoma?
• Estudio: 46% de pacientes con ACE tenían Dx. endoscópica de EB y evidencia histopatológica de IM
• Por ello se determinó que ACE tiene 2 fenotipos con diferente comportamiento tumoral y respuesta a terapia
• ¿EAC siempre se desarrolla por secuencia IM-displasia-EAC?

7. • Estos incluyen:
• Factores demográficos
• De estilo de vida (dieta y peso)
• Factores de riesgo diversos y específicos de ERGE
• ERGE, obesidad y tabaquismo son responsables del 80& de carga de EAC
• Cuando combinan factores se usan para estratificar riesgo
• Mejorar programas de detección BE y EAC

9. • EB es una enfermedad con predominio de raza blanca
• Personas de etnia blanca tienen riesgo de 2 a 3 veces mayor de desarrollo de BE que de origen africano
• Efecto de etnia hispana es menos claro (controversia)
• Estudio: riesgo reducido de desarrollo EB
• Estudio: riesgo similar a población blanca
• EB es poco común en asiáticos de orientales
• Estudio: Prevalencia histológica es de 1.3% en asiáticos orientales
• Riesgo es dos veces mayor en hombres que mujeres
• Además la edad es factor de riesgo adicional
• Prevalencia aumenta entre 50-100% x década de vida

10. • Fumar cigarrillos es un riesgo moderado para desarrollo EB
• Fumador actual o pasado tiene riesgo > 50% mayor para desarrollo EB
• Relación dosis respuesta con mayor número paquetes año/mayor exposición con mayor riesgo
• Dieta es factor de riesgo para desarollo EB
• Aumentar ingesta de vegetales posee efecto protector contra EB
• Ingesta de carnes rojas o carnes procesadas no se asocia con mayor riesgo de BE
• Aunque, se detecta altos niveles de óxido nítrico de fuentes dietéticas en esófago distal
• Estudio sugiere: que este proceso contribuye a EB
• Aumento de óxido nítrco genera formación de óxidos de nitrógeno altos
• Proceso promueve mutagénesis en las células epiteliales en unión gastroesofágica
• Relación entre consumo de alcohol y riesgo de EB no claro
• Estudios: no informan asociación
• Informes: alcohol aumenta riesgo de EB
• Depende del tipo de alcohol consumo: el vino es protector, licores fuertes aumentan riesgo desarrollo

11. • Obesidad es un factor de riesgo para BE
• Riesgo de desarrollo EB es dos veces mayor en pacientes obesos (IMC > 30 kg/m2)
• Tipo de obesidad es importante: obesidad troncal con depósito graso intraabdominal u obesidad central da más riesgo
• Control de perímetro cintura desaparece la relación obesidad y EB
• Esto debido a efectos tróficos de incremento de niveles séricos de insulina y leptina
• Obesidad troncal influye mecánicamente en ERGE por aumento de presión abdominal
• Este incremento de presión abdominal genera reducción de presión de esfínter esofágico inferior (EEI)
• No obstante obesidad y EB persiste aún controlando ERGE, por ello promueve otros mecanismos + que ERGE

12. https://shouldiscreen.com/Espa%C3%B1
ol/calculadora-de-paquete-anos

16. • EB se considera complicación de ERGE crónica, por ello:
• Factores de reflujo gástrico están asociados con EB
• Lesión inducida por reflujo da cambios celulares y moleculares del esófago
• Alteraciones fisiológicas que predisponen ERGE se asocian con EB
• Como hipotensión del EEI, aumento de producción de ácido clorhídrico/gástrico, aumento de bilis en reflujo
• Síntomas de acidez estomacal y regurgitación está asociado con EB
• Duración de síntomas es factor de riesgo
• ERGE/GERD es factor de riesgo para EB y EAC, no obstante:
• 40-50% de pacientes no reportan síntomas de reflujo crónico
• Reflujo silencioso y otros factores son importantes en patogenia BE y EAC
• DATO: individuos sin síntomas de reflujo crónico es comparable con:
• Individuos con reflujo crónico frecuente

17. • Tamaño de hernia hiatal se correlaciona con riesgo de BE
• Desconoce si es por gravedad de síntomas de ERGE por hernias más grandes u otros mecanismos
• Infección gástrica por Helicobacter pylori relaciona negativamente con presencia de EB
• Especialmente de cepas más virulentas de H. pilory
• Reducción en producción de ácido gástrico con H.pilory crónica da menor prevalencia de EB en estos pacientes

20. • Asociado componente genético en predisposición de EB y antedecedentes familiares de EB o EAC (factor de riesgo)
• Prevalencia de EB en personas con antecedentes familiares es de 6-7.3%
• Agregación familiar debe tomarse con cautela porque puede deberse a exposiciones ambientales comunes
• Como la dieta o tabaquismo
• O susceptibilidad genética indirecta a factores de riesgo como obesidad o ERGE
• Estudios de heradabilidad pueden ser confundidos con sesgo de detección en familia por mayor uso de endoscopia

21. • Mientras uso de AINE se asocia con riesgo inverso de EAC
• Uso de AINE no se asocia con disminución del riesgo de BE
• Estudios: uso de medicamentos como estatinas o inhibidores de bomba de protones (IBP)
• Asociados con menor riesgo de desarrollo EB

22. • Muchos factores de riesgo para desarrollo EB se relacionan con progresión de EB a displasia o ACE
• Edad es factor de riesgo para progresión de EB
• Entre pacientes con EB no displásico, riesgo aumenta 3.3% por año de edad
• Etnia blanca y sexo masculino asociado con mayor riesgo EAC
• Longitud de EB (medido desde unión gastroesofágica/UGE/SCJ) se correlaciona con riesgo a progresión a displasia y EAC
• Al igual como reflujo activo, tabaquismo, IMC y perímetro de cintura que aumetan riesgo
• Debate: Si IM es factor de riesgo para progresión maligna
• Estudio: demostró riesgo anual de EAC mayor en pacientes con IM
• Estudio: no demostró aumento de riesgo de progresión maligna
• Presencia de dispalsia es factor de riesgo para progresión a EAC
• Incertidumbre de displasia de bajo grado (LGD)
• Riesgo de progresión maligna es de 5.2-9.1% en pacientes con LGD confirmada
• Estudio: Riesgo estimado de progresión a ACE en displasia de alto grado (HGD) es de 6.6-28%

23. • Lesión esofágica se da principalmente
por reflujo
gastroesofágico/gastrointestinal
• Esto conduce a EB, el cual es una
lesión caracterizada por reemplazo de
epitelio escamoso normal x epitelio
cilíndrico
• Este proceso es conocido como
metaplasia intestinal
• Esta condición premaligna puede
progresar a displasia y ACE
• ACE puede invadir submucosa

24. • Propuesto que varios tipos celulares dan lugar a
metaplasia intestinal (sustitución de epitelio
escamoso esofágico x cilíndrico intestinal) esto
por respuesta de lesión esofágica,
generalmente por ERGE
• EB puede progresar a ACE
• MI surge x transdiferenciación de células
escamosas (directa o x célula de transición) o
por migración de células progenitoras derivadas
de médula ósea a mucosa
• Además varias células madre, como las células
madre embrionarias residuales, células madre
de glándulas submucosas, células madre del
cardias esofágico
• Además pueden surgir de células progenitoras,
como las de unión gastroesofágica o
escamosas basales
• Estas sufren transcompromiso

25. • Mecanismos patogénicos pueden actuar por
separado o en combinación para dar lugar a
lesión de EB
• Mediadores moleculares de transdiferenciación
en EB: lesión esofágica inducida por reflujo lleva
a inhibición de señalización Notch y aumento de
expresión del MYC y proteína homeobox CDX1
que promueven transdiferenciación, reduciendo
niveles de citoqueratinas del epitelio escamoso
y aumento niveles de citoqueratinas y mucinas
del epitelio cilíndrico.
• Vías de transcripción no son del todo claras
pero median expresión de KLF4 que se regula
al alza lo que se relaciona con mayor
transcripción de CDX2 y MUC2

26. • Además reflujo activa señalización de
Hedgehog en células epiteliales escamosas, que
lleva a secreción de Sonic Hedgehog (SHH)
• SHH induce expresión de BMP4 en fibroblastos
estromales que activan señalización BMP4-
SMAD 1/5 Y 8 (BMP-SMAD) en células
escamosas, por lo que aumenta expresión de
CDX2 y MUC2
• BMP y SHH aumentan factores de transcripción
SOX9 y FOXA2, los cuales aumentan niveles de
CDX2 y MUC2

27. • Células no displásicas del esófago de Barret
(EB) adquieren 1° mutaciones en TP53 que
inactivan p53
• En ruta tradicional se genera acumulación
gradual de mutaciones de pérdida de función
en otros genes supresores de tumore (GST´S),
despúes se da amplificación de oncogén e
inestabilidad genómica, que lleva a formación de
cáncer
• En vía de duplicación de genoma, células no
displásicas mutantes en TP53 en BE generan
duplicación del genoma completo formando
tejidos displásicos que llevan a ACE x
inestabilidad genómica y amplificación de
oncogén
• Progresión rápida a maligniidad puede ocurrir
por cromotripsis (rotura cromosómica), kataegis
(zonas localizadas con hipermutaciones) o
rotura fusión puente

28. DO YOU HAVE ANY QUESTIONS?