Cada vez existe más evidencia que sugiere la intervención de las respuestas inmunitarias tanto innata como adaptativa en la patogenia de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson. Mediante estudios de asociación del genoma completo (GWAS), se ha logrado identificar varios genes que están implicados en la enfermedad de Parkinson (EP) y que se relacionan estrechamente con la función de los componentes del sistema inmunitario. Este artículo tiene como objetivo proporcionar una perspectiva compendia sobre cómo la disfunción del sistema inmunitario desempeña un rol primordial en la degeneración neuronal y la progresión de la enfermedad de Parkinson (EP).

1. pág. 1
Melanie Cantos Cuenca, Jorge Cañarte Alcívar; El rol de las respuestas innata y adaptativa en la enfermedad de Parkinson
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
El rol de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa en
la enfermedad de Parkinson
Melanie Cantos Cuenca1
, Jorge Cañarte Alcívar2-3-4
1
Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo –
Manabí – Ecuador
2
Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3
Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4
Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí –
Ecuador
Resumen. Cada vez existe más evidencia que
sugiere la intervención de las respuestas
inmunitarias tanto innata como adaptativa en la
patogenia de enfermedades neurodegenerativas
como el Parkinson. Mediante estudios de
asociación del genoma completo (GWAS), se ha
logrado identificar varios genes que están
implicados en la enfermedad de Parkinson (EP) y
que se relacionan estrechamente con la función
de los componentes del sistema inmunitario. Este
artículo tiene como objetivo proporcionar una
perspectiva compendia sobre cómo la disfunción
del sistema inmunitario desempeña un rol
primordial en la degeneración neuronal y la
progresión de la enfermedad de Parkinson (EP).
Palabras Claves: Sistema inmunitario, microglía,
citocinas, inflamación, enfermedad de Parkinson.
Introducción
El sistema inmunitario es el pilar fundamental
de la defensa contra agentes patógenos extraños.
Está cuidadosamente diseñado para protegernos
de amenazas externas e internas, garantizando la
integridad de las células y tejidos del huésped1
.
Primitivamente se pensaba de forma errónea que
el encéfalo tenía un privilegio inmunitario estricto
debido a la barrera hematoencefálica (BHE). Sin
embargo, en la actualidad hay sustento científico
que demuestra que el encéfalo se trata de un
órgano muy especializado en inmunidad, con sus
propias células y vigilancia inmunitaria2,3
. Dichos
hallazgos aluden la participación de las respuestas
inmunitarias innata y adaptativa en la
patogénesis de algunas enfermedades
neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad
de Parkinson (EP)1,2
.
La EP es un trastorno neurodegenerativo
progresivo que se caracteriza patológicamente
por la disfunción y pérdida de neuronas
dopaminérgicas en la sustancia negra pars
compacta (SNc), así como por la formación de
agregados de proteína α-sinucleína, llamados
cuerpos de Lewy3-6. La EP es la causante de una
variedad de síntomas motores y no motores, por
lo que hoy se la considera una enfermedad
multisistémica con notable neuroinflamación y
disfunción inmunológica3,7
. A medida que se
desentraña la arquitectura genética de la EP, se
ha conseguido identificar mutaciones en más de
20 genes a través de estudios de asociación del
genoma completo (GWAS), de los cuales varios
están asociados a la función del sistema
inmunitario3
. En otras palabras, existe un vínculo
significativo entre los factores genéticos que

2. pág. 2
Melanie Cantos Cuenca, Jorge Cañarte Alcívar; El rol de las respuestas innata y adaptativa en la enfermedad de Parkinson
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
contribuyen al riesgo de desarrollar la EP y la
manera en la que el sistema inmunitario funciona
en el organismo. Por ende, la heterogeneidad
clínica que caracteriza la EP apunta hacia una
etiología intrincada, influenciada por la
interacción compleja entre factores asociados a la
edad, genéticos y ambientales3
.
Inmunidad innata en la EP
La inmunidad innata opera como la primera
línea de defensa1,4,5,8
contra amenazas del
entorno. En este contexto, la inmunidad innata es
un componente decisivo a la hora de defender
con inmediatez al huésped ante la presencia de
patógenos invasores, como pueden ser virus o
bacterias, y el daño tisular8
. Actúa mediante
mecanismos inespecíficos, desencadenando una
respuesta inflamatoria destinada a eliminar
invasores y promover la reparación del tejido5
. En
el margen de una respuesta inflamatoria normal,
las células inmunitarias innatas como macrófagos
histiocitos, células dendríticas y fagocitos
emplean sus receptores de reconocimiento de
patrones (PRR), como los receptores tipo Toll
(TLR) o tipo RIG (RLR), para identificar patrones
asociados a patógenos (PAMP) y patrones
moleculares asociados a daño (DAMP)4,5,8
. Esto
resulta en la generación de citocinas
proinflamatorias, factores de crecimiento y otros
moduladores del sistema inmunitario hacia el
foco de la inflamación. En contraste, se liberan
citocinas antiinflamatorias que compensan la
respuesta inflamatoria progresiva5
. No obstante,
en condiciones patológicas, el sistema
inmunitario puede reconocer incorrectamente
sus propios antígenos o reaccionar de manera
exagerada, lo que resulta en lesiones tisulares5
.
La EP se considera un trastorno multisistémico
con notable presencia de procesos inflamatorios
perennes asociados con el envejecimiento
(inflammageing), debido a los elevados niveles de
marcadores proinflamatorias hallados en los
fluidos biológicos de pacientes con EP1,3,9
. La
inflammageing se caracteriza por un desequilibrio
en la respuesta inmunitaria, donde hay una
producción constante de citocinas que inducen la
inflamación, primariamente del factor de necrosis
tumoral (TNF) y la proteína C-reactiva (PCR),
incluso en ausencia de una infección real3
.
Conforme a lo referido por diversos
investigadores, la neuroinflamación es un factor
destacable que contribuye a la degeneración y
ulterior muerte de las neuronas dopaminérgicas
en la SNc en el contexto de la EP1-12
.
Microglía. Los macrófagos histiocitos que residen
en el sistema nervioso central (SNC) reciben el
nombre de microglía. Las microglías son por
excelencia la población principal de células
inmunitarias innatas dentro del parénquima del
SNC4,10
. Bajo condiciones normales, las microglías
permanecen inactivas, en un estado de vigilancia
inmunitaria en busca de daños o amenazas que
podrían resultar nocivas para el SNC4,11
. Las
microglías desempeñan un rol critico en el
mantenimiento de la protección y regulación de
la salud neuronal, la organización de circuitos
neuronales y la poda sináptica4
. Asimismo, las
interactúan con neuronas y otras células gliales,
liberando citocinas y factores neurotróficos4.
Cabe enfatizar que las microglías son abundantes
dentro de las vías mesencefálicas dopaminérgica,
como en la SNc, áreas que son muy sensibles a los
efectos inflamatorios de la dopamina4
.

3. pág. 3
Melanie Cantos Cuenca, Jorge Cañarte Alcívar; El rol de las respuestas innata y adaptativa en la enfermedad de Parkinson
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Durante eventos neuroinflamatorios, las
microglías activas pueden adoptar diferentes
fenotipos de activación, conocidos como M1 y
M2. El fenotipo M1 se asocia a un perfil
proinflamatorio, que fomenta respuestas
citotóxicas y la creación de entornos
inflamatorios. Por otro lado, el fenotipo M2 es
denominado antiinflamatorio y se asocia a la
reparación, la regeneración y la homeostasis.
Ambos fenotipos, M1 y M2, son cruciales tanto en
situaciones normales como patológicas11
.
En el contexto de la EP, los agregados de proteína
α-sinucleína son los responsables de la activación
inmunitaria de las microglías (microgliosis)4
.
Existe evidencia científica que indica que la
activación inmunitaria de las microglías es
considerablemente más alta en pacientes con EP
que en controles sanos, lo que confirma el nexo
entre la neuroinflamación y la fisiopatología de la
EP7,11,12
. Se postula que la activación inmunitaria
de las microglías en estadios iniciales de la EP no
es necesariamente perjudicial, puesto que tiene
como propósito acrecentar la supervivencia
neuronal y rescatar las neuronas dopaminérgicas
disfuncionales11
. Sin embargo, cuando la
activación de las microglías es prolongada y
excesiva, se liberan diversos factores
neurotóxicos y citocinas proinflamatorias como
IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, especies reactivas de
oxígeno (ROS) y prostaglandina E2, que asisten o
promueven los procesos neuropatológicos y de
toxicidad asociados a la EP2-5,11.
Los análisis de suero de pacientes con EP y de
tejidos cerebrales humanos obtenidos post-
mortem corroboran el incremento en los niveles
de células inmunitarias activadas, como las
microglías, y citocinas proinflamatorias presentes
en la SNc, el núcleo estriado y el líquido
cefalorraquídeo (LCR)3,5,7
. Adicionalmente,
investigaciones epidemiológicas y genéticas han
establecido una conexión entre ciertos genes
relacionados con la EP y procesos
neuroinflamatorios. Algunos de los genes
descubiertos mediante GWAS son: leucine-rich
repeat kinase 2 (LRRK2), SNCA (α-Sin), Parkin RBR
E3 ubiquitin-protein ligase (Parkin), PTEN-induced
putative kinase 1 (PINK1) y glucosylceramidase
beta acid (GBA). Las alteraciones genéticas en
estos genes, especialmente en los genes LRRK2 y
SNCA11
, pueden perturbar la función habitual de
las células gliales y conducir a microgliosis2-12
.
Inflamasoma. Los eventos neuroinflamatorios en
la EP también involucran el inflamasoma NLRP3,
que se encuentra en el citosol de diversas células
de la inmunidad innata, como microglías,
astrocitos, células dendríticas, fagocitos
mononucleares y neutrófilos2,11
. NLRP3 consta de
tres componentes: Un adaptador de proteína
activadora de caspasas (ASC), un componente
enzimático para la caspasa 1 y un PRR11
. Cuando
hay presencia de α-sinucleína fibrilar o las
microglías segregan IL-1β, NLRP3 se activa11
.
Específicamente, se activa el componente ASC del
NLRP3 y recluta la pro-caspasa 1 para activarla. En
consecuencia, la activación de la pro-caspasa 1
induce el procesamiento post-trascripcional de
citocinas proinflamatorias, como IL-1β e IL-18, y la
piroptosis (muerte celular desencadenada por
señales inflamatorias), lo que empeora
significativamente la citotoxicidad dopaminérgica
y la agregación de α-sínucleina11
. Debido a esto,
se insinúa que la activación de NLRP3 y la

4. pág. 4
Melanie Cantos Cuenca, Jorge Cañarte Alcívar; El rol de las respuestas innata y adaptativa en la enfermedad de Parkinson
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
liberación de estas citocinas proinflamatorias
contribuyen a la progresión del proceso
inflamatorio en la EP, así como al daño neuronal.
Enfoques terapéuticos apuntan a inhibir la
activación del NLRP3 con el uso de inhibidores
específicos, como el MCC950. Empero, cabe
resaltar que la comprensión completa de la
contribución del NLRP3 en la EP y su potencial
como blanco terapéutico todavía está en
desarrollo y requiere más investigación11
.
Inmunidad adaptativa en la EP
La inmunidad adaptativa constituye otra parte
fundamental del sistema inmunitario que
desencadena respuestas altamente específicas y
especializadas contra antígenos nocivos para el
organismo1,8
. Los linfocitos son las células
responsables de orquestar los mecanismos de la
inmunidad innata1,4
. Los linfocitos se dividen en
dos tipos: linfocitos T y linfocitos B, que
respectivamente realizan respuestas inmunitarias
celulares y humorales1
. La especificidad, una de
las cualidades de la inmunidad adaptativa, se
logra a través de receptores antígeno-específicos
expresados en la superficie de los linfocitos T y B,
llamados receptores de células T (TCR) y
receptores de células B (BCR)1,8
. De la mano con
la característica expuesta, existe un grupo
reducido de linfocitos T y B que pueden
diferenciarse en subpoblaciones de larga vida que
poseen la habilidad de reaccionar rápidamente a
reexposiciones ante un mismo patógeno,
capacidad que se la denomina memoria
inmunitaria1,4,8
. Aunque las funciones
inmunológicas efectoras iniciales de los linfocitos
T y B son básicamente iguales, las subsiguientes
difieren notablemente8
.
De igual manera, existe sustento científico que
señala la intervención de la inmunidad adaptativa
en el desarrollo de la EP. Se cree que la activación
de los linfocitos T en respuesta a epítopos
específicos de la α-sinucleína y la respuesta
inflamatoria observada en los pacientes con EP
podría deberse, en cierta medida, a la
participación de linfocitos T autorreactivos1,2,8
.
Dicha información apunta a que las neuronas
dopaminérgicas en la SNc son la mira de una
respuesta autoinmunitaria por parte de los
linfocitos T autorreativos1,2
. La naturaleza
autoinmune de la EP también sugiere la creación
de autoanticuerpos por parte de los linfocitos B
contra α-sinucleína, dopamina y melanina1-3
.
Conjuntamente, se han hallado perfiles anómalos
tanto de linfocitos B como linfocitos T
cooperadores foliculares (Tfh), lo que podría
indicar una tendencia por parte de estas células
inmunitarias hacia un fenotipo inflamatorio1
. Es
cardinal continuar investigando para comprender
mejor cómo los linfocitos T y B intervienen en la
EP, con la esperanza de desarrollar terapias más
efectivas para la EP en el futuro.
Conclusión
El sistema inmunitario cumple un papel crucial
en la protección del organismo contra amenazas
externas e internas, y su interacción con el SNC es
cada vez más evidente. Aunque inicialmente se
consideraba que el encéfalo estaba aislado del
sistema inmunitario debido a la BHE,
investigaciones actuales demuestran que el SNC
cuenta con una red de células inmunológicas
altamente especializadas, como las microglías,
que juegan un rol esencial en la patogénesis de
enfermedades neurodegenerativas como la EP.

5. pág. 5
Melanie Cantos Cuenca, Jorge Cañarte Alcívar; El rol de las respuestas innata y adaptativa en la enfermedad de Parkinson
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
En este contexto, tanto la inmunidad innata como
la inmunidad adaptativa emergen como
operadores importantes en la neuroinflamación y
progresión de la EP. Este descubrimiento otorga
una perspectiva más amplia de la EP y, a medida
que se desentrañan los mecanismos inmunitarios
involucrados, se abren paso nuevas vías para la
investigación y el desarrollo de terapias dirigidas
que podrían ofrecer esperanza a los pacientes
afectados por la EP.
Referencias bibliográficas
1. DeMaio A, Mehrotra S, Sambamurti K, Husain S.
The role of the adaptive immune system and T cell
dysfunction in neurodegenerative diseases. J
Neuroinflammation. 2022; 19: 251. doi:
https://doi.org/10.1186/s12974-022-02605-9
2. Tan EK, Chao YX, West A, et al. Parkinson disease
and the immune system —associations,
mechanisms and therapeutics. Nat Rev Neurol.
2020. 16: 303-318. doi:
https://doi.org/10.1038/s41582-020-0344-4
3. Tansey MG, Wallings RL, Houser MC, Herrick MK,
Keating CE, Joers V. Inflammation and Immune
Dysfunction in Parkinson Disease. Nat Rev
Immunol. 2022; 22: 657-673. doi:
https://doi.org/10.1038/s41577-022-00684-6
4. Channer B, Matt SM, Nickoloff-Bybel EA, Pappa V,
Agarwal Y, Wickman J, Gaskill PJ. Dopamine,
Immunity, and Disease. Pharmacol Rev. 2023;
75(1): 62-158. doi:
https://doi.org/10.1124/pharmrev.122.000618
5. Boyd RJ, Avramopoulos D, Jantzie LL, et al.
Neuroinflammation represents a common theme
amongst genetic and environmental risk factors for
Alzheimer and Parkinson diseases. J
Neuroinflammation. 2022; 19: 223. doi:
https://doi.org/10.1186/s12974-022-02584-x
6. Kline EM, Houser MC, Herrick MK, Seibler P, Klein
C, West A, Tansey MG. Genetic and environmental
factors in Parkinson’s converge on immune
function and inflammation. Mov Disord. 2021;
36(1): 25-36. doi:
https://doi.org/10.1002/mds.28411
7. Chen L, Wang Y, Huang J, Hu B, Huang W.
Identification of Immune-Related Hub Genes in
Parkinson’s Disease. Front Genet. 2022; 13:
914645. doi:
https://doi.org/10.3389/fgene.2022.914645
8. Schonhoff AM, Williams GP, Wallen ZD, Standaert
DG, Harms AS. Innate and adaptive immune
responses in Parkinson's disease. Prog Brain Res.
2020; 252: 169-216. doi:
https://doi.org/10.1016/bs.pbr.2019.10.006
9. Joers V, Masilamoni G, Kempf D, et. Microglia,
inflammation and gut microbiota responses in a
progressive monkey model of Parkinson's disease:
A case series. Neurobiol Dis. 2020; 144: 105027.
doi: https://doi.org/10.1016/j.nbd.2020.105027
10. Witoelar A, Jansen IE, Wang Y, et al. Genome-wide
Pleiotropy Between Parkinson Disease and
Autoimmune Diseases. JAMA Neurol. 2017; 74(7):
780-792. doi:
https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2017.0469
11. Araújo B, Caridade-Silva R, Soares-Guedes C,
Martins-Macedo J, Gomes ED, Monteiro S, Teixeira
FG. Neuroinflammation and Parkinson’s Disease—
From Neurodegeneration to Therapeutic
Opportunities. Cells. 2022; 11: 2908. doi:
https://doi.org/10.3390/cells11182908
12. Castillo-Rangel C, Marin G, Hernández-Contreras
KA, et al. Neuroinflammation in Parkinson’s
Disease: From Gene to Clinic: A Systematic Review.
Int J Mol Sci. 2023; 24(6): 5792. doi:
https://doi.org/10.3390%2Fijms24065792