2. curacion mediante reparacion, formación de cicatrices y fibrosis eq # 2
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- 1. UNIVERSIDA AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA Escuela Ciencias de la Salud • Campas Sánchez Carolina • Fernández Calderón Cinthya Lizbeth • Jerónimo Hernández Abilene • Reyes García Itai Beelia • Suarez Bravo Gabriel Alberto INTEGRANTES: PATOLOGIA BASICA Dra. Wendolyn Flores Ensenada Baja California a 26 de Marzo 2014
- 2. Características: Inflamación Angiogenia Migración y proliferación de Fibroblastos Formación de cicatriz Remodelación del tejido conjuntivo Lesión tisular grave o crónica Reparación Formación de cicatriz Jerónimo Hernández Abilene
- 3. Cicatrización Regeneración Reparación La capacidad proliferativa de las células La integridad de la matriz extracelular. La cronicidad de la lesión e inflamación. Jerónimo Hernández Abilene
- 4. ANGIOGENIA Jerónimo Hernández Abilene A partir de vasos preexistentes Reclutamiento de las células periendoteliales Degradación de la membrana basal Migración de las células endoteliales Proliferación de las células endoteliales Maduración de las células endoteliales Vasodilatación
- 5. A partir de las células precursoras endoteliales (CPE) CPE Reclutada de la médula ósea a los tejidos Expresan marcadores: VEGFR-2 y VE-cadherina Contribuye a la Reendotelilización y neovascularización Aumenta durante procesos isquémicos Jerónimo Hernández Abilene ANGIOGENIA
- 7. Factores de crecimiento y sus receptores Jerónimo Hernández Abilene Angiogenia a partir de CPE de la médula ósea: Induce la migración de las CPE Fomenta la proliferación Diferenciación Angiogenia a partir de vasos preexistentes: Estimula la supervivencia de las CE Proliferación Motilidad VEGF VEGFR-2 VEGF121 VEGF165 Factor más importante Receptor más importante
- 8. Jerónimo Hernández Abilene Vía Notch Los ligandos y receptores son moléculas transmembrana5 Ligandos: • Jagged 1 • Jagged 2 • Ligando parecido a delta (Dll) 1 • Ligando parecido a delta (Dll) 3 • Ligando parecido a delta (Dll) 4 4 Receptores: • Notch 1 • Notch 2 • Notch 3 • Notch 4
- 9. • VEGF induce el Dll4 en las células de la punta. • Notch 1 y Notch 4 se expresan en las células del tallo. Jerónimo Hernández Abilene
- 10. Jerónimo Hernández Abilene Transmisión de señales mediante Notch y angiogenia.
- 12. Estabilización de vasos recién formados: Reclutamiento de: • Pericitos • Células musculares lisas (periendoteliales) Depósito de proteínas en la MEC Participan: • Angiopoyetina 1 (Ang1) • Angiopoyetina 2 (Ang2) • PDGF • TGF-β Jerónimo Hernández Abilene
- 13. Ang1 Tie2 TGF-β PDGFCélulas musculares lisas (periendoteliales) Estimula la producción de proteínas de la MEC Influye en la maduración de vasos Mantener la quiescencia endotelial • TGF-β • PDGF • TGF-α • Hipoxia tisular Estimulan la expresión de VEGF Jerónimo Hernández Abilene
- 14. Proteínas de la MEC como reguladoras de la angiogenia Proceso Controlado por proteinas integrinas Proteínas de la matriz celular proteinasas Formación de neovasos Componente clave angiogenia Motilidad Migración dirigida Células endoteliales Carolina Campas Sánchez
- 15. Proteínas de la MEC como reguladoras de la angiogenia integrinas Α y β Formación y mantenimiento vasos neoformados Proteínas de matriz celular trombospondi na 1, SPARC y tenascina C, Desestabilizan interacciones entre celulas y Matriz Potencian angiogenia proteinasas activadores del plasminógeno y las MMP Remodelado tisular, lesion endotelial Carolina Campas Sánchez
- 16. Proteinasas Degradan proteínas extracelulares Liberando factores de crecimiento VEGF y FGF-2, Estimulan angiogenia liberan inhibidores endostatina Fragmento colageno Inhibe Proliferacion endotelial y angiogenia expresión integrinas Α y β células endoteliales Estimuladas por hipoxia Efectos angiogenia Carolina Campas Sánchez
- 17. fases Inflamación adherencia de las plaquetas con agregación formación de un coágulo sobre la superficie de la herida proliferación forma tejido de granulación proliferación y migración de células TC reepitelización de la superficie de la herida. maduración depósito de MEC, el remodelado tisular y la contracción de la herida. Carolina Campas Sánchez
- 18. Forma de reparación de heridas cutáneas Cierre primario / curación por primera intención incisión quirúrgica Pequeña cantidad de tejido de granulación, cicatriz delgada contracción mínima. Cierre secundario /curación por segunda intención Herida escicional gran cantidad tejido de granulación, cicatricial contracción de la herida Carolina Campas Sánchez
- 19. Formación del coagulo de sangre Aparición de heridas Activa vía coagulación Formación coagulo superficie herida Carolina Campas Sánchez Componentes Eritrocitos, fibrina, fibronectina, componentes del complemento Formación coagulo superficie herida Función Detener hemorragia Andamiaje células migrantes
- 20. Formación de tejido de granulación Fibroblastos Células endoteliales Proliferación Tejido de Granulación Reparación tisularEdematoso Fugas
- 21. Formación de tejido de granulación HERIDA Blando Granular Rosado 5-7 días Proceso completo Neovascularización máxima Tejido de Granulación Invasión Cantidad dependiente
- 22. Formación de tejido de granulación
- 23. Proliferación celular y depósito de colágeno Neutrófilos Sustitución Macrófagos Fibrina Cuerpos extraños Angiogenia Depósito de MEC Restos estracelulares
- 24. Proliferación celular y depósito de colágeno Regulación Activación
- 25. Proliferación celular y depósito de colágeno A las 24-48 h, células epiteliales se desplazan desde el margen de la herida siguiendo los márgenes cortados de la dermis, y depositan componentes de la membrana basal conforme avanzan. Se fusionan en la línea media por debajo de la costra superficial, produciendo una capa epitelial continua delgada que cierra la herida.
- 26. Proliferación celular y depósito de colágeno Migración y Proliferación Otros:
- 27. Proliferación celular y depósito de colágeno
- 28. Infiltrado leucocitario Edema Vascularización 2 Semana blanqueamiento colágeno dentro de la zona de la herida Regresión de los canales vasculares Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
- 29. esqueleto de tejido de granulación original cicatriz pálida avascular fibroblastos fusiformes colágeno denso tejido elástico elementos de la MEC 1er Mes Cicatriz Tejido Conjuntivo acelular Inflamacion Epidermis intacta Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
- 30. Contracción de la herida Red de Miofibroblastos ContracciónCaracterísticas Producción Músculo liso Tejido de la herida Colágeno tipo I SPARC Fibronectina extradominio Tenascina C α-actina VimentinaCélulas epiteliales Fibrocitos PDGF, TGFβ y FGF2
- 31. Remodelación del tejido conjuntivo Granulación Cicatrización Remodelado de tejido conjuntivo Reparación tisular
- 32. Remodelación del tejido conjuntivo • DEGRADACIÓN Familia de enzimas que incluye más de 20 miembros que comparten un dominio protasa de cinc de 180 residuos
- 33. Remodelación del tejido conjuntivo Colágenos amorfos Laminina Proteoglucanos Fibronectina
- 34. Remodelación del tejido conjuntivo Macrófagos, fibroblastos, neutrófilos, células sinoviales y algunas células epiteliales. TNF IL-1 FGF PDGF
- 35. Remodelación del tejido conjuntivo Procolagenasa Radicales libres LeucicitosProteinasas Inhibidores de las metaloproteinasas Células mesenquimatosas Las colagenasas y sus inhibidores resultan esenciales para el desbridamiento de los tejidos lesionados y el remodelado de tejido conjuntivo necesario para la reparación del defecto.
- 36. Remodelación del tejido conjuntivo Mortalidad embrionaria
- 37. Fundamentales para la recuperación Recuperación de la fuerza tensil. •Colágeno de tipo 1 ¿Cuánto tarda una herida cutánea en recuperar la máxima resistencia? Acumulación Aumento de Producción Disminución de la degradación Final de la 1ra sem. 3er. Mes 10% 70-80% Resistencia de la herida Suarez Bravo Gabriel Alberto
- 38. Factores Sistémicos Nutrición Estado Metabólico Estado Circulatorio Hormonas FACTORES LOCALES Y SISTÉMICOS QUE CONDICIONAN LA CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS Falta de proteínas y Vitamina C = Inhibición de colágeno Ej. Diabetes retrasa la cicatrización debido a la microangiopatía Una irrigación inadecuada, que retrasa el retorno venoso Los glucocorticoides , tienen un efecto antiinflamatorio Suarez Bravo Gabriel Alberto
- 39. Factores Locales Infección Mecánicos Cuerpos Extraños Tipo de Herida FACTORES LOCALES Y SISTÉMICOS QUE CONDICIONAN LA CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS Caracteriza lesiones tisulares persistentes e inflamación Pueden retrasar la cicatrización al comprimir los vasos Los fragmentos de acero, cristal e incluso hueso Heridas de regiones muy vascularizadas, como la cara, se curan antes que las de zonas menos irrigadas, como los pies. Suarez Bravo Gabriel Alberto
- 40. • La dehiscencia; frecuente tras la cirugía abdominal y se debe al aumento de la presión abdominal. • La ulceración se da porque hay una vascularización inadecuada durante la cicatrización. Formación deficiente de la cicatriz ASPECTOS PATOLÓGICOS DE LA REPARACIÓN Suarez Bravo Gabriel Alberto
- 41. • Cicatrices hipertróficas. Acumulación de una excesiva cantidad de colágeno • Queloides. Tejido cicatricial se extiende más allá de los márgenes de la herida original y no vuelve. Formación excesiva de componentes de la reparación ASPECTOS PATOLÓGICOS DE LA REPARACIÓN Suarez Bravo Gabriel Alberto
- 42. • Una contracción exagerada en el tamaño de la herida da lugar a la contractura y provoca deformidades en las heridas y los tejidos alrededores. Formación deficiente de la cicatriz formación de contracturas. ASPECTOS PATOLÓGICOS DE LA REPARACIÓN Suarez Bravo Gabriel Alberto
- 43. Fibrosis Deposito excesivo de colágeno y componentes de MEC cicatriz fibrosis Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
- 44. Frente a invasores externos y daño tisular Macrófagos Vía clásica Vía alternativa Destrucción de microbios y tejido muerto Suprime actividades microbicida Remodelación tisular Inducir Angiogenia y formación de cicatrices Linfocitos TH2 Mastocitos Eosinofilos Activados Función Il-4 e IL-13 Función Activados Linfocitos TH1 INF-γ y TNF Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
- 45. TGF-B Agente fibrogenico Células de granulación Induce migración y proliferación de fibroblastos Aumento en síntesis de colágeno y fibronectina Inhibición de las metaloproteinas Activados Apoptosis Necrosis Especies reactivas de oxigeno Funciones Degradacion MEC Fernández Calderón Cinthya Lizbeth Producido es
- 46. Las células que producen el colágeno tras ser estimuladas por TGF-B varían según el tejido Miofibroblastos Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
- 47. Cel Estrelladas Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
- 48. Cirrosis Hepatica esclerosis sistémica enfermedades fibrosantes pulmonares pancreatitis crónica glomerulonefritis pericarditis constrictiva mediador de la diferenciación de los miofibroblastos inducidos por TGF-B . osteopontina (OPN) Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
- 49. Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
- 50. Bibliografía • Kumar, Vinay; Abbas, Abul; Fausto, Nielson & Aster, Jon. (8va Ed.). (2010). Patología estrucural y funcional. Barcelona, España: ELSEVIER Saunders. • Emanuel Rubin, David S. Strayer, Raphael Rubin. (6ta Ed.) (2012). Patología: Fundamentos clinicopatológicos en medicina. Fundación Wolters Kluwer.
Notas del editor
- El infiltrado leucocitario, el edema y el aumento de la vascularización desaparecen en gran parte durante la segunda semana. Empieza el blanqueamiento, que se debe al aumento de la cantidad de colágeno dentro de la zona de la herida y la regresión de los canales vasculares.
- el esqueleto de tejido de granulación original queda convertido en una cicatriz pálida avascular, constituida por fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tejido elástico y otros elementos de la MEC. Los apéndices dérmicos que se han destruido en la línea de la incisión se pierden de forma permanente, aunque en las ratas se pueden desarrollar nuevos folículos pilosos en las grandes heridas en cicatrización bajo la estimulación de Wnt. Esto sugiere que cuando se aplican los tratamientos adecuados podría conseguirse un recrecimiento de los apéndices cutáneos en humanos cuando se cicatriza una herida. Al final del primer mes, la cicatriz está constituida por tejido conjuntivo acelular sin inflamación y recubierto de epidermis intacta.
- El depósito de colágeno forma parte de la cicatrización normal de las heridas. Sin embargo, el término fibrosis se aplica de forma más amplia para aludir al depósito excesivo de colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido. Como se ha comentado antes, los términos cicatriz y fibrosis se usan como sinónimos, pero fibrosis suele aludir al depósito de colágeno en las enfermedades crónicas. Los mecanismos básicos asociados al desarrollo de fibrosis en las enfermedades inflamatorias crónicas se parecen, en general, a los mecanismos de cicatrización de las heridas cutáneas descritos en este capítulo. Sin embargo, a diferencia de los estímulos de corta duración que activan la secuencia ordenada de pasos implicados en la cicatrización de las heridas cutáneas, los estímulos lesivos ocasionados por infecciones, reacciones autoinmunitarias, traumatismos y otros tipos de daños tisulares persisten en las enfermedades crónicas, provocando disfunción y, con frecuencia, insuficiencia orgánica. La persistencia de una lesión se asocia a inflamación crónica, que se caracteriza por la proliferación y activación de linfocitos y macrófagos, y la producción de abundantes factores de crecimiento inflamatorios y fibrogénicos y citocinas, que se han comentado antes y se resumen en la figura 3-25 .
- La respuesta del huésped frente a los estímulos lesivos se organiza para tratar de eliminarlos y luego reparar el daño. Como se comentó en el capítulo 2 (v. fi g. 2-10 ), la onda inicial de respuesta del huésped frente a los invasores externos y el daño tisular genera «macrófagos activados por la vía clásica», que consiguen ingerir y destruir los microbios y tejidos muertos de una forma eficaz. A continuación, se acumulan los «macrófagos activados por vía alternativa», que suprimen las actividades microbicidas e intervienen en la remodelación tisular, al tiempo que inducen la angiogenia y la formación de cicatrices. 93 Las citocinas que inducen la activación de los macrófagos por la vía clásica las producen los linfocitos T H 1 y corresponden sobre todo a IFN - y TNF, mientras que la activación por vía alternativa de los macrófagos se suele inducir por IL-4 e IL-13, citosinas elaboradas en los linfocitos T H 2 y otras células como los mastocitos y eosinófilos.
- Los macrófagos activados por la vía alternativa producen TGF - y otros factores de crecimiento implicados en los procesos de reparación. TGF- casi siempre participa como un importante agente fibrogénico. Se produce por la mayor parte de las células del tejido de granulación e induce la emigración y proliferación de los fibroblastos, aumenta la síntesis de colágeno y fibronectina y reduce la degradación de la MEC, porque inhibe las metaloproteinasas. Las concentraciones de TGF - en los tejidos no se regulan principalmente por la transcripción del gen, sino que dependen de la activación tras la transcripción del TGF - latente, la velocidad de secreción de la molécula activa y factores de la MEC que fomentan o reducen la actividad de TGF - . Los mecanismos responsables de la activación del TGF - en la fibrosis no se conocen de forma exacta, pero la muerte celular mediante apoptosis o necrosis y la producción de especies reactivas del oxígeno parecen importantes activadores, independientemente del tejido.
- Del mismo modo, las células que producen el colágeno tras ser estimuladas por TGF - varían según el tejido. . En la mayor parte de los casos, como la fibrosis pulmonar o renal, los miofibroblastos (comentados ya en este capítulo) son la principal fuente del colágeno
- mientras que en la cirrosis hepática las principales productoras de colágeno son las células estrelladas.
- Estudios recientes han aportado pruebas del importante papel de la osteopontina (OPN) en la cicatrización de las heridas y la fibrosis. 77 La OPN se expresa mucho en la fibrosis a nivel cardíaco, pulmonar, hepático, renal y en algunos tejidos más. En experimentos animales, el bloqueo de la expresión de OPN durante la cicatrización de las heridas reduce la formación de tejido de granulación y cicatrices. 94 Aunque los mecanismos mediante los cuales la OPN estimula la fibrosis no se comprenden bien, los datos recientes demuestran que OPN es un mediador de la diferenciación de los miofi broblastos inducidos por TGF - . A diferencia de las heridas en adultos, las heridas de la piel fetal se curan sin cicatriz. 95,96 Se han planteado varios factores para estimular esta curación sin cicatrices, como la secreción de formas no fibrogénicas de TGF - , carencia de osteopontina o la ausencia de una respuesta T H 2, pero no se han obtenido resultados concretos. Dada la grave disfunción orgánica secundaria a la fibrosis, se están realizando intensos esfuerzos por desarrollar agentes antifi bróticos útiles. Dentro de los agentes que se están estudiando, cabe citar los inhibidores de la unión o transmisión de señales por TGF - , los inhibidores de la angiogenia, los antagonistas de los receptores de tipo señuelo y el receptor de degeneración IL-13R 2, que bloquea la IL-13. Los trastornos fi bróticos incluyen múltiples cuadros, como la cirrosis hepática, la esclerosis sistémica, las enfermedades fi brosantes pulmonares (fi brosis pulmonar idiopática, neumoconiosis y fibrosis pulmonar secundaria a radiación o fármacos), pancreatitis crónica, glomerulonefritis y pericarditis constrictiva