Vitaminas lipo e hidro

59
Vitaminas liposolubles e hidrosolubles
J. Flórez

I. VITAMINAS LIPOSOLUBLES El ácido retinoico comparte algunas, pero no todas las
acciones del retinol, ya que no es capaz de recuperar la
función visual o reproductora de algunas especies en las
A. VITAMINA A que el retinol resulta eficaz. En cambio, muestra gran
actividad para controlar la diferenciación y el manteni-
miento del tejido epitelial. Como ácido holo-trans-reti-
1. Características químicas
noico o tretinoína, parece que es la forma activa de la vi-
Con el término de vitamina A se agrupa un conjunto tamina A en todos los tejidos, a excepción de la retina,
de productos derivados de la b-ionona que poseen la ac- siendo de 10 a 100 veces más activo que el retinol. La iso-
tividad biológica propia del trans-retinol o tienen una es- tretinoína, que es el isómero 13-cis del ácido retinoico,
tructura estrechamente relacionada (fig. 59-1). El trans- es igualmente potente, pero menos tóxico. El etretina-
retinol se considera, por lo tanto, el producto prototipo to es un profármaco, éster etílico de la acitretina, en el
y recibe el nombre de vitamina A1; es la forma más esta- que el anillo se ha vuelto aromático. A su vez, este ani-
ble y más abundante en la naturaleza. Análogos impor- llo puede volverse doble, originando así la tercera gene-
tantes por su valor comercial son los ésteres del trans-re- ración llamada arotinoides: temaroteno (inactivo), ada-
tinol, denominados retinilésteres (fosfato, palmitato y paleno y tazaroteno.
acetato). La forma con un grupo carboxilo terminal se de- El 3-deshidrorretinol es un producto natural con plena
nomina ácido retinoico del que derivan productos con ac- actividad biológica, que recibe el nombre de vitamina A2,
tividad biológica muy especial. pero el isómero más interesante e importante es el 11-

b-Caroteno

R
R Retinol –CH2OH
Retinal –CHO
Ácido retinoico –COOH CHO
11-Cis-retinaldehído

O
II
HO

O CH3
3' 7' 11' II
O
3

a-Tocoferol Fitonadiona (K1, filoquinona)

Fig. 59-1. Estructura de vitaminas liposolubles.

991

992 Farmacología humana

cis-retinaldehído, que es el cromóforo de los pigmentos Superficie de
la membrana discal
visuales rodopsina y yodopsina.
La vitamina A también puede estar presente en forma
de carotenoide, que es una forma provitamínica. Unos 50
carotenoides muestran actividad biológica. La provita- Proteína G
mina A más activa y más importante cuantitativamente
GTP
es el trans-b-caroteno.
Fotón
El retinol y sus ésteres son aceites insolubles en agua R*
y alcohol, pero fácilmente miscibles en solventes orgáni- GDP
cos. Expuestos al aire y con luz son muy sensibles a la oxi- Proteína G*
dación, mientras que en la oscuridad y en atmósfera de
nitrógeno permanecen estables durante mucho tiempo. 5'-GMP
Los ésteres comerciales (palmitato y acetato) tienen ma- FDE FDE*

yor estabilidad y solubilidad, pero si existe humedad, ca-
lor y oxígeno, van perdiendo su actividad.
Fuentes naturales de vitamina A son muchos de los
productos de granja: leche, queso, mantequilla, helado y
GMPc*
huevos; abunda en ciertos órganos de los animales (hí-
gado, riñón y corazón) y en algunos peces (atún, sardina
y arenque). Es particularmente abundante en los aceites
obtenidos de algunos peces marinos (bacalao y tiburón)
y mamíferos marinos (oso polar). Ca2+
Los carotenoides se encuentran en determinadas ver- 3Na+
Ca 2+ 2+
Ca Na +
Na+
duras de hoja verde (p. ej., espinacas), zanahorias, frutas
Fig. 59-2. Modelo esquemático que muestra la acción de los
(papaya y naranja); los cereales, en cambio, apenas los componentes moleculares de la cascada de GMPc. La luz, ab-
contienen. sorbida por el receptor rodopsina, inicia la respuesta; la rodop-
Debe tenerse en cuenta que se puede perder la activi- sina activada (R*) dispara la cascada de GMPc, previa activa-
dad de la vitamina A y de los carotenoides en el proceso ción de la proteína reguladora G o transducina, la cual activa
de almacenamiento, preparación y procesamiento de los la fosfodiesterasa (FDE). La hidrólisis de GMPc activada por la
alimentos, y que el contenido en los órganos de animales luz depleciona este segundo mensajero, lo que repercute en el
varía mucho en función de su alimentación. cierre de canales de Na+ y Ca2+, y en la reducción del intercam-
bio 3Na+-Ca2+. (Según Lamb TD, 1986; con autorización.)

2. Funciones bioquímicas
membrana del disco del segmento externo de la célula fo-
Además de desempeñar un papel esencial en la retina,
torreceptora (conos o bastones). En la especie humana
la vitamina A interviene en el crecimiento y diferencia-
existen cuatro pigmentos visuales: los tres que se en-
ción del tejido epitelial y de otros tejidos, como el hueso,
cuentran en los conos y median la visión del color tienen
en la reproducción y el desarrollo del embrión. Promueve
máximos de absorción a 420 nm (azul), 530 nm (verde) y
la función inmunitaria y parece que protege frente al de-
560 nm (rojo); la rodopsina se encuentra sólo en los bas-
sarrollo de ciertos tumores, de ahí el interés que ha des-
tones y media la visión en la oscuridad, siendo su absor-
pertado el uso de los retinoides en la profilaxis del cán-
ción máxima a 495 nm. Los cuatro pigmentos forman una
cer y de ciertos estados premalignos (v. cap. 62, IV, 3).
única familia de proteínas homólogas codificadas por los
Por sus acciones en la piel, los retinoides se emplean en
correspondientes miembros de una familia de genes, de-
enfermedades de la piel (v. cap. 75, II, B, 1.3 y IV).
rivados evolutivamente de un gen común.
Pero la estructura y las características funcionales de
2.1. Función en los fotorreceptores la rodopsina la asemejan también al receptor b-adrenér-
gico. En cuanto a la estructura, ambas proteínas se en-
La visión en la oscuridad o con luz tenue requiere la cuentran orientadas a través de la membrana, de forma
existencia de una proteína pigmentaria denominada ro- que la molécula sobresale hacia dentro y hacia fuera; la
dopsina, que se encuentra en los bastones de la retina. La molécula posee varios segmentos de naturaleza helicoi-
rodopsina forma parte del conjunto de pigmentos visua- dal y en su recorrido a través de la membrana se pliega
les, moléculas capaces de absorber la luz de una deter- varias veces con grupos de aminoácidos hidrófobos. Res-
minada longitud de onda. Constan de una apoproteína, pecto a la función, así como el b-adrenoceptor está aso-
la opsina, que se une al 11-cis-retinal. Son proteínas que ciado a la proteína G reguladora GTP-dependiente y al
forman parte de la estructura de la membrana: en los ver- sistema adenililciclasa (v. cap. 3 y fig. 3-14), la rodopsina
tebrados residen en las membranas plasmáticas y en la se encuentra asociada a dos proteínas: otra proteína G re-

59. Vitaminas liposolubles e hidrosolubles 993

guladora GTP-dependiente, denominada transducina, y
a la fosfodiesterasa (fig. 59-2). OPSINA
La rodopsina se forma en la oscuridad y es responsa-
ble de la visión en dicha situación; se sintetiza a partir de RODOPSINA
la opsina y del 11-cis-retinaldehído; este último deriva del
retinol que penetra en la célula, se oxida a trans-retinal y
se isomeriza a 11-cis. Durante la oscuridad, la activación Batorrodopsina
11-Cis-retinal
de los bastones requiere un flujo iónico caracterizado por
la entrada de Na+ y de Ca2+ (corriente de oscuridad), ca-
Lumirrodopsina
paz de despolarizar la célula. Este flujo requiere que los
canales correspondientes permanezcan abiertos, lo cual Retinol Trans-retinal
se consigue mediante una concentración suficiente de Metarrodopsina I
GMPc en la membrana.
La activación de la rodopsina por parte del fotón lu-
mínico provoca la hidrólisis del GMPc. Para ello, la ro- Metarrodopsina II
dopsina fotolizada cambia su conformación y estimula la
formación de GTP-transducina a partir de GTP en el com-
plejo regulador; la subunidad a de la proteína G, jun- Fig. 59-3. Ciclo visual del metabolismo de la vitamina A y for-
mación de fotopigmentos en la retina.
to con GTP, activa la fosfodiesterasa y ésta hidroliza al
GMPc. La disminución de la presencia de GMPc en la
membrana provoca el cierre de canales, la reducción de ténticos factores de transcripción que regulan la activi-
la corriente iónica y la disminución de Ca2+ intracelular, dad de diversos genes. Se conocen varios receptores del
con la consiguiente hiperpolarización de la célula. ácido retinoico (RAR), tres de cuyos genes (a, b y g)
El cambio de conformación de la rodopsina, a su vez, están localizados en los cromosomas 17, 3 y 12, respecti-
provoca una serie de transformaciones en su molécula vamente. Pertenecen a la superfamilia de receptores nu-
(fig. 59-3): batorodopsina, lumirodopsina, metarodop- cleares (v. cap. 3, V) y concretamente a la clase II carac-
sina I y metarodopsina II, al tiempo que el cis-retinalde- terizada por la dimerización que sufren con el receptor
hído se convierte en trans y se separa de la opsina, que RXR (un receptor del ácido 9-cis-retinoico) y la fijación
puede ser reutilizada. a secuencias repetidas de ADN.
Es posible que el retinol, para ser activo a estos nive-
les, tenga que oxidarse previamente en ácido retinoico.
2.2. Crecimiento
Los retinoides pueden ejercer su influencia sobre la ex-
Es una de las propiedades más estudiadas en la actua- presión de receptores de hormonas y de factores de cre-
lidad, por cuanto puede repercutir sobre la regulación cimiento, influyendo así en el crecimiento, diferenciación
de los fenómenos de crecimiento y división celular (v. y funciones de las células diana, tanto de modo directo
cap. 62, IV). La deficiencia de vitamina A provoca la que- como indirecto.
ratinización de muchos epitelios y la atrofia de tejidos mu-
cosecretores: tráquea, piel, córnea, glándula salival y tes-
3. Actividad de productos sintéticos
tículos; aparece una alteración en la diferenciación de las
células caliciformes, que disminuyen en número y, por lo La actividad antiproliferativa y diferenciadora de los
tanto, se reduce la secreción de la que son responsables. retinoides se aprecia tanto en la vitamina A propiamente
Aumenta, en cambio, la proliferación y el crecimiento de dicha como en el ácido retinoico, pero las dosis requeri-
las células basales hasta sustituir al epitelio original, trans- das para utilizarlas en clínica son tan altas que cursarían
formándolo en un epitelio queratinizado. con toxicidad. En cambio, los derivados del ácido reti-
Por otra parte, la deficiencia de vitamina A favorece noico isotretinoína, tretinoína, etretinato y su metabolito
la susceptibilidad a la carcinogénesis, apareciendo hiper- activo, el acitretino, muestran un índice terapéutico más
plasia epitelial, leucoplaquias y tumores, mientras que la favorable, lo que permite utilizarlos en varios cuadros
administración de diversos retinoides reduce la inciden- dermatológicos en los que modifican la capacidad de ex-
cia de la carcinogénesis experimental, impide la aparición presión celular.
del cáncer epitelial en varios tejidos y retrasa la maligni- La isotretinoína reduce el tamaño celular de la glán-
zación de lesiones preneoplásicas. dula sebácea, aumenta la diferenciación de las células fo-
Estos datos indican que los retinoides pueden tener liculares pilosebáceas, altera los patrones de queratini-
una potente acción sobre los fenómenos de crecimiento zación, reduce la producción de sebo y, por consiguiente,
y diferenciación celulares. Ciertamente, no se comportan reduce el crecimiento del Propionibacterium acnes en el
como antimetabolitos ni tienen actividad antimitótica. folículo, no por una acción antibacteriana directa, sino por
Más bien, estas acciones se deben a la influencia que el alterar las condiciones en que dichos gérmenes pueden
ácido retinoico ejerce sobre los receptores nucleares, au- desarrollarse. Muestra también cierta actividad antiin-


flamatoria, quizá por una inhibición de la liberación de nasa: una molécula de b-caroteno origina dos de retinal-
enzimas lisosómicas y de la producción de superóxidos dehído.
por parte de los leucocitos polimorfonucleares. El retinaldehído es reducido a retinol y posteriormente
El etretinato inhibe la proliferación y la queratiniza- esterificado a un retiniléster; a su vez, éste puede ser hi-
ción de tejidos epiteliales, por lo que resulta útil en alte- drolizado y pasar a retinol. El retinol puede ser fosfori-
raciones dérmicas hiperqueratósicas, como es el caso de lado; el retinilfosfato puede interactuar con GDP-manosa
la psoriasis. En la piel psoriásica aumenta la síntesis de para dar retinilfosfomanosa, análogo de la dolicilfosfo-
queratohialina y hace reaparecer el estrato córneo; inhibe manosa, que se comporta como transferidor de azúcares
la ornitín-descarboxilasa y reduce los niveles de poliami- a las glucoproteínas; la retinilfosfomanosa puede cumplir
nas previamente aumentados. Tiene acciones antiinfla- una función similar. El retinol puede sufrir b-glucuroni-
matorias e inmunomoduladoras, inhibe la motilidad y la dación y ser eliminado en la bilis; el retinaldehído se
migración de neutrófilos y eosinófilos a la epidermis, lo puede oxidar irreversiblemente en ácido retinoico y pro-
que reduce la citotoxicidad de los polimorfonucleares. ductos sucesivos que son eliminados por diversas vías. En
Parece que estimula, en cambio, la citotoxicidad de los conjunto, entre el 30 y el 60 % de una dosis de vitami-
linfocitos T asesinos y suprime la respuesta mitógena de na A se elimina en el transcurso de una semana; el resto
los linfocitos. se almacena en el organismo.

4. Características farmacocinéticas 4.2. Productos sintéticos
4.1. Vitamina A El ácido retinoico se absorbe por vía oral; es metabo-
lizado en el hígado, donde se oxida y conjuga con el ácido
Tanto la vitamina A asociada a tejidos animales como
glucurónico y la taurina. Produce autoinducción enzimá-
los carotenoides de verduras y frutas son liberados de las
tica.
proteínas mediante la acción de la pepsina y de enzimas
El etretinato se absorbe por vía oral, con una biodis-
proteolíticas. Merced a la acción indispensable de los áci-
ponibilidad del 40 % y un tmáx de 2,5 a 6 horas. Se une a
dos biliares, los carotenoides y el retiniléster se asocian a
la albúmina plasmática en el 98 % y se metaboliza en pro-
otros elementos lipídicos y se absorben como micelas que
ductos activos entre los que destaca el acitretino. Su dis-
se incorporan a los quilomicrones. En su mayor parte, el
tribución sigue un modelo tricompartimental, con un
retinol de la dieta se esterifica en forma de palmitato. La
compartimiento profundo en que la semivida de elimi-
absorción es del 80 % y el resto se elimina en las heces.
nación puede alcanzar los 80-100 días e incluso más. En
Los quilomicrones liberan el retinol esterificado en el hí-
cambio, el acitretino no se acumula, sino que se elimina
gado, donde se forma el depósito a partir del cual será
con rapidez, con una semivida de 50-60 horas.
liberado a los tejidos.
La isotretinoína se absorbe por vía oral con un tmáx de
El hígado libera el retinol en su forma trans, asociado
2-4 horas y se fija abundantemente a la albúmina plas-
a una proteína específica: la proteína fijadora de retinol
mática. Su semivida es de 10-20 horas y no se produce
(RBP), cuyo peso molecular es 21.000 y posee un sitio
acumulación con dosis repetidas. Se metaboliza princi-
único para fijar a la vitamina. En el plasma humano se
palmente en 4-oxoisotretinoína.
forma un complejo entre la RBP y la prealbúmina por-
tadora de tiroxina. Esta asociación puede servir para re-
ducir la filtración en el glomérulo renal y para disminuir 5. Reacciones adversas. Intoxicación
la metabolización de la RBP en el riñón. El ácido reti-
noico, en cambio, no está asociado a la RBP sino a la al- La hipervitaminosis aguda se puede producir por una
búmina del plasma. o pocas dosis muy elevadas de vitamina A por encima de
El complejo retinol-RBP (holo-RBP) penetra en las 200.000 o 300.000 UI en niños, tomadas en poco espacio
células merced al reconocimiento previo de la molécula de tiempo. Se manifiesta en forma de irritabilidad o de
de RBP por parte de receptores específicos de membrana. somnolencia, cefalea, vómitos, incoordinación, debili-
Una vez en la célula, el complejo se disocia y el retinol es dad muscular, diplopía, descamación de la piel y abulta-
fijado rápidamente a otras proteínas celulares (CRBP) miento de fontanelas por hidrocefalia temporal en recién
que lo protegen de la oxidación y lo transportan al sitio nacidos.
de acción intracelular. E1 ácido retinoico se fija a pro- La intoxicación crónica se debe a la administración
teínas intracelulares que son sus receptores RAR. frecuente (casi siempre diaria) de dosis moderadas,
Muchos carotenoides son hidrolizados en la mucosa in- 75-100.000 UI, durante varios meses. Aparecen sequedad
testinal por la b-caroteno-dioxigenasa y transformados en y pigmentación de la piel, alopecia, anorexia, debilidad
retinaldehído, pero otra parte es absorbida como tal e in- muscular, cefalea, hipercalcemia y engrosamiento del
corporada a los quilomicrones; los carotenoides pueden hueso, hepatomegalia, rigidez y dolor de huesos y articu-
depositarse en tejidos (p. ej., el adiposo) o pasar al hí- laciones, diplopía, prurito, hemorragias labiales y gin-
gado, donde serán divididos por la b-caroteno-dioxige- givales; puede ocasionar alteraciones psiquiátricas en


forma de depresión o de esquizofrenia. En animales El etretinato se emplea en ciertas formas graves de pso-
puede producir teratogénesis con dosis altas. riasis: pustular generalizada, pustular palmar y plantar, y
La tretinoína puede producir leucocitosis y frecuen- eritrodérmica; la dosis es de 0,75-1 mg/kg/día, pero si el
tes alteraciones dérmicas, así como el «síndrome del paciente es muy sensible hay que bajar la dosis a 0,3-
ácido retinoico»: fiebre, distrés respiratorio, infiltrado 0,5 mg/kg/día. Hay que mantener el tratamiento hasta
pulmonar, efusión pericárdica/pleural e insuficiencia 2 semanas después de remitido el cuadro, sin pasar de un
cardíaca; debe ser tratado con glucocorticoides. Es muy tiempo total de 16 semanas, pero si a las 4 semanas no se
teratógena. aprecia mejoría, se debe suspender. También es útil en
El etretinato provoca varias reacciones adversas: se- otras formas de queratinización, antes señaladas, y a ve-
quedad de labios (queilitis), boca y nariz, con epistaxis, ces en ciertas lesiones precancerosas (leucoplaquia oral,
caída del pelo, afinamiento o descamación de la piel, ex- queratosis actínica y queratoacantoma) (v. cap. 62, IV, 3).
foliación de palmas y plantas y distrofias de la uña; puede Como coadyuvante puede ser útil en el carcinoma de cé-
provocar un cuadro de seudotumor cerebral; más raras lulas basales y en tumores epiteliales de vejiga. El acitre-
son las alteraciones hepáticas con aumento de enzimas. tino se emplea a la dosis de 30-50 mg/día.
En animales es teratógena, por lo que está contraindicada
en el embarazo y, dada su persistencia en el organismo,
se recomienda evitar el embarazo durante 2 años después B. VITAMINA E
de interrumpida su administración.
La isotretinoína puede ocasionar reacciones adversas
en piel y mucosas parecidas a las del etretinato. Además,
puede provocar cefalea, insomnio, aumento de triglicéri- La actividad propia de la vitamina E está asociada a
dos y colesterol en varones, exacerbación de artritis y ar- 8 compuestos naturales presentes en las plantas, que se
tralgias en casos de acné quístico, hiperostosis esquelé- caracterizan por poseer un anillo cromano y una cadena
tica. Es también teratógena. lateral: en los tocoles, la cadena lateral es un fitol, y en
los trienoles, la cadena lateral tiene, además, tres dobles
enlaces en posiciones 3', 7' y 11'. El a-tocoferol es la forma
6. Aplicaciones terapéuticas
más activa de la vitamina E y de él, la forma d es más
La vitamina A se debe administrar en casos de defi- activa que la l; existen ésteres con fines comerciales
ciencia previsible por mala alimentación o por interfe- (fig. 59-1).
rencia en los mecanismos de absorción, antes indicados; 1
equivalente de retinol = 1 mg de retinol = 3,3 UI de vita-
2. Acciones biológicas y mecanismo de acción
mina A. En adultos y niños mayores de 8 años, la dosis
oral es de 1.900-3.000 equivalentes de retinol al día du- Los signos de deficiencia de vitamina E en animales
rante 1-2 semanas; si el déficit es grave, 30.000 equivalen- son muy numerosos y variados, afectando el tejido mus-
tes de retinol/día durante 3 días, seguidos de 15.000 equi- cular, las gónadas (degeneración testicular), los vasos, la
valentes de retinol/día durante 15 días, y 3.000-6.000 sangre (anemia), los ojos (cataratas y degeneración reti-
equivalentes/día durante 2 meses más. Por vía parente- niana), el sistema nervioso (nervios periféricos) y el hí-
ral, en niños menores de 8 años se administran 1.500-4.500 gado. Muchos de estos cuadros no son equiparables a los
equivalentes/día durante 10 días; en adultos con déficit que ocurren en la especie humana. Las consecuencias de
grave, 15.000-30.000 equivalentes/día durante 3 días, se- la deficiencia de vitamina E en la especie humana al pa-
guidos de 15.000/día durante 2 semanas. recer son: a) alteraciones en el prematuro con bajo peso
Durante la primera edad, la lactancia y el embarazo se (< 1.500 g), en forma de anemia hemolítica, trombocito-
puede suplementar a base de 400-700 equivalentes/día. sis e hiperagregabilidad de plaquetas, hemorragia intra-
La tretinoína se emplea en la leucemia promielocítica ventricular, mayor susceptabilidad a la toxicidad por
aguda, a la dosis de 45 mg/m2/día (v. cap. 62, IV, 3). oxígeno (fibroplasia retrolental y displasia broncopul-
La isotretinoína se emplea en el acné conglobata y el monar) y b) en niños y adultos con malabsorción: dismi-
acné vulgar, a la dosis de 0,5 mg/kg/día durante 4-5 me- nución de la semivida del hematíe, distrofia axonal y al-
ses; puede requerirse un segundo curso de tratamiento, teraciones neuromusculares.
pero en tal caso se debe dejar un intervalo de 2 meses. Se La función más conocida del a-tocoferol es su ca-
emplea también en otras alteraciones de la queratiniza- pacidad para actuar como sustancia antioxidante in vivo.
ción (ictiosis, queratosis palmar y plantar, enfermedad Como tal, su principal función sería la de inhibir oxida-
de Darier, eritroqueratoderma, queratoacantoma, derma- ciones iniciadas y mediadas por radicales libres, y muy
tólisis acantolítica, etc.) aunque suele ser necesaria una particularmente las de ácidos grasos poliinsaturados
administración más prolongada. En la foliculitis por bac- (AGPI) por ser los elementos más susceptibles a la au-
terias gramnegativas se emplean dosis de 0,5-1 mg/kg/día tooxidación. Puesto que estos AGPI forman parte im-
durante 4-5 meses. En la hidradenitis supurativa y la mi- portante de los fosfolípidos de membrana, su oxidación
cosis fungoide, la eficacia es variable. en cadena significa un grave deterioro en las funciones de


la membrana; por eso resulta significativa la abundante fermedad celíaca) o con fibrosis quística, cirrosis hepá-
presencia de a-tocoferol en la membrana, donde se com- tica u obstrucción biliar, es necesario administrar vita-
porta como un protector fisiológico. Pero no es el único mina E con fines profilácticos, evitándose así la distrofia
protector, ya que las células disponen de otros mecanis- axonal; la dosis es de 25-50 mg de a-tocoferol (37,5-
mos de defensa frente a la producción excesiva de radi- 75 UI) al día.
cales libres: las enzimas superóxido-dismutasa (SOD), En prematuros de menos de 31 semanas y peso inferior
catalasa, glutatión-peroxidasa (GSHP) y glutatión-re- a 1.500 g, se emplean dosis altas (100 mg/kg/día) por vía
ductasa, y moléculas más pequeñas, como el glutatión, el oral para reducir la incidencia o gravedad de la retinopa-
ácido ascórbico y el ácido úrico. El radical superóxido in- tía y la fibroplasia retrolental provocadas por la exposición
teractúa con iones hidrógeno para formar peróxido de hi- al oxígeno; más discutible es su acción protectora frente al
drógeno en presencia de SOD; el H2O2 puede ser inacti- síndrome de insuficiencia respiratoria del recién nacido.
vado por la GSHP, o bien formar radicales OH libres, En la claudicación intermitente se ha apreciado cierta
muy reactivos a menos que sean controlados por a-toco- acción beneficiosa en conjunción con el ejercicio, a dosis
ferol; de no ser así, pueden iniciar la peroxidación de de 400-600 mg/día, por causas no aclaradas; quizá se deba
AGPI de la membrana. Muchas de las alteraciones que a cierta actividad antiagregante. También existen algu-
se observan en casos de deficiencia de vitamina E se pue- nos datos positivos en el tratamiento de la enfermedad
den explicar en términos de modificación estructural o fibroquística de la mama. No ejerce efecto alguno en nin-
funcional de membranas celulares, tanto la citoplas- guno de los muchos cuadros para los que se la ha reco-
mática como la mitocondrial; por ejemplo: a) las lesiones mendado: arteriosclerosis, cáncer, infertilidad, aborto,
neuropatológicas responsables de la aparición de hipo- distrofia muscular, enfermedades cardiovasculares, que-
rreflexia, alteraciones de la marcha y de la propiocep- maduras y porfiria, por lo que se debe ser muy crítico
ción, retinopatía y oftalmoplejía; b) la anemia hemolítica frente a la pretendida acción terapéutica como antioxi-
del prematuro, y c) la anemia del adulto que padece mal- dante, incluida su utilización en la enfermedad de Al-
absorción y muestra hematíes cuya semivida está acor- zheimer.
tada a causa de mayor susceptibilidad al peróxido de
hidrógeno.
A su vez, la mayor actividad de radicales libres puede C. VITAMINA K
explicar la mayor producción de tromboxanos y la más
rápida agregabilidad de las plaquetas.
La vitamina K comprende el núcleo 2-metil-1,4-naf-
3. Características farmacocinéticas
toquinona (menadiona o vitamina K3) y todos sus de-
La absorción digestiva del tocoferol es del 20-40 %; rivados que poseen actividad antihemorrágica en ani-
ocurre en el intestino delgado y requiere la existencia de males alimentados con dieta carente de vitamina K. La
ácidos grasos, sobre todo de cadena media, ácidos bilia- filoquinona o fitonadiona es la vitamina Kl (2-metil-3-fi-
res y jugo pancreático. La preparación más absorbible es til-1,4-naftoquinona, fig. 59-1), mientras que la vitami-
la emulsión miscible en agua de acetato de tocoferol, que na K2 o menaquinonas forma parte de una serie larga de
se hidroliza en la mucosa. El tocoferol es transportado derivados denominados multiprenilmenaquinonas, que
en las lipoproteínas del plasma y en los hematíes, a cuya poseen cadenas laterales complejas no saturadas; son pro-
membrana se asocia fuertemente. La vitamina se depo- ducidas por las bacterias intestinales y absorbidas en el
sita sobre todo en el hígado, el tejido adiposo y el múscu- tubo digestivo. Los preparados clínicos pueden contener
lo; dentro de las células se encuentra próxima a elemen- menadiona o fitonadiona, si bien las formas solubles de
tos membranosos intracelulares. fitonadiona resultan más seguras por presentar menos no-
cividad.
En general, la mejor fuente de vitamina K la consti-
4. Reacciones adversas
tuyen las verduras de hoja verde (lechuga, espinaca, co-
Se necesitan dosis muy elevadas para producirlas. Pue- les de Bruselas o broccoli), en las que la vitamina resiste
den interferir en la absorción de vitaminas A y K. La ad- las diversas manipulaciones, incluida la cocción; hay tam-
ministración persistente de dosis altas llega a provocar bién cantidades altas en la coliflor y el hígado de buey.
náuseas, debilidad muscular, fatiga, cefalea y visión bo-
rrosa en algunos pacientes, molestias gastrointestinales,
2. Funciones biológicas
creatinuria y reducción de la función gonadal.
En el capítulo 46 se expone la acción fundamental de
la vitamina K, indispensable para g-carboxilar los resi-
duos glutamilo presentes en los precursores de los facto-
En enfermos con síndrome de malabsorción que cur- res II, VII, IX y X de la coagulación; de ahí que el déficit
san con esteatorrea (resecciones gastrointestinales y en- de vitamina K provoque hipocoagulabilidad de la sangre


y hemorragias. En el mismo epígrafe se explica el meca- tico prolongado, en la limpieza intestinal para cirugía de
nismo de la acción de los derivados cumarínicos que tie- colon, en los síndromes de malabsorción (enfermedad ce-
nen acción antivitamina K. Además, la vitamina K g- líaca, insuficiencia biliar o pancreática y fístula intestinal),
carboxila otras proteínas: las proteínas C, S, Z, M y la os- en las diarreas del niño y más todavía si son tratados con
teocalcina del hueso. antibióticos. En estos casos es preciso prevenir la defi-
La fitonadiona produce un efecto más rápido, potente ciencia de vitamina K con una dosis diaria de 10 mg.
y prolongado que los demás preparados; a diferencia El prematuro y el recién nacido pueden presentar dé-
de la menadiona, no hemoliza los hematíes en los enfer- ficit de vitamina K en los primeros días, produciéndose
mos deficitarios en glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa hemorragias. Se recomienda el uso profiláctico de fito-
(G-6-PD). nadiona a la dosis de 0,5-1 mg por vía parenteral inme-
diatamente después del parto; si hay hemorragias del re-
cién nacido, 1 ml. Puede ser necesario mantener la dosis
en los primeros 5 meses, especialmente si tienen diarreas
La fitonadiona se absorbe casi por completo en el in- o son tratados con antibióticos.
testino delgado, pero necesita los ácidos biliares para pa- Cuando la hipoprotrombinemia se debe a una so-
sar a la linfa, incorporada a los quilomicrones. La fitona- bredosificación por anticoagulantes cumarínicos, en ca-
diona se absorbe por un sistema de transporte activo, sos moderados se administrará fitonadiona 2,5-10 mg en
mientras que las menoquinonas lo hacen por difusión pa- dosis única; si la hemorragia es grave, 20-40 mg. Pueden
siva. Las menoquinonas en parte son producidas por bac- ser necesarias las transfusiones de sangre completa, plas-
terias intestinales y absorbidas en el intestino grueso. La ma, o concentrados de los factores deficitarios.
menadiona y su forma hidrosoluble no requieren bilis
para su absorción. Tras ser absorbidas, la mayoría de las
formas de vitamina K se acumulan en el hígado; allí se D. VITAMINA D
metabolizan con gran rapidez, transformándose en me-
tabolitos polares que se eliminan por bilis y orina. La me- Véase el capítulo 57.
nadiona se convierte en menadiol, que sufre procesos de
conjugación con glucuronato y sulfato. El tratamiento con
anticoagulantes orales produce un aumento de la forma II. VITAMINAS HIDROSOLUBLES
fitonadiona-2,3-epóxido en el hígado (v. fig. 46-8).

4. Reacciones adversas A. ÁCIDO ASCÓRBICO

Por vía oral las reacciones son raras. La fitonadiona
por vía IV puede producir enrojecimiento de la cara, hi-
perhidrosis, disnea, cianosis, fallo circulatorio periférico, La vitamina C o ácido L-ascórbico es un azúcar ácido
shock e hipersensibilidad de carácter anafiláctico. En los derivado del ácido gulónico, que se sintetiza a partir de
recién nacidos, la vía parenteral puede aumentar la bili- la glucosa (fig. 59-4). Su principal característica es la de
rrubina, del plasma y provocar anemia hemolítica y he- oxidarse en ácido deshidro-L-ascórbico para formar un
moglobinuria pero estas reacciones son menos frecuen- sistema redox que puede ser la base de sus principales ac-
tes que con los preparados hidrosolubles de menadiona ciones fisiológicas. La especie humana es una de las po-
y sólo aparecen muy rara vez si no se exceden las dosis cas que carecen de capacidad para sintetizar el ácido as-
recomendadas. córbico, por lo que necesita obtenerlo de la dieta; de lo
La menadiona a dosis altas o muy prolongadas puede contrario se desarrolla el escorbuto.
producir anemia hemolítica y lesión hepática, y otras re- Se encuentra abundantemente en frutas, verduras y ór-
acciones como las descritas para la fitonadiona. Además, ganos animales, como el hígado y el riñón. Las plantas y
produce hemólisis en pacientes cuyos hematíes carecen ciertos animales lo sintetizan a partir de hexosas, pero la
de G-6-PD y en el recién nacido. Es preferible no usarla especie humana carece de la enzima que convierte la L-gu-
si hay que dar dosis altas o durante un tiempo prolon- lonolactona en 2-oxo-L-gulonolactona y ácido ascórbico.
gado, así como en recién nacidos o en mujeres durante
las últimas semanas del embarazo.
2. Acciones biológicas y mecanismo de acción
El ácido ascórbico desempeña un importante papel en
muchas reacciones en las que interviene la incorporación
La dieta proporciona generalmente la cantidad mí- del oxígeno desde el oxígeno molecular al sustrato. Puede
nima diaria de vitamina K, que se ha establecido en actuar como cofactor clásico en el sitio activo de enzimas
1-5 µg/kg en niños y 0,03 µg/kg en adultos. Disminuye la hidroxilantes o puede participar como elemento protec-
absorción exigida en situaciones de tratamiento antibió- tor en reacciones de hidroxilasas.


O
II
CH2OH CH2OH
I I
HOCH O HOCH O HN NH
O O

(CH2)4–COOH
S
HO OH O O

Ácido L-ascórbico Ácido deshidro- L-ascórbico Biotina

N
H3C NH2 S
O O N CH3
N CH2–N NH2 I S–CH2=CH–CH3
II II H3C
CH2–CH2–O–P–O–P–OH + C=C
I I N CH2–N CH2–CH2OH
CH3 OH OH CHO

Pirofosfato de tiamina Tiamín-alildisulfuro

b-Mercaptoetilamina
NH2 NH–CH2–CH2–SH
O O I
II II N N C=O
CH2–CHOH–CHOH–CHOH–CH2–O–P–O–P–O–CH2 I
I I CH2
OH OH O N N I
H3C N N O CH2
I
N H H NH
H3C N I
II C=O Ácido
O OH OH I pantoténico
Riboflavina CHOH
I
Riboflavina-monofosfato (FMN) H3C–C–CH3
I
CH2
Flavín-adenín-dinucleótido (FAD) I
O
I
HO–P=O
I
O
COOH CONH2 I
HO–P=O NH2
I
N N O
I N N
CH2 II
Ácido nicotínico Nicotinamida C
N N
O
CH2OH CHO CH2NH2
I I I
HO CH2OH HO CH2OH HO CH2OH

O OH
H 3C N H3C N H3C N I
PO2 -
3

Piridoxina Piridoxal Piridoxamina Coenzima A

Fig. 59-4. Estructura de vitaminas hidrosolubles.

Interviene en la síntesis de colágeno de dos maneras: alteraciones del colágeno de la piel, del conjuntivo vas-
a) favorece la hidroxilación de la prolina en hidroxipro- cular, de huesos y dientes, que son los tejidos y órganos
lina, lo que dota de estabilidad a la matriz extracelular, más afectados en el escorbuto.
y la hidroxilación de la lisina en carnitina, necesaria para Actúa también en otras importantes hidroxilaciones,
la glucosilación y la formación de puentes cruzados en las como las de las etapas iniciales de la síntesis de hormonas
fibras de colágeno y b) interviene también en la síntesis esteroideas, el metabolismo de lípidos y el de muy diver-
de varias estructuras microsómicas y polisómicas, impli- sos fármacos. Estas hidroxilasas suelen requerir cito-
cadas en la formación del colágeno reparador. Por estos cromo P-450 y se encuentran a nivel microsómico y mi-
motivos, la deficiencia de ácido ascórbico provoca graves tocondrial.


La síntesis de carnitina a partir de lisina y metionina en el embarazo y la lactación (un zumo de naranja fresco
se realiza mediante dos hidroxilasas que requieren Fe2+ contiene 0,5 mg/ml de ácido ascórbico). En situaciones
y ácido ascórbico; la carnitina está involucrada en el trans- extremas (traumatismos, quemaduras o intervenciones
porte de ácidos grasos hasta las mitocondrias, donde se- quirúrgicas) aumentan los requerimientos, siendo nece-
rán oxidados. saria una dosis de 150 mg/día.
Interviene también en el metabolismo de la tirosina El ácido ascórbico no tiene utilidad profiláctica o cu-
a dos niveles: a) en los procesos de oxidación (tirosina- rativa alguna en el cáncer, en el asma o en la ateros-
hidroxilasa y dopamina-b-hidroxilasa: v. cap. 15) y b) en clerosis; tampoco mejora la capacidad para razonar o
la metabolización de la tirosina por parte de la p-hidro- pensar. No evita la aparición de resfriados de naturaleza
xifenilpirúvico-oxidasa. vírica, aunque la administración de 1-2 g/día durante va-
La acción reductora y quelante del ácido ascórbico ex- rios meses puede reducir la gravedad de los síntomas. En
plica su interacción con algunos iones metálicos, con lo algunos casos ha mostrado cierta capacidad para acele-
que facilita su movilización de los depósitos y su absor- rar la cicatrización de úlceras por decúbito, aunque lo me-
ción en el intestino; esto explica quizá su acción en algu- jor es prevenir su aparición. Por consiguiente, no pare-
nas anemias. cen justificados ninguno de los reclamos habituales para
Se comporta también como agente neutralizador de ingerir dosis altas de vitamina C.
radicales libres derivados del oxígeno (hidroxilo, super-
óxido, etc.).
B. TIAMINA
Se absorbe en el tubo digestivo por un mecanismo de
transporte Na+-dependiente; hasta cantidades de 180 mg La tiamina (vitamina B1) es el factor cuya deficiencia
(como las que suele haber en la dieta), la absorción es del provoca el beriberi. En su forma natural está formada por
80-90 % en no fumadores y del 60-80 % en fumadores, un núcleo pirimidínico y otro tiazol unidos por un puente
pero con una ingesta de 1-12 g la absorción desciende al metilénico (fig. 59-4), si bien en el organismo se encuen-
50 y hasta el 16 %. La capacidad de absorción total es de tra en la forma de coenzima como pirofosfato de tiamina
unos 1.200 mg en 24 horas, lo que se consigue con dosis (cocarboxilasa).
de unos 3 g. El depósito corporal es de unos 20 mg/kg, Son varias las formas comerciales; las más corrientes
que corresponde a una ingesta normal diaria de 60 mg, son el clorhidrato y el nitrato, pero se han obtenido otros
pero puede aumentar al 25-30 % con cantidades ma- análogos agonistas en los que el anillo tiazólico está
yores. abierto y contiene diversos radicales: bisbentiamina y
Con niveles plasmáticos normales de 0,8-0,9 mg/dl, el benfotiamina (O-benzoil y S-benzoiltiamina-disulfuro,
ácido ascórbico filtrado por el riñón es reabsorbido en respectivamente), sulbutiamina (bisbutiamina: O-isobu-
el túbulo; por encima de este umbral, el ácido ascórbico tiriltiamina-disulfuro), prosultiamina (tiamina-propil-di-
se elimina como tal o en forma de metabolitos: cuanto sulfuro).
mayor sea la dosis, mayor será la proporción excretada Modificaciones diversas de la molécula originan anta-
como ácido ascórbico. Una pequeña parte se convierte gonistas, entre los que destacan la oxitiamina y la piriti-
en ácido oxálico, pero es inferior a lo que anteriormente amina, capaces de producir cuadros de deficiencia de tia-
se creía. También se elimina por heces la fracción de domina. Existen también abundantes factores naturales con
sis no absorbida. capacidad tiaminásica que destruyen la tiamina y otros
que la inactivan por mecanismos diversos.
En la mayoría de los productos animales, el 95-98 %
4. Reacciones adversas de la tiamina se encuentra en forma fosforilada, en su ma-
yor parte como difosfato; en las plantas, en cambio, pre-
Es bastante inocuo. A dosis muy altas puede irritar el domina la forma monofosforilada. Se encuentra abun-
tubo digestivo o el epitelio urinario por la acción acidifi- dantemente en la levadura seca de cerveza, la levadura
cante de la orina; las megadosis pueden provocar hemó- seca de panadería, el hígado de cerdo, los granos y las se-
lisis en enfermos deficitarios en G-6-PD. Puede alterar millas de cereales, las legumbres secas y los frutos secos;
los resultados de laboratorio en enfermos con glucosuria su presencia en los granos no es homogénea, sino que se
y dar falsos negativos en las hemorragias ocultas del car- encuentra preferentemente en las capas más externas.
cinoma de colon.

La principal función catalítica de la tiamina consiste en
Para impedir la aparición de escorbuto, basta una do- la activación de un carbonilo, seguida por la separación
sis diaria de 50-l00 mg; se necesita algo más (70-120 mg/día) del enlace entre dos carbonos.


En los tejidos animales, el pirofosfato de tiamina o co- furo (prosultiamina, benfotiamina, etc.). La tiamina es
carboxilasa actúa como coenzima en las siguientes reac- fosforilada en la propia célula intestinal. El organismo
ciones: tiene una capacidad limitada para almacenar tiamina. En
principio se encuentra en todos los tejidos, alcanzándose
a) Descarboxilación oxidativa de a-cetoácidos. Prin- las mayores concentraciones en hígado, corazón y riñón,
cipalmente actúa sobre el ácido pirúvico cuya descarbo- donde se convierte en ésteres difosfato y trifosfato; toda
xilación origina acetilcoenzima A que entra en el ciclo de tiamina en exceso se elimina con rapidez por la orina. Los
Krebs, donde el acetato sufre la oxidación completa a CO2 fosfatos pueden ser hidrolizados por fosfatasas y la tia-
y H2O. En realidad, la descarboxilación oxidativa se rea- mina se puede descomponer en sus componentes y sufrir
liza por un complejo multienzimático de la membrana numerosas transformaciones.
mitocondrial, denominado piruvato-deshidrogenasa; está
compuesto por tres enzimas: la piruvato-descarboxilasa
4. Reacciones adversas
cuya coenzima es la tiamín-pirofosfato, la dihidrolipoil-
transacetilasa asociada al ácido lipoico, y la dihidroli- Las dosis habituales, incluso altas, son perfectamen-
poildeshidrogenasa asociada al flavín-adenín-dinucleó- te toleradas; por vía parenteral se admiten hasta 100-
tido y encargada de reoxidar el ácido lipoico. 500 mg, teniendo en cuenta que la dosis recomendada es
También interviene en la descarboxilación del ácido de 30 mg/día.
a-cetoglutárico para convertirse en succinil-CoA. Más re-
cientemente se ha demostrado que tres a-cetoácidos ra-
mificados, derivados de la desaminación de la leucina, la
isoleucina y la valina, son también descarboxilados oxi- Se emplea en la profilaxis y el tratamiento de la defi-
dativamente por un complejo multienzimático específico, ciencia de tiamina. Es preciso considerar la población con
análogo al del ácido pirúvico. mayor riesgo, por disponer de dietas pobres en tiamina,
b) Reacción transcetolasa. Se lleva a cabo en la vía así como los alcohólicos crónicos. Además, la utilización
metabólica de las pentosas (o hexosa-monofosfato), rápida de hidratos de carbono en pacientes con niveles
como vía derivada o alternativa de la oxidación de la glu- bajos de tiamina puede provocar un consumo acelerado
cosa. La tiamín-transcetolasa reacciona con los cetoazú- de tiamina: esto ocurre en personas malnutridas a las que
cares para romper el enlace entre C2 y C3, formar el pro- se administra glucosa como elemento fundamental de la
ducto intermedio tiamina-pirofosfato-glicolaldehído, el dieta.
cual es transformado después al correspondiente alde- En las situaciones de deficiencia aguda está indica-
hído aceptor. da la administración parenteral de las primeras dosis,
c) La tiamina parece que está presente en ciertas ter- pero la forma más habitual es la vía oral. La dosis varía
minaciones nerviosas, en grados diversos de fosfatación; según la situación clínica entre 5 y 50 mg/día.
el propio impulso nervioso libera tiamina, llegándose Ha sido —y desgraciadamente todavía es— un hábito
a pensar que puede formar parte integrante de los meca- inveterado prescribir tiamina sola o en asociación a vita-
nismos moduladores de transmisión nerviosa. Los en- minas B6 y Bl2 en neuropatías que, lógicamente, cursan
fermos con encefalomielopatía necrosante subaguda (en- con síntomas parecidos a las neuropatías producidas por
fermedad de Leigh) tienen deficiencia de tiamina-trifos- las correspondientes deficiencias; si no hay déficit vita-
fato, pero no de difosfato. mínico, la eficacia de estos preparados es absolutamente
La deficiencia en tiamina produce beriberi en sus di- nula. Sorprende lo arraigado del hábito prescriptivo a pe-
versas formas: «seca» o neurítica, «húmeda» o edematosa sar de la frecuencia con que se indica su inutilidad.
por afectación cardíaca, e infantil. En los países desarro-
llados puede aparecer si la dieta es escasa o insuficien-
temente enriquecida; un caso especial lo constituye la C. RIBOFLAVINA
neuritis alcohólica que puede evolucionar hasta la ence-
falopatía de Wernicke. Debe cuidarse en especial a ni-
ños, ancianos y embarazadas. Las necesidades diarias os-
cilan entre 0,5 y 1 mg por cada 1.000 calorías. Es un pigmento de color anaranjado-amarillo, muy
sensible a la luz, sobre todo a pH ácido; es una aloxazina
que contiene una molécula de ribosa (fig. 59-4). Sus de-
rivados principales son dos: las coenzimas riboflavina-
Se absorbe en el intestino delgado por un sistema de 5'-fosfato (FMN) y flavín-adenín-dinucleótido (FAD). El
transporte activo para concentraciones menores de 2 µM producto comercial puede ser la riboflavina como tal o el
y por difusión pasiva para concentraciones superiores; di- FMN, cuya solubilidad es mayor.
versas sustancias, incluido el alcohol, pueden inhibir el Se encuentra en levaduras, leche, carne, huevos, al-
transporte activo. Se absorben con mayor rapidez los de- gunos pescados (sardinas) y verduras de hoja verde (es-
rivados más liposolubles, como las tiaminas alquil-disul- pinacas, broccoli, etc.).


2. Funciones biológicas de las reacciones de oxidación-reducción: el nicotina-
mido-adenín-dinucleótido (NAD) y el nicotinamido-
El FMN y el FAD son coenzimas que actúan como ele- adenín-dinucleótido-fosfato (NADP) (fig. 59-4).
mentos intermediarios en la transferencia de electrones Se encuentran en abundancia en el hígado y la carne
de las reacciones biológicas de oxidación y reducción. de diversos animales, pescados, pan integral, cereales, le-
Como tales se encuentran asociadas a las flavoproteínas gumbres y frutos secos. Además, los alimentos ricos en
que pueden formar parte de las oxidasas, si su funciona- triptófano son una buena fuente de ácido nicotínico por-
miento es aerobio, o de las deshidrogenasas, si es anae- que aquél se convierte en ácido quinolénico y nicotinato
robio. Las oxidasas transfieren directamente el hidrógeno mononucleótido en el hígado.
al oxígeno molecular para formar peróxido de hidróge- El análogo 6-aminonicotinamida se comporta como
no. En las reacciones anaerobias, las flavoproteínas for- antagonista al convertirse en 6-AmN-NAD; tiene gran
man parte de una cadena que asocia la oxidación del sus- capacidad teratógena.
trato con la fosforilación y síntesis de ATP; esta reacción
requiere frecuentemente NAD y citocromos, y el hidró-
geno resultante de la oxidación del sustrato se convierte 2. Funciones biológicas
en H2O. Los alimentos que contienen triptófano y piridín-
Las oxidasas y las deshidrogenasas son muy numerosas nucleótidos son digeridos en el intestino para dejar libres
e intervienen en importantes reacciones del metabolismo el triptófano y el ácido nicotínico. Tras su absorción, am-
intermediario de principios inmediatos, oxidaciones de bos se convierten en el hígado en NAD; éste es cataboli-
fármacos, etc. Su enumeración y su análisis rebasan los zado en nicotinamida, que pasa a la circulación general.
objetivos y límites de este capítulo. Tanto el ácido nicotínico como la nicotinamida presen-
Los signos más característicos de la deficiencia de tes en la circulación son captados por las células de los di-
riboflavina aparecen en forma de estomatitis, glositis, versos tejidos para formar intracelularmente sus corres-
queilosis, dermatitis seborreica en cara, tronco y extremi- pondientes nucleótidos piridínicos (fig. 59-5).
dades, anemia normocrómica y normocítica con reticulo- Tanto el NAD como el NADP actúan como coen-
citopenia y neuropatías periféricas; es fácil que se acom- zimas de unas 40 deshidrogenasas que catalizan las
pañen o combinen con otros síntomas por deficiencias de reacciones de oxidación-reducción en los tejidos. Las
otras vitaminas. coenzimas intervienen como elementos oxidantes que

La riboflavina se absorbe como tal en el intestino por Ácido nicotínico
transporte activo; el FMN es previamente hidrolizado en PRPP
riboflavina libre, pero en las células de la mucosa se vuelve
a fosforilar mediante la flavín-cinasa. El FMN en el hí-
gado es transformado en FAD; existe una fluida inter- PP
conversión entre las tres formas de riboflavina. La capa- Ribonucleótido del Ácido
Triptófano
cidad de almacenamiento en los tejidos es pequeña, por ácido nicotínico quinolínico
lo que la administración en exceso se pierde con faci- ATP
lidad.
La tiroxina regula la flavín-cinasa de los tejidos, fa-
cilitando su actividad. La clorpromazina, análogo es- PPi
tructural de la riboflavina, impide la incorporación de la Desamido-nicotín-
vitamina al FAD. adenín-dinucleótido

Glutamina+ATP

Se emplea para tratar o prevenir deficiencias dieté- Glutamato+ADP+P
ticas, a la dosis de 5-10 mg/día. NAD NMN Nicotinamida

ATP
D. ÁCIDO NICOTÍNICO
ADP
E1 ácido nicotínico y su amida, la nicotinamida, son NADP

los factores antipelagra que en el organismo adoptan
formas de extraordinaria importancia como coenzimas Fig. 59-5. Síntesis de nucleótidos del ácido nicotínico.


Tabla 59-1. Algunas de las enzimas que catalizan reacciones La semivida plasmática es corta. Aparte ser utilizados
de deshidrogenación, reducción y oxidación, y requieren piri- para la síntesis de nucleótidos, antes descrita, se forman
dín-nucleótidos derivados inactivos: N1-metilnicotinamida, ácido nicoti-
núrico y otros.
Alcohol-deshidrogenasa
Aldehído-deshidrogenasa
NADH-citocromo C-reductasa 4. Reacciones adversas
NADPH-citocromo C-reductasa
Dihidroorótico-deshidrogenasa A dosis estrictamente vitamínicas no producen efectos
Betaína-aldehído-deshidrogenasa adversos; cuando el ácido nicotínico se emplea en dosis
Esteroide-deshidrogenasas farmacológicas como vasodilatador o como hipocoleste-
6-Fosfoglucónico-deshidrogenasas rolemiante, aparecen bastantes reacciones molestas que
Fenilesterasas se describen en los capítulos respectivos (v. caps. 41 y 55).
Fenilalanín-deshidrogenasa
Glutatión-reductasa
Glucosa-deshidrogenasa 5. Aplicaciones terapéuticas
Galactosa-deshidrogenasa
Glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa En caso de pelagra se administran 50 mg por vía oral
UDP-glucosa-deshidrogenasa hasta 10 veces al día; si no se puede usar dicha vía, se ad-
Glicerol-deshidrogenasa ministra IV, 24 mg 2 veces o más al día. Puede aparecer
a-Glicerofosfato-deshidrogenasa pelagra en enfermos que no transportan bien el triptó-
Gliceraldehído-3-fosfato-deshidrogenasa fano o que tienen tumores carcinoides y utilizan el trip-
Inositol-deshidrogenasa tófano para sintetizar 5-hidroxitriptamina.
Hidroxilamín-reductasa Para el tratamiento de las hiperlipoproteinemias, con-
b-Hidroxibutírico-deshidrogenasa súltese el capítulo 55.
b-Hidroxiacil-deshidrogenasa
Glutámico-deshidrogenasa
a-Cetoglutárico-deshidrogenasa
Isocítrico-deshidrogenasa E. PIRIDOXINA
Lipoico-deshidrogenasa
Sorbitol-deshidrogenasa 1. Características químicas
Piruvato-deshidrogenasa
Málico-deshidrogenasa La vitamina B6 comprende tres formas derivadas de
Enzima málica la 3-hidroxi-2-metilpiridina: piridoxina (o piridoxol),
piridoxal y piridoxamina (fig. 59-4). El piridoxal y la pi-
ridoxamina se encuentran habitualmente en los tejidos
aceptan electrones e hidrógeno a partir de diversos sus- animales, mientras que la piridoxina es la forma predo-
tratos y así se reducen: minante en las plantas; su actividad es similar. Las formas
activas de estos compuestos son el piridoxal-5-fosfato
NAD+ ® NADH y la piridoxamina-5-fosfato, que se forman mediante
NADP+ ® NADPH la acción de las correspondientes cinasas, y funcio-
nan como coenzimas de numerosas enzimas. El produc-
Las formas reducidas son reoxidadas por flavopro- to comercialmente disponible es el clorhidrato de piri-
teínas. En la tabla 59-1 se enumeran las principales enzi- doxina.
mas que catalizan la deshidrogenación, reducción y oxi- Existen varios análogos con capacidad antagonista que
dación mediante utilización de piridín-nucleótidos. compiten con los sitios de fijación a la apoenzima o bien
La deficiencia de estos factores produce la pelagra, que reaccionan con el piridoxal-5-fosfato para formar com-
afecta la piel, el tracto gastrointestinal y el SNC, con sín- puestos inactivos. El antagonista más usado es la des-
tomas de gravedad variable. La cantidad mínima de ácido oxipiridina, pero también lo son la L-dopa, la cicloserina,
nicotínico es de 6,6 mg/1.000 calorías; el triptófano puede la isoniazida, la penicilamina y otros productos naturales.
suplir parte de este aporte, en una relación de 60 mg de Las fuentes naturales más abundantes en piridoxina
triptófano por 1 mg de ácido nicotínico. son la carne, el hígado, harinas y cereales integrales, ver-
duras, semillas y frutos secos, pero el producto es lábil y
3. Características farmacocinéticas se puede inactivar parcialmente con la cocción de ali-
mentos, la luz ultravioleta y la oxidación.
El ácido nicotínico y la nicotinamida se absorben muy
bien en el tubo digestivo, por difusión pasiva.
Se distribuyen a través de los tejidos, aunque el paso
al cerebro puede depender de sistemas de transporte sa- El piridoxal-5-fosfato actúa en prácticamente todas las
turables. reacciones metabólicas de los aminoácidos: transamina-


ción por aminotransferasas, desaminación no oxidativa, Se ha recomendado abundantemente la prescripción
descarboxilación y desulfuración. Por ello, el número de de vitamina B6 en múltiples cuadros de carácter neu-
reacciones en que interviene es amplísimo. Además, ac- rológico (central y periférico) o en cuadros que cursan
túa en la síntesis de la 5-hidroxitriptamina a partir del con deficiencia mental de diverso tipo; los buenos re-
triptófano, de la noradrenalina (descarboxilación de la sultados son siempre de carácter anecdótico, y no se con-
dopa), en la conversión del triptófano en ácido nicotí- firman cuando el estudio se realiza de forma garantizada.
nico, en la desulfuración de la cisteína y la homocisteína, Lo mismo parece aplicable a la hiperemesis gravídica.
en la biosíntesis de porfirinas, en la fosforilación del glu-
cógeno, etc.
La deficiencia de vitamina B6 se manifiesta en múl- F. ÁCIDO PANTOTÉNICO
tiples sistemas, predominando la anemia hipocrómica
microcítica, la pérdida de peso, los vómitos, la hiperirri-
tabilidad, las convulsiones epileptiformes (niños), los
signos de depresión y confusión (adultos), las neuritis pe- Está formado por la condensación de la b-alanina y un
riféricas y diversas alteraciones de la piel. dihidroxiácido denominado ácido pantoico. La forma co-
mercial es el pantotenato cálcico; el correspondiente al-
cohol es el pantenol, que se absorbe mejor y en el orga-
3. Características farmacocinéticas nismo se convierte en ácido pantoténico. En la figura 59-4
Se absorben bien todas las formas en el yeyuno; en está representado dentro de la estructura de la coenzi-
el plasma se fijan a proteínas. Se distribuyen amplia- ma A.
mente por todos los tejidos, en particular como pirido- Análogos con propiedades antagonistas son el ácido
xal-5-fosfato y piridoxamina-5-fosfato; el depósito de w-metilpantoténico, la pantoiltaurina y el fenilpantote-
mayor tamaño es la masa muscular, por estar unido el nato; también los compuestos alquil o aril-ureido y car-
piridoxal-5-fosfato a la glucógeno-fosforilasa. El prin- bamato de la porción b-alanina.
cipal metabolito que se elimina por orina es el ácido 4-pi- Se encuentra distribuido muy ampliamente en los ali-
ridóxico, inactivo. mentos; los más abundantes son levaduras, corazón, hí-
Incrementa la metabolización periférica de la L-dopa, gado, cerebro, riñón, aguacate, carne, broccoli y salva-
reduciendo su actividad; ello no ocurre cuando la L-dopa do. Es bastante estable y resiste la manipulación de ali-
es administrada en asociación con inhibidores de la des- mentos.
carboxilasa.
4. Reacciones adversas Forma parte de la coenzima A y, como tal, participa
en las transferencias del grupo acilo, sirviendo como do-
En dosis muy altas (0,5-2 g/día durante períodos pro- nador y receptor de hidrogeniones. Su incorporación a la
longados), la piridoxina provoca una neuropatía senso- coenzima A se realiza siguiendo la vía indicada en la fi-
rial o síndromes neuropáticos, con inestabilidad de la gura 59-6. La coenzima A fija el radical acilo a su grupo
marcha, adormecimiento de pies, manos y región peri- SH y lo transfiere en las reacciones enzimáticas propias
oral. de la síntesis de ácidos grasos, colesterol, hormonas este-
roideas y porfirinas, en la oxidación de los ácidos grasos,
5. Aplicaciones terapéuticas del piruvato y del a-cetoglutarato y en numerosas ace-
tilaciones biológicas. Su ubicuidad, por lo tanto, es ex-
Las necesidades diarias de piridoxina se cubren su- traordinaria, pero además de estar asociado a la coenzima
ficientemente con 2-3 mg/día; los requerimientos au- A, existe otra forma de asociación en la que la 4'-fosfo-
mentan durante el embarazo y la lactancia. Con toda se- pantoteína se encuentra ligada a una proteína transpor-
guridad, su aporte es deficitario en el alcohólico con tadora de grupos acilo que interviene en las síntesis de
problemas de nutrición. ácidos grasos.
Debe administrarse a pacientes que reciben trata- La deficiencia de ácido pantoténico en la especie hu-
miento con fármacos que alteran la actividad de la pi- mana produce un cuadro caracterizado por sensación
ridoxina: isoniazida, cicloserina, penicilamina, hidra- urente en los pies, fatiga, debilidad muscular, depresión,
lazina y estrógenos, aumentando la dosis a 50 mg/día. insomnio, vómitos, parestesias en las pantorrillas, au-
Hay una anemia sideroblástica que responde a la piri- mento de la sensibilidad a la glucosa, disminución en la
doxina, requiriendo dosis muy altas: 50-5.000 mg/día. respuesta eosinopénica a la ACTH y disminución en
En los errores congénitos del metabolismo caracte- la producción de anticuerpos.
rizados por homocistinuria, aciduria xantinúrica y cis- Las necesidades diarias de ácido pantoténico son de
tationinuria, se necesitan también dosis altas de piri- alrededor de 4-7 mg/día, estando bien cubiertas con una
doxina. dieta normal, a pesar de que se pierde el 20-40 % durante


nos asimétricos que originan ocho estereoisómeros, pero
Ácido pantoténico
sólo es activa biológicamente la D-biotina. Análogos sin-
ATP téticos con menor actividad, pero útiles terapéutica-
mente, son la oxibiotina y el biotinol; otro análogo natu-
ral activo es la biocitina. En cambio, otros derivados son
ADP
antagonistas: norbiotina, homobiotina y a-deshidrobio-
Ácido 4'-fosfopantoténico tina. Algunos compuestos se fijan a la biotina y forman
CTP+cisteína
un complejo estable que impide a la biotina actuar bio-
lógicamente; tal es el caso de la avidina, una glucopro-
teína presente en la clara de huevo.
CDP+Pi La biotina se encuentra en abundancia en la carne, el
hígado, la yema de huevo, las semillas y los granos de
4'-Fosfopantotenilcisteína arroz, los cereales, los frutos secos, etc.

CO2 Actúa como coenzima en toda una serie de reacciones
4'-Fosfopantoteína en las que interviene la transferencia de CO2: carboxila-
sas, transcarboxilasas y descarboxilasas. Las reacciones
ATP
se realizan de acuerdo con el siguiente esquema:
– Mg2+
PPi a) HCO3 + ATP + biotina-enzima
Defosfocoenzima A
CO2-biotina-enzima + ADP + Pi
ATP
b) CO2-biotina-enzima + sustrato
sustrato-CO2 + biotina-enzima
ADP
En las reacciones de carboxilasa, el donador de car-
Coenzima A boxilo es el CO2H–, mientras que en las de transcarbo-
xilasa el donante es un acil-CoA.
Fig. 59-6. Síntesis de la coenzima A. En la especie humana, las enzimas que utilizan biotina
son la piruvato-carboxilasa (piruvato ® oxaloacetato), la
acetil-CoA-carboxilasa (acetil-CoA ® malonil-CoA),
la preparación de la comida. En el embarazo, las necesi- la propionil-CoA-carboxilasa (propionil-CoA ® metil-
dades son mayores. malonil-CoA) y la 3-metenilcrotonil-CoA-carboxilasa
(3-metilcrotonil-CoA ® 3-metilgluconil-CoA).
3. Características farmacocinéticas La carencia de biotina en la especie humana produce
alteraciones descamativas de la piel en forma de derma-
Se absorbe bien en el tubo digestivo; la biodisponi- titis seborreica en los niños y de dermatitis maculoesca-
bilidad del ácido pantoténico presente en la dieta es de mosa en los adultos; aparecen también lasitud, somno-
alrededor del 50 %. No sufre degradación en el organismo lencia, dolores musculares, hiperestesia y parestesias
y se elimina por orina en forma activa. localizadas y, en ocasiones, alopecia.
Las necesidades diarias en el adulto son de 100-
4. Aplicaciones terapéuticas 200 µg/día y algo menores en los niños.
El pantotenato cálcico se encuentra en todos los pre-
parados polivitamínicos, para prevenir su deficiencia en 3. Características farmacocinéticas
las situaciones que requieren el uso de estos preparados.
Se absorbe bien en el tubo digestivo y se distribuye por
todo el organismo. La especie humana no rompe los ani-
G. BIOTINA llos de biotina; se elimina por orina como tal o en forma
de norbiotina y biotina sulfóxido.

La biotina puede considerarse la fusión de un anillo de
imidazolidona y otro tetrahidrotiofeno, con una cadena Se emplea, a las dosis recomendadas, para evitar una
lateral de ácido valérico (fig. 59-4); contiene tres carbo- posible deficiencia en caso de alimentación parenteral.


En la dermatitis seborreica del recién nacido, se requie- lignant tumours: immunological considerations. Biochem Pharma-
ren dosis altas: 5-10 mg/día. col 1985; 34: 1599-1610.
Herbert V. The antioxidant supplement myth. Am J Clin Nutr 1994; 60:
Existen errores congénitos del metabolismo carac- 157-158.
terizados por una insuficiencia en el metabolismo de las Lamb TD. Transduction in vertebrate photoreceptors: the roles of cy-
carboxilasas dependientes de biotina. Se presentan de dos clic GMP and calcium. Trends Neurosci 1986; 9: 224-228.
maneras: como defecto de una sola enzima o como defi- Lefkowitz RJ, Benovic JL, Kobilka B, Caron MG. b-adrenergic re-
ceptors and rhodopsin: shedding new light on an old subject. Trends
ciencia combinada de las cuatro enzimas citadas ante- Pharmacol Sci 1986; 7: 444-448.
riormente. Los defectos de una sola enzima cursan con Machlin LJ, ed. Handbook of Vitamins: Nutritional, Biochemical and
problemas de alimentación, vómitos persistentes, hipo- Clinical Aspects. Nueva York: Marcel Dekker, 1984.
tonía muscular, falta de respuesta, letargia que puede lle- Nathans J, Thomas D, Hogness DS. Molecular genetics of human co-
gar al coma y cetoacidosis; en los niños mayores se apre- lor vision: the genes encoding blue, green, and red pigments. Science
1986; 232: 193-202.
cian signos de deficiencia mental. Cuando la deficiencia Orfanos CE. Retinoids in clinical dermatology: and update. En: Saurat
es combinada aparecen acidemia y aciduria, erupción cu- S, ed. Retinoids: New Trends in Research and Therapy. Basilea: Kar-
tánea y alopecia; posiblemente exista entonces menor ger, 1985.
concentración de biotina en el plasma como consecuen- Orfanos CE, Zouboulis CC, Almond-Roesler B, Geilen CC. Current
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cia de una alteración en su cinética y, de hecho, el trata- 53: 358-388.
miento consiste en aumentar la dosis diaria de biotina Ovesen L. Vitamin therapy in the absence of obvious deficiency, what
hasta varios miligramos al día. En cambio, en caso de de- is the evidence? Drugs 1984; 27: 148-170.
fecto monoenzimático se trata de una alteración estruc- Petrie WM, Ban TA. Vitamins in psychiatry: do they have a role? Drugs
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