La Enfermedad Celíaca (EC) es la enfermedad gastrointestinal crónica más frecuente en niños

1. INMUNOTOLERANCIA-ENFERMEDAD CELIACA
Autor: Cuero Arroyo Haylis Xiomara estudiante de cuarto
nivel de la escuela de medicina de la Universidad Técnica de Manabí
Tutor: Dr. Cañarte A. Jorge, Docente de la escuela de
medicina, área de salud de la Universidad Técnica de Manabí
INTRODUCCIÓN
La Enfermedad Celíaca (EC) es la
enfermedad gastrointestinal crónica más
frecuente en niños. Se define como una
intolerancia permanente al gluten, que da
lugar a una lesión característica de la
mucosa del intestino delgado proximal en
individuos genéticamente predispuestos, y
con unos factores ambientales propicios
(1).
La enfermedad celíaca (EC) consiste en
una intolerancia a las proteínas del gluten
(gliadinas, secalinas, hordeínas y,
posiblemente, aveninas) que cursa con una
atrofia severa de la mucosa del intestino
delgado superior. Como consecuencia, se
establece un defecto de utilización de
nutrientes (principios inmediatos, sales y
vitaminas) a nivel del tracto digestivo,
cuya repercusión clínica y funcional va a
estar en dependencia de la edad y la
situación fisiopatológica del paciente (2).
Es actualmente considerada no solo como
una enfermedad digestiva, sino también
sistémica, presentando síntomas muy
diversos, con diferentes procesos
patológicos asociados (3).
Esta intolerancia es de carácter
permanente, se mantiene a lo largo de toda
la vida y se presenta en sujetos
genéticamente predispuestos a padecerla.
Parece que la ausencia de lactancia
materna, la ingestión de dosis elevadas de
gluten, así como la introducción temprana
de estos cereales en la dieta de personas
susceptibles, son factores de riesgo para su
desarrollo. Un régimen estricto sin gluten
conduce a la desaparición de los síntomas
clínicos y de la alteración funcional, así
como a la normalización de la mucosa
intestinal (2).
Las características clínicas de la EC
difieren considerablemente en función de
la edad de presentación. Los síntomas
intestinales y el retraso del crecimiento son
frecuentes en aquellos niños
diagnosticados dentro de los primeros años
de vida. El desarrollo de la enfermedad en
momentos posteriores de la infancia viene
marcado por la aparición de síntomas
extraintestinales. Se han descrito
numerosas asociaciones de EC con otras
patologías, muchas con base
inmunológica, como dermatitis
herpetiforme (considerada, realmente,
como la enfermedad celíaca de la piel),
déficit selectivo de IgA, diabetes mellitus
tipo I o tiroiditis y hepatitis autoinmune,
entre otras (2).
La EC puede mantenerse clínicamente
silente e incluso en situación de latencia
con mucosa intestinal inicialmente normal
consumiendo gluten en algunos sujetos
genéticamente predispuestos. La
malignización es la complicación
potencial más grave y viene determinada
por la presencia mantenida de gluten en la
dieta, incluso en pequeñas cantidades. Por
tanto, una dieta estricta sin gluten
constituye la piedra angular del
tratamiento de la EC y debe ser
recomendada durante toda la vida, tanto a
los enfermos sintomáticos como a los
asintomáticos (2).

2. DESARROLLO
A. Generalidades
La EC es un desorden autoinmune
intestinal crónico con un fuerte
componente genético, cuya sintomatología
resulta de la ingestión de la proteína más
importante del trigo, cebada y centeno,
denominada gluten. Esta proteína induce
un proceso inflamatorio crónico en el
intestino delgado, que conduce al
aplanamiento progresivo de las
vellosidades intestinales, hiperplasia de las
criptas e infiltración del epitelio por
linfocitos, que eventualmente pueden
experimentar una transformación maligna.
La enfermedad es poligénica e involucra,
principalmente, genes del complejo mayor
de antígenos de histocompatibilidad
(MHC) como HLA DQ2 y DQ8 y en
menor frecuencia genes no MHC3 (4).
B. Epidemiología
La frecuencia de esta enfermedad en la
población varía en diferentes países, en
Suecia es de 1 en 250 habitantes y 1 en 4
000 en Dinamarca; en Chile la frecuencia
es de un valor intermedio y puede alcanzar
1 en 3 000. La prevalencia en mujeres
parece ser mayor que en hombres (5).
Antiguamente, se consideraba a la EC
como un trastornoextraño, que afectaba
mayormente a individuos de
origeneuropeo, caracterizado usualmente
por su aparicióndurante los primeros años
de vida (6).
La EC es un trastorno común en el norte de
África y en países de Oriente Medio; sin
embargo, la tasa de diagnóstico es aún
muy baja en estos países, en su mayoría
debido a la baja disponibilidad de medios
de diagnóstico y a la escasa conciencia
sobre la enfermedad (7).
El riesgo de padecer enfermedad celíaca es
mucho mayor en los familiares de primer
grado (hasta 10%) y en menor medida en
los familiares de segundo grado, y también
en las personas con diabetes y otras
enfermedades autoinmunes, síndrome de
Down, y toda otra serie de enfermedades
asociadas (8).
C. Etiopatogenia
La expresión clínica de la EC requiere la
interacción de un factor ambiental, el
gluten, con factores genéticos.
Genética de la enfermedad celiaca. Los
estudios familiares y en gemelos uni y
bivitelinos han mostrado que 2-5% de los
familiares directos de pacientes con EC
sintomática tienen riesgo de desarrollarla
clínicamente y que un 10% adicional
tienen atrofia villositaria subtotal parcelar
o solo aumento de la infiltración de
linfocitos intraepiteliales (LIE), aun
estando asintomáticos. La concordancia en
gemelos univitelinos es del 70%, y del
30% en bivitelinos. Los datos son
compatibles con una herencia poligénica o
autosómica dominante modificada. Existe
relación con los antígenos de
histocompatibilidad mayores, HLA B8,
HLA DR3 y HLA DQW2, codificados por
genes localizados en el brazo corto del
cromosoma 6 (9).
La carga genética es causante de gran parte
del fenotipo de la enfermedad: los estudios
en gemelos sugieren que más del 80% del
fenotipo depende de factores genéticos
(10).
Proteínas cereales. El factor que
desencadena la aparición de la EC es la
ingestión del gluten del trigo y sus

3. proteínas homólogas en la avena cebada y
centeno. La fracción responsable de la
acción deletérea del gluten es una
prolamina soluble en etanol llamada
gliadína la cual tiene un peso molecular de
30 000 a 75 000 daltons y ha sido
clasificada en 4 grupos: fracciones alfa,
beta, delta y omega; la fracción alfa sería
la más tóxica (5).
Factores ambientales. Ciertos factores
infecciosos tendrían un posible rol en la
etiopatogenia de la EC, el adenovirus
serotipo 12 y principalmente una de sus
proteínas E1B mostraría una secuencia
aminoacídica similar con el gluten. La
infección viral y la subsecuente exposición
a la gliadina p odrían gatillar el desarrollo
de la enteropatía como resultado de una
reacción de reactividad inmunológica
cruzada (5).
D. Patología
La enfermedad celíaca se caracteriza por
alteraciones anatomopatológicas
consistentes en atrofia vellocitaria parcial
o total, alargamiento de las criptas,
aumento del índice mitótico de las criptas,
aumento de los linfocitos intra epiteliales
(IELS), infiltración de células plasmáticas,
linfocitos, mastocitos, eosinofilos y
basofilos en la lámina propia, ausencia de
borde en cepillo y anormalidades de las
células epiteliales (más delgadas,
cuboideas y seudoestratificadas) (5).
E. Patogenie
Actualmente se acepta que la enfermedad
celíaca es una enteropatía del intestino
delgado mediada inmunológicamente. Las
lesiones observadas en la mucosa sugieren
una participación de la inmunidad humoral
y celular (5).
Uno de los primeros eventos que
produciría la gliadina sería la activación de
las células T de la lámina propia por las
células presentadoras de antígenos
restringidas al tipo HLA clase 2. El
reconocimiento del antígeno llevaría a una
estimulación del receptor de interleukina 2
(IL2) y producción de citokinas (en la
mucosa del intestino delgado de enfermos
celíacos se ha visto un significativo
aumento en el porcentaje de células
mononucleares que expresan el receptor
IL2 "CD25 + cells"). La estimulación de
clones de células T producirían aumento
del Interferón a, también de TNF a y IL4,
IL5 y IL6, las que participarían en
diferentes grados como moduladores de la
inflamación. Otra característica
importante de la mucosa del enfermo
celíaco es la infiltración del epitelio por
linfocitos, más del 90% expresan CD8 y
menos del 10% expresan CD4 (5).
Inmunopatología. Los linfocitos T CD4+
de la lámina propia de la mucosa intestinal
son protagonistas centrales de la
inmunopatogenia de la celiaquía. Ellos
reconocen péptidos de gliadinas
modificados por la enzima
transglutaminasa tisular (tTG o TG2) (3)
en individuos que presentan membranas
celulares con los antígenos HLA-
DQ2/DQ8. Este contacto o encuentro pone
en marcha un proceso inflamatorio con
liberación de citoquinas y otros
mediadores de la respuesta inflamatoria
que, en conjunto, determinan los cambios
histocitológicos característicos (11).
F. Inmunología
Inmunología del intestino. La mucosa
intestinal, cuenta con un complejo sistema
inmune (GALT, gut associated lymphoid
tissue). El continuo estímulo antigénico
activa la inmunidad de mucosas que
constantemente debe discriminar entre

4. antígenos patógenos y de la dieta. Las
placas de Peyer (PP), lámina propia y los
ganglios mesentéricos, forman parte del
GALTs, donde se localizan las células
dendríticas (CDs). El material antigénico
proveniente de células epiteliales,
alimentos o bacterias comensales puede
presentarse por las CDs a células T
presentes en los GALTs. En un ambiente
no inflamatorio se induce un estado de
inactivación del linfocito, generando
tolerancia inmunológica (12).
La respuesta inmune innata del intestino
está mediada fundamentalmente por tres
tipos célulares: células de Paneth (CP),
epiteliales diferenciadas tipo M y CDs.
Cada tipo celular ejerce un papel
específico en la defensa contra patógenos.
Las CDs conectan la inmunidad innata con
la adaptativa, a través de la activación de
linfocitos T naive presentes en el GALTs.
Este proceso permite dirigir la respuesta
inmune hacia un perfil Thl, Th2 o Thl7,
dependiendo del patógeno y el ambiente
de citoquinas circundantes Los linfocitos
intraepiteliales (LIEs) se localizan entre
los enterocitos y se encuentran en contacto
con el lumen intestinal y la lámina propia.
Los LIEs son las primeras células
inmunocompetentes en detectar antígenos
de la vía oral, y presumiblemente discernir
entre antígenos inocuos de patógenos. La
función específica de los LIEs es aún
controversial, pero es claro que participan
activamente en la respuesta inmunológica
innata intestinal. En el intestino delgado se
han descrito tres poblaciones de LIEs,
dependiendo del tipo de receptor de célula
T (TcR): αß CD8+CD4-, γδ CD8-CD4-
y αß CD8-CD4+ (12).
Inmunidad innata. La respuesta inmune
inflamatoria a la α-gliadina induce la
expresión de citoquinas proinflamatorias,
tales como la IL-1, el TNF-α y la IL-8,
principalmente en las etapas tempranas de
la EC (12).
Las subpoblaciones de LIEs en pacientes
celíacos se alteran, observándose un
aumento de la subpoblación TcR-αß
/CD8+/CD4-, la cual disminuye al
comenzar la dieta sin gluten. Por otra
parte, la subpoblación de TcR-γ δ
CD8+/CD4-aumenta tanto en pacientes en
dieta como en no tratados44
, postulándose
que estos linfocitos tendrían un importante
papel en la patogenia de la EC (11).
Inmunidad adaptativa. La respuesta
inmune adaptativa está comandada por los
LT CD4+, presentes en la lámina propia,
que reconocen la α-gliadina presentada por
CDs en contexto de heterodímeros HLA
DQ-2 o DQ-8, los que se encargan de
producir el daño de la mucosa Los
subtipos de HLA DQ-2 o DQ-8, se
expresan pobremente en mucosa normal,
aunque pueden ser inducidos en CDs
activadas por IFNs durante cuadros
inflamatorios infecciosos42. La α-gliadina
induce la maduración de las CDs, lo que
les permite presentarla a los LT57.
Péptidos del gluten con distintas
propiedades inmunogénicas estimulan a
los LT, sin embargo, una vez que se inicia
la respuesta T específica, ocurre una
amplia respuesta al gluten, encontrándose
células T específicas para varios péptidos
distintos36. La activación de estos
linfocitos T específicos induce la
liberación de IFN-γ favoreciendo la
polarización hacia una respuesta Thl58.
Los linfocitos CD4+ además activan a los
linfocitos B, los cuales producen
anticuerpos antigliadina, antiendomisio y
antitransglutaminasa18. Este último
anticuerpo, está dirigido contra la tTG, sin
embargo, no afecta su función (12).

5. La cascada inflamatoria promueve la
liberación de metaloproteinasas y otros
mediadores de daño tisular, induciendo
hiperplasia de las criptas y daño de las
vellosidades intestinales (12).
G. Cuadro clínico
El cuadro clínico difiere
considerablemente dependiendo de la edad
de presentación.
La presentación clásica ocurre a los 9 a 18
meses y se caracteriza por crecimiento
normal hasta la introducción del trigo a los
4 a 6 meses, enlentecimiento gradual de la
curva de peso, falta de apetito, palidez,
cambio progresivo de las deposiciones
hasta hacerse más frecuentes y
esteatorreicas, trastorno de conducta con
irritabilidad, distensión abdominal y
retardo del desarrollo sicomotor e
hipotonía (5).
La presentación tardía, ocurre entre los 2 y
los 8 años, con talla baja, anemia resistente
al fierro, anemia macrocítica en pacientes
mayores, raquitismo, trastorno de
conducta, constipación, distensión
abdominal y retardo de la pubertad (5).
La forma de presentación más precoz,
entre los 3 y los 8 meses, a su vez se
caracteriza por introducción precoz de
alimentos que contienen gluten 1 a 2
meses, vómitos a veces en proyectil,
perdida aguda de peso, distensión
abdominal, deposiciones pálidas
frecuentes liquidas, deshidratación
pudiendo llegar a la crisis celíaca (5).
H. Tratamiento
El único tratamiento es la dieta sin gluten
(trigo, cebada y centeno), que debe ser
estricta y para toda la vida, independiente
de cuán bien esté el paciente desde el punto
de vista clínico Un alimento se considera
libre de gluten si contiene menos de 0,5 g
de nitrógeno (de proteína de gluten) por
100 g de producto seco (13).
El cumplimiento estricto de la dieta
conduce, en la mayoría de los casos, a una
rápida y completa recu-peración de la
histología normal de la mucosa intes-tinal,
remisión de los síntomas y negativización
delos marcadores serológicos en pocos
meses (14). Un enfoque terapéutico para el
tratamiento de la EC es evitar la
presentación de gluten por el bloqueo de
HLA (15).
CONCLUSIÓN
Queda claro que varios factores genéticos,
ambientales e inmunológicos, determinan
el desarrollo de la EC en mayor o menor
grado de importancia. Dentro de este
último mecanismo, desequilibrios tanto en
la inmunidad adquirida como la innata
juegan un importante rol.
Es importante determinar los marcadores
genéticos de la EC, del tipo de HLA-II
siempre que sea posible, puesto que
pueden resultar de gran ayuda en los casos
de difícil diagnóstico, siendo
indispensable su realización cuando se
llevan a cabo estudios familiares.
Hasta el momento, el único tratamiento
disponible para la EC es la dieta exenta de
gluten para toda la vida.

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