Este documento trata sobre la inmunogenética de la enfermedad celíaca. La enfermedad celíaca es una enfermedad autoinmune causada por la ingestión de gluten en individuos genéticamente susceptibles. Está asociada principalmente con los genes HLA DQ2 y DQ8. Los fragmentos de gliadina se unen a las moléculas DQ2 y DQ8 en el intestino delgado, lo que desencadena una respuesta inmune mediada por células T. La enfermedad celíaca tiene componentes genéticos, ambientales e inmun
2. ENFERMEDAD CELIACA
La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad
sistémica que se produce como consecuencia de una
enteropatía autoinmune que tiene componentes
genéticos, ambientales e inmunológicos. La respuesta
inmune esta mediada por células T, que se
desencadena por la ingestión del gluten de trigo y
proteínas relacionadas de centeno y cebada en
individuos genéticamente susceptibles, ya que está
estrechamente asociada con los genes que codifican
para antígenos de leucocitos humanos DQ2 y DQ8.
3. ANTECEDENTES
En el siglo II d. C Areteo de Capadocia, un médico
Griego, hizo referencia por primera vez en la historia a
individuos desnutridos con deposiciones abundantes y
malolientes que empeoran cuando ingieren trigo.
El nombre de la enfermedad fue acuñado hasta 1888,
por Samuel Gee, publicó por primera vez una
descripción clínica moderna totalmente detallada de
una enteropatía provocada por trastornos en la
alimentación, el cual debía ser tratado mediante un
tratamiento dietético.
4. En el año 1950, William Dicke, describió y demostró por
primera vez, la relación entre la ingesta de determinados
cereales y la presentación de la enfermedad, en individuos
predispuestos a la harinas de trigo y centeno.
Tres años más tarde, el mismo Dicke, junto con Weijers y
Van de Kamer, demostraron que la acción tóxica de la harina
estaba ligada a la fracción proteica de los cereales, el gluten y
más concretamente a la gliadina.
En 1955 se comenzaron a realizar por primera vez biopsias de
intestino delgado, lo que permitió conocer las alteraciones
morfológica, aportando al mismo tiempo un método de
diagnóstico.
5. FACTOR AMBIENTAL EN LA ENFERMEDAD
CELÍACA: EL GLUTEN
El gluten es un conjunto de proteínas individuales que se
pueden clasificar en dos grupos: prolaminas (solubles en
etanol 40-70%) y gluteninas (insolubles).
EC está causada principalmente por la intolerancia a las
prolaminas del gluten: la gliadina presente en el trigo, así
como a las proteínas análogas en el centeno (secalina), la
cebada (hordeína) y la avena (avenina).
7. SISTEMA HLA
El sistema HLA está integrado por un conjunto de
genes denominados genes de histocompatibilidad y se
localiza en la región cromosómica 6p21.31- 6p21.32.
Los genes del sistema HLA se clasifican en tres
regiones, denominadas clase I, II y III.
Las moléculas de la clase I y II representan entidades
estructurales diferente pero intervienen en procesos de
activación y restricción de la respuesta de los linfocitos
T.
8. Características del sistema HLA :
Codominancia y fenotipo: El sistema HLA se comporta de forma dialélica,
autosómica y codominante.
Haplotipos y segregación: la proximidad física de estos genes hace que éstos
se transmitan juntos.
Desequilibrio de ligamiento (DL): ciertas combinaciones de variantes
alélicas se dan con mayor frecuencia que la que sería de esperar si la asociación
fuera al azar.
Altamente polimórfico: cada uno de los genes contiene un gran número de
alelos. La diversidad de variantes genera una gran cantidad de combinaciones
en un mismo cromosoma. La variabilidad está concentrada en determinadas
posiciones, las cuales están implicadas directa o indirectamente en la región de
unión al péptido antigénico.
9. Sistema HLA en la Enfermedad Celíaca
La EC está principalmente asociada a los genes HLA de clase II. La región que
abarcan se ha denominado como CELIAC1 y se agrupan en la HLA-D.
Valencia, 2010.
10. La importancia inmunopatogénica de esta asociación ,
es porque en el intestino delgado, la molécula DQ2 es
la principal presentadora del gluten.
Ser portador en homocigoto del haplotipo DQ2.5 o ser
heterocigoto compuesto DQ2.5/DQ2.2, confiere una
susceptibilidad significativamente superior de ser
celiaco que ser portador de uno de éstos en
heterocigoto.
11. Aproximadamente y dependiendo de la población de
estudio, el 95% de los afectados por la EC son
portadores de los haplotipos DQ2.5 o DQ2.2, el resto
son portadores del haplotipo denominado DQ8
(DQA1*03:01-DQB1*03:02).
Cerca de un 30% de la población sana y de origen
caucásico es portadora de uno de estos haplotipos de
riesgo. Este hecho ha dado lugar a un modelo de
patogénesis de la enfermedad en el que el genotipo DQ
es necesario pero no suficiente para desencadenar la
enfermedad.
13. Regiones CELIAC Clásicas
CELIAC1: se localiza en la región cromosómica
6p21.31- 6p21.32 y ésta fue la primera región descrita.
Alberga los genes del sistema HLA clase II.
CELIAC2: Localizado en la región cromosómica 5q31-
5q33. Contiene genes implicados en la activación y
diferenciación de los linfocitos T y genes que codifican
interleuquinas asociadas a la respuesta Th2. También
se ha asociado con otras enfermedades de carácter
autoinmune o inflamatorio.
14. CELIAC3: Esta ubicado en el cromosoma 2q33.
Contiene los genes CD28, CTLA4 (C e ICOS, que
codifican moléculas coestimuladoras y estabilizadoras
de señal en los linfocitos T y por tanto son reguladores
de su actividad. Dentro de esta región, los
polimorfismos asociados implicarían una menor
producción de CTLA4 y por tanto, una menor
capacidad de control de respuesta por parte del
linfocito T.
15. CELIAC 4: Está implicada en el movimiento del
citoesqueleto mediante la remodelación de los filamentos
de actina y las uniones intercelulares. Se sigue
considerándose una región potencial ya que en ella existen
más de 140 genes que de una u otra forma podrían estar
implicados en la EC dada la función de las proteínas que
codifican ya sean estructurales o inmunoreguladoras.
Nuevas Regiones CELIAC Propuestas: Han sido muchas
las regiones que han dado resultados positivos en análisis
de ligamiento a lo largo del genoma. Se han llegado a
sugerir hasta 9 regiones CELIAC nuevas que contienen
genes cuya función es totalmente coherente con las teorías
patogénicas de la enfermedad
17. Afinidad del Epítopo de Gliadina por la
Molécula DQ2
Gluten-gliadina-desaminación x TGt (TG2)= unión del péptido a la
molécula DQ2
Sollid. L y Lundi. K, Enero, 2009.
19. •Alaedini. A, Narrative Review: Celiac Disease: Understanding a Complex Autoimmune Disorder, Ann Intern Med ;142:289-298, 2005.
20. EPIDEMIOLOGIA
Prevalencia de la enfermedad se aproxima a 1:206
individuos de la población general y que dicha
situación se repite en distintas partes del mundo,
incluidos Medio Oriente, India y el norte de África.
La EC afecta tanto a niños como a adultos y la relación
mujer/varón es de 2:1.
En distintos estudios se había descrito que la
prevalencia de la EC clínicamente diagnosticada era
0,05-0,27%.
21. La prevalencia mundial de la EC ha aumentado
significativamente en los últimos 30 a 40. Se cree que
este incremento no solo puede atribuirse a la eficacia
del método de detección, sino también a los factores
ambientales. Las condiciones socioeconómicas,
parecen influir en la prevalencia de la EC donde la peor
condición económica y el menor nivel de educación
están asociados a una menor grado.
En la actualidad se estima que la prevalencia de la EC
entre los familiares en primer y segundo grado es
superior al 5%, a la vez hasta el 50% de los pacientes
detectados en estudios familiares suele cursar la
enfermedad en forma asintomática.
23. Enfermedad Celíaca Clásica
Suele ocurrir antes de los dos años de vida, aunque puede
suceder a cualquier edad.
La sintomatología gastrointestinal aparece típicamente
después de un tiempo de exposición al gluten .
Presenta síntomas intestinales y extraintestinales
acompañado de marcadores serológicos positivos.
24. Enfermedad Celíaca Silente
Son los individuos que se demuestra daño histológico
sin presencia de síntomas. La malignización de la
enfermedad viene dada por la presencia mantenida de
gluten en la dieta, incluso en pequeñas cantidades.
Un estudio del Reino Unido basado en una gran
población ha sugerido recientemente que más del 90%
de los niños con EC silente permanece sin diagnosticar
y en pacientes mayores de 60 años de edad.
25. EC atípica o subclínica: es la forma más habitual de
presentación. Los síntomas gastrointestinales son
escasos o ausentes, con predominio de las
“manifestaciones extraintestinales”.
Enfermedad celíaca Latente
Son aquellos que tienen su diagnóstico confirmando
pero que no recaen después de 2 o más años de
contraprueba con gluten.
Crisis Celiaca: Es infrecuente y representa la
descompensación grave de la enfermedad.
26. TRASTORNOS ASOCIADOS A LA
ENFERMEDAD CELIACA
Se ha descrito numerosas asociaciones de EC con otras
patologías como: la diabetes tipo 1, hipotiroidismo o
hipertiroidismo, hepatopatías autoinmunes
También está asociado a cromosomopatías como el
síndrome de Down y de Turner.
La enfermedad celíaca cada vez se diagnostica en
pacientes con manifestaciones predominantemente
extra-intestinales.
27. DIAGNOSTICO
Biopsia intestinal.
Deficiencia de IgA
Se esta utilizando marcadores serológicos (Ac.
Antigliadina (AAG), Ac. Antiendomisio (AAE), Ac.
Anti-tranglutaminasa(TGt)).
Estudios Genéticos.
29. Contaminación Cruzada
Los alimentos libres de gluten puede contaminarse de
forma cruzada.
Utilizar utensilios bien limpios y no compartirlos con
preparaciones de gluten.
Utilizar aceite nuevo en caso de frituras.
Se cocina primero para el que padece EC.
30. Problemas en la dieta
Etiquetas de los alimentos.
El costo de los alimentos
32. CASO CLINICO
Mujer de 45 se presenta al Hospital, el cual tiene
signos y sintomas que desde muchos años presentaba,
como : dolor y malestar en la región alta del abdomen
que había empeorado en los últimos meses
acompañado de episodios de sudoración, palidez
cutánea y vómitos. Había seguido distintos
tratamientos para la gastritis sin mejoría.
Su peso era de 40.3 kg.
33. La endoscopia digestiva alta encontró gastritis
edematosa en el cuerpo y el antro así como duodenitis
con atrofia de la segunda y tercera porción.
Se realizó biopsia de estos segmentos intestinales y el
análisis histopatológico reveló un proceso inflamatorio
crónico con atrofia de las vellosidades y ligero aumento
del número de linfocitos intraepiteliales. Después se
solicitó un análisis de anticuerpo IgA antiendomisio y
antitransglutaminasa tisular que fue positivo.
Después de tres meses de dieta sin gluten la paciente
logró un aumento de peso de 5 kg.
34. Cuatro meses después del diagnóstico la paciente
presentó nuevos episodios de diarrea. Se realizaron
nuevos análisis de anticuerpo Anti-endomisio, prueba
de tolerancia a la lactosa positiva y sensitometría ósea
con osteopenia L2-L4 y osteoporosis en el fémur
derecho.
A los 9 meses del diagnóstico con dieta sin gluten y sin
lactosa la paciente estaba asintomática.