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- 1. CARCINOGÉNESIS García Hernández Nélida Gpe Gómez de Vara César Raul 403 Oncología
- 2. Carcinogénesis: Conjunto de fenómenos que determinan la aparición y desarrollo de un cáncer. ● Capacidad de un agente de producir una neoplasia ● Fallas en la reparación de errores -> alteración de genes
- 3. Características principales ● Mantenimiento de señalización proliferativa ● Evasión de supresores de crecimiento ● Resistencia a la muerte celular ● Inducción de angiogénesis ● Evasión de destrucción inmune.
- 5. Etapas Iniciación ● Alteración del genoma ○ Metabolismo ○ Reparación de DNA ○ Proliferación celular Características del proceso ● Irreversible ● 1 ciclo celular completo ● Célula morfológicamente idéntica
- 6. Promoción ● Compuesto químico capaz de causar la expansión selectiva de las células iniciadas ● Alteración en la transducción de señales celulares Características del proceso ● Dependiente del agente promotor ● Eficiencia sensible a edad celular, dieta, hormonas
- 7. Progresión ● Compuesto químico capaz de convertir una célula iniciada o en promoción en una célula potencialmente maligna ● Incorporación en el genoma de información genética exógena Características del proceso ● Irreversible ● Inestabilidad cariotípica
- 8. Tipos de carcinógenos Genotóxicos Capacidad de alterar estructura de DNA ➔ Aumento de potencial oxidativo de las células ➔ Formación de enlaces covalentes de agentes-DNA: Aductos
- 9. Factores no genotóxicos/ epigenéticos ➔ Modulan crecimiento y muerte celular ➔ Sobreestimulación ➔ Replicación celular intensificada
- 11. Tabaquismo ➔ Principal factor de riesgo, primera causa prevenible de cáncer ➔ ⅓ de muertes por cáncer
- 12. Componentes carcinógenos ➔ N-nitrosaminas ➔ Hidrocarburos aromáticos ➔ Benceno ➔ 1,3 butadieno
- 13. Proceso ➔ Formación de aductos de DNA ➔ Inducción de Citocromo P450 ➔ Reparación de DNA ◆ Alquiltransferasa ◆ Escisión de nucleótidos ➔ NICOTINA-> reduce apoptosis ➔ Mutaciones GA, GT ➔ KRAS ➔ Inactivación de p53
- 14. Radiación ionizante ➔ Desplaza electrones de los átomos ◆ Electromagnética ◆ Partículas ➔ Fuentes naturales y médicas
- 15. Transferencia de energía lineal ➔ Dano es único-> acumulado en el trayecto de la radiación ➔ Deposición local de energía ➔ Distancia entre los acúmulos de energía: LET ◆ Baja: Rayos X, rayos gamma ◆ Alta: Neutrones, protones, partículas alfa
- 16. Bioquímica de la radiación ➔ Directa: En radiación de alto LET ◆ Deposición de energía directamente en la molécula objetivo ◆ Resulta en uno o más eventos ionizantes ➔ Indirecta: En radiación de bajo LET ◆ Radiolisis de agua ◆ Radical OH -> H2O2 ◆ Glutation dona H
- 17. Riesgo Activación de oncogen RAS Inactivación de p53 ➔ Linear: directamente proporcional a la dosis ➔ Sublinear: existe un límite ➔ Supralinear: No se activan mecanismos de reparación ➔ Lineal-cuadrático: Lineal en dosis bajas o exponencial en dosis altas
- 18. Luz ultravioleta ➔ UVA, UVB ➔ UVC ➔ Absorbida por capa de ozono ➔ Unión de pirimidinas adyacentes en la misma cadena de DNA ◆ Escisión ➔ Células en proceso de proliferación ◆ Intercambio de polimerasas
- 19. Radiofrecuencia, radiación en microondas ➔ Conversión a calor ➔ Teléfonos celulares, radio transmisores, aparatos de comunicación inalámbricos, radares, aparatos médicos, aparatos de cocina ➔ Inducción de especies reactivas de oxígeno ◆ Espermatozoides
- 20. Nanopartículas ➔ 1-100 nm ➔ Pintura, cosmeticos, bloqueadores solares ➔ Especies reactivas de oxígeno ➔ Disminuyen la expresión de genes reparadores de DNA
- 21. Factores dietarios ➔ 35% de muertes por cáncer en USA son prevenibles por alteraciones en la dieta ➔ Desnaturalizacion de proteinas ➔ Inducción o bloqueo de mutágenos ➔ Alteración de vías mediadoras de cáncer
- 22. Sobrepeso, obesidad ➔ Estrógenos ➔ Insulina ➔ IGF-1 ➔ Factores inflamatorios ➔ Colorectal ➔ Mama postmenopáusico ➔ Uterino ➔ Cervical ➔ Pancreático ➔ Vesícula biliar
- 23. ➔ Carne roja. Ca colorectal (120 g, 24%) ◆ Hormonas anabólicas, aminas heterocíclicas, hidrocarburos aromáticos, hierro hemo, nitratos ➔ Leche, calcio ◆ Leche reduce riesgo de Ca colorectal por presencia de calcio-> Ca de próstata
- 24. ➔ Café ◆ Ca hepatocelular ◆ Reducción en ca endometrial ➔ Folatos ◆ Uracilo en ADN, mayor rotura de cromosomas ◆ Deficiencia: Ca intestinal
- 25. Alcohol ➔ Dosis dependiente ➔ Daño directo a células en tracto gastrointestinal superior ➔ Modulacion de metilacion en DNA ➔ Aumento en acetaldehídos ◆ Aumenta la proliferacion de celulas epiteliales ◆ Aductos de ADN ● Hígado ● Esofago ● Faringe ● Cavidad oral ● Laringe ● Mama ● Colorrectal
- 26. FACTORES VIRALES
- 27. ➔ Las infecciones virales juegan un papel causal en al menos el 10% de todos los nuevos diagnósticos de cáncer en todo el mundo. ➔ La mayoria de los casos (85%) ocurren en países en vías de desarrollo donde el saneamiento deficiente ◆ Altas tasas de factores cancerígenos com el VIH / SIDA y la falta de acceso a las vacunas y la baja detección del cáncer contribuyen a aumentar las tasas de cáncer inducidos por infecciones virales.
- 30. Todos los virus conocidos del cáncer humano son capaces de establecer infecciones duraderas a largo plazo y causar cáncer solo en una minoría de individuos con infección persistente. ● Las infecciones por virus pueden desarrollar cáncer por dos mecanismos: ○ Directos ○ Indirectos
- 31. Mecanismos directos En el que la célula infectada por el virus finalmente se vuelve maligna, generalmente son impulsadas por efectos de la expresión del oncogén viral o mediante efectos genotóxicos directos de productos genéticos virales. Un mecanismo típico de efectos oncogénicos directos es a través de la inactivación del supresor tumoral proteínas, como el "guardián del genoma", p53, y la proteína del retinoblastoma Al inicio los virus pueden causar cáncer a través de un mecanismo directo de "Hit and run"
- 32. Mecanismos indirectos Las células que dan origen al tumor maligno nunca han sido infectadas por el virus en cambio, se cree que la infección viral conduce al cáncer al atraer respuestas inmunes inflamatorias que, a su vez, conducen a ciclos acelerados de daño tisular y regeneración de células no infectadas
- 33. Demostrar que una vacuna o un agente antiviral dirigido al virus previene o trata el cáncer humano es por mucho, la forma más fuerte de evidencia de que un virus dado causa cáncer humano
- 34. Virus del papiloma En el siglo 19 se descubrió que las monjas desarrollaban cáncer cervical con poca frecuencia, a diferencia de las prostitutas que tenían mayor prevalencia Asociado también a la mitad de los cánceres de pene, 88% cánceres anales, 43% vulvares, 70% vaginales ➔ VPH16 ➔ VHP18 Dos vacunas preventivas contra los VPH que causan cáncer, el nombre comercial Gardasil 9 (Merck) y Cervarix (GSK)
- 35. Virus del papiloma ➔ Cáncer orofaríngeo ➔ Cáncer de piel no melanoma ➔ Cáncer de vejiga
- 36. Poliomavirus ➔ BK poliomavirus ➔ Carcinomas urinarios ➔ Poliomavirus de células de Merkel ➔ Es una forma rara pero rápidamente letal de cáncer que generalmente se presenta como una lesión violácea de rápido crecimiento en superficies de piel expuestas al sol
- 37. Virus del Epstein-Barr ➔ En la mayoría de los individuos, la infección inicial por VEB ocurre de forma asintomática en la primera infancia ➔ Linfomas : Casi todos los casos de linfoma de Burkitt endémico son positivos para EBV, secundario a desregulación del gen Myc ➔ Carcinomas: nasofaríngeo, adenocarcinomas gástricos,tipo linfoepitelioma
- 38. Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi ➔ Enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD) y linfoma primario de efusión
- 39. Virus de la hepatitis ➔ VHB carcinoma hepatocelular Recombivax ➔ VHC cirrosis ➔ Sofosbuvir ➔ Twinrix
- 41. ➔ El sistema inmune tiene por un lado la capacidad de detectar y eliminar células tumorales y por el otro, puede proveer un microambiente favorable para el crecimiento tumoral. ➔ La proliferación de células tumorales es modificada por medio de la actividad de efectores y vías de señalización pro- y antitumorales.
- 42. Inmunoedición: ➔ Eliminación ➔ Equilibrio ➔ Escape
- 43. Los mecanismos del sistema inmune innato y adquirido participan en el reconocimiento y control de tumores El sistema inmunológico puede identificar proteínas con mutaciones provenientes de oncogenes, proteínas virales en tumores que tienen su origen en distintos órganos
- 44. ➔ La supresión inmune se debe a la capacidad que tienen las neoplasias de alterar la respuesta inmunológica del cuerpo ➔ Las principales células efectoras del sistema inmunológico que atacan directamente a las células tumorales incluyen a las células NK ➔ Células dendríticas, mastocitos y macrófagos son los efectores de primera línea
- 47. El código genético es una secuencia de 4 tipos de moléculas conocidas como nucleótidos (A, C, G y T) Algunos cambios afectan solo a un nucleótido. Así, un nucleótido puede reemplazarse por otro o puede faltar por completo. Otros cambios comprenden tramos más grandes de ADN y pueden incluir reordenaciones, eliminaciones o duplicaciones de tramos largos de ADN.
- 48. Las mutaciones genéticas heredadas suponen el 5-10% de todos los cánceres. Se han descrito más de 50 genes específicos asociados con el cáncer hereditario que predisponen a las personas portadoras de estas mutaciones a tener ciertos tipos de cáncer.
- 49. Algunos ejemplos de cáncer hereditario son el síndrome de Lynch (causado por mutaciones germinales en los genes reparadores del ADN, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) El cáncer de mama-ovario hereditario (causado por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2), o El síndrome de Li-Fraumeni (causado por mutaciones en el gen TP53).
- 51. Bibliografía 1. Tratamiento del cáncer: oncología médica, quirúrgica y radioterapia [coordinadores y autores] Martín Granados García, Oscar Arrieta Rodríguez, José Hinojosa Gómez. –- 1ª edición -– México, D.F.: Editorial El Manual Moderno, 2016 2. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s cancer : principles & practice of oncology. DeVita, Vincent T., Jr., 1935- editor. | Lawrence, Theodore S., editor. | Rosenberg, Steven A.,/ [edited by] Vincent T. DeVita, Jr.,Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg.Description: 11th edition. | Philadelphia : Wolters Kluwer, 2019
Notas del editor
- El cáncer es un proceso de crecimiento y diseminación incontrolados de células Aunque las células tienen mecanismos para reparar las alteraciones producidas, a veces hay errores en dichos mecanismos y los cambios introducidos en el genoma permanecen. Durante esta transformación hay una serie de procesos en los que se alteran los genes implicados en el funcionamiento normal de la célula, responsables de mantener el equilibrio entre la proliferación y la muerte celular
- La alteración de cualquiera de estos tres procesos puede iniciar el proceso de la carcinogénesis. irreversible, la célula afectada no se distingue morfológicamente de la célula normal, es necesario que se produzca al menos un ciclo celular completo con división de la misma para que se "fije" el daño inducido, la eficiencia del proceso de iniciación puede ser modulada por agentes exógenos y/o hormonas endógenas.
- su mecanismo de acción reside en una alteración de la expresión génica mediada a través de receptores específicos la continuidad del estado de promoción en una población celular depende de la administración continua del agente promotor, la eficiencia de esta etapa es sensible a la edad de la célula, a factores de la dieta y hormonales
- la progresion de la carcinogenesis se puede producir tmb mediante la incorporacion en el genoma de información genetica exogena o alteraciones cromosomicas espontaneas
- Algunos agentes carcinógenos, en especial los agentes iniciadores y progresores se caracterizan por su capacidad de alterar la estructura del ADN y/o de los cromosomas. acción carcinógena de estos agentes consiste en un aumento del potencial oxidativo de las células lo cual resulta en modificaciones en el ADN (oxidación del ADN) o formación de uniones covalentes de los agentes o sus metabolitos a las cadenas de ADN (aductos).
- En general, estos compuestos actúan modificando la fisiología normal de órganos y sistemas específicos produciéndose una sobreestimulación persistente cuyo resultado es una replicación celular intensificada (alteración del ciclo celular con efecto mitogénico).
- productos de tabaco aun sin humo contienen altos niveles de carcinogenos principalmente n nitrosaminas, en es
- Aductos covalentes entre mutágenos químicos y ADN. que si persiste lleva a codif erronea durante replicacion de adn Los compuestos de humo de cigarrillo parecen inducir el sistema citocromo P450, que facilita la activación metabólica de carcinógenos a entidades electrofílicas que pueden unirse covalentemente al ADN mutaciones de genes q no resultan en apoptosis influencian procesos que llevan a inestabilidad genomica, proliferación y eventualmente, malignidad Se sabe que los carcinogenos del humo de tabajo causan mutaciones GA y GT Las mutaciones en el oncogen kras y la inactivacion de p53 reducen la supervivencia en ca pulmonar KRAS, que participa en las vías de señalización celular que controlan el crecimiento, la maduración y la muerte de las células
- La radiación ionizante se define como la radiación que tiene suficiente energía para ionizar moléculas al desplazar electrones. de los átomos La radiación ionizante puede ser electromagnética, como rayos X y rayos gamma, o puede consistir en partículas, tales como electrones, protones, neutrones, partículas alfa o iones de carbono. Las fuentes naturales de radiación ionizante constituyen alrededor del 80% de la exposición humana, mientras que las fuentes médicas representan alrededor del 20%.
- los efectos biologicos de la ri son dif porque el da;o inducido se acumula por la deposicion local de energia en el trayecto de la radiacion La distancia entre estas deposiciones de energia es biologicamente relevante, el termino LET denota la energia transmitida por unidad de medida en e trayecto de la radiacion
- Rotura no selectiva de enlaces químicos en una molécula, por interacción de las radiaciones ionizames con los átomos que la constituyen Radiolisis de moleculas de agua, que despues de la absrcion inicial generan productos donde OH da;a adn y proteinas OH es muy reacivo entonces no se mueve mucho antes de reaccionar con otras moleculas por lo que solo las que estan cercanas a el contribuyen al da;o. sin embargo, se puede formar peroxido de hidrogeno que no es tan reactivo y a su vez puede formar radicales hidroxilo Existen carro;eros de rdradicales comunmente presentes en cel como glutation, protege las moleculas por medio de la donacion de H al radical
- La proteína RAS activa numerosas rutas de transducción de señales, pero es especialmente importante la de las proteínas kinasas activadas por mitógenos sublinear, dice que existe una dosis limite y abajo de esta no se produce cancer porque los mecanismos de reparacion son suficientes Supralinear, a dosis bajas no se activan los mecanismos de reparacion
- la formacion de estas lesiones resulta en el doblamieno del helix de dna, que a su vez interfiere con la sintesis de ARN las cel que entran en fase S e inician la sintesis de adn no tienen otra opcion mas que terminar la replicacion de todo el genoma, si las enzimas reparadoras no pueden quitar la parte da;ada, las dna polimerasas progresivas se intercambian por otras menos progresivas que tienen cierta tolerancia hacia las lesiones dando persistencia a la mutaion
- La radiofreuencia y las micro ondas no tienen energia suficiente para causar ionizacion en tejidos, sin embargo, se convierten a calor al absorberse la energia de radiacion Induccion de ROS lleva a da;o genomico, se ha encontrado que la exposicion a radiofrecuencias indue da;o a esperma lo que implica da;os que podrian cer hereditarios
- inducen la formacion de eros de manera directa o indirecta resultando en lesiones al adn
- tabaco 30%, infecciones 10% En la comida uno de los procesos mas simles es el da;o a las proteinas por el calentamiento que cauas da;o a dna, pero los factores dietarios influencian este proceso por procesos que inducen o bloquean estos mutagenos
- los mecanismos por los que adiposidad eleva los riesgos de ca son multiples el sobrepeso esta asociado conniveles altos de estrogenos, que contribuyen a risgos elevados de ca endometrial y de mama postmenopausicos estado de hiperinsulinemia, éste causa una reducción en las proteínas que se unen al factor de crecimiento similar a la insulina y promueve la síntesis, así como la actividad biológica del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-I, el cual regula el crecimiento celular en respuesta a la energía disponible, a los nutrientes de la dieta y las reservas corporales. ambos promueven prolif celuar e inhiben la apoptosis
- los mecanismos de ca son asociados a las hormonas anabolicas utilizadas en la produccion de carnes rojas, aminas heterociclicas, hidrocarburos aromaticos formados durante la coccion a altas temp, hiero hemo y nitratos en carnes ahumadas se pueden convertir a nitrosaminas en el colon
- caf se sugiere que induce da;o celular hepatico directo la deficiencia de folatos se relaciona con incorporacion de uracilo en adn y a una frecuencia mayor de roturas cromosomicas
- Ademas de el peso corporal, consumo de alcohol es el factor de riesgo mejor establecido para ca Acetaldeido es el principal metabolito en el alcohol, aumenta la proliferracion de cel epiteliales, forma aductos de DNA
- En ciertas ocasiones,las células infectadas por virus pueden secretar señales paracrinas que impulsan la proliferación de células no infectadas
- Vacunas proteinas de capside L1 (serotipos 16 y 18) y gardasil 9 principalmente para serotipos 6 y 11
- El riesgo de ca celulas de merkel es mas alto en vih sida, transplantado,
- glycoprotein gp350 binds with high affinity to the B-cell–specific CD21 Rituximab CD20
- primary endothelial cells undergo a process of endothelial-tomesenchymal transformation y luego obtienen marcadores mesenquimales
- VHB vacuna, interferon , Entecavir and tenofovir HCV nonstructural proteins NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B, and p7
- 1: el sistema inmune innato y adaptativo trabajan en conjunto para erradicar el crecimiento de tumores de forma exitosa, 2: inducir la formación de células tumorales con una inmunogenicidad reducida, que tendrán una mayor capacidad de sobrevivir en un hospedero inmunocompetente., 3: pérdida de la proteína de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad
- El microambiente tumoral puede evitar la expansión de linfocitos T colaboradores y citotóxicos