Este documento presenta un resumen del desarrollo histórico de la inmunología. Comenzó con observaciones empíricas sobre la resistencia a enfermedades. Jenner realizó el primer estudio clínico de la vacunación contra la viruela en 1796. Pasteur desarrolló vacunas de microorganismos atenuados y demostró la inmunización contra el carbunco y la rabia en las décadas de 1880. En los años 1890, las teorías de Mechnikov sobre la inmunidad celular y de Behring sobre la inmunidad

1. CURSO BÁSICO DE INMUNOLOGÍA
1.- INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNITARIO
1.1.1 UNA APROXIMACIÓN A LOS CONCEPTOS DE LA
INMUNOLOGÍA
Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas
extrañas. Pero poseen sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos
mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo extraño
Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales
frente a agentes externos extraños. Se adquiere al nacer, y va madurando y
consolidándose durante los primeros años de vida.
Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos
de defensa de la integridad biológica del organismo. Dichos mecanismos
consisten esencialmente en la identificación de lo extraño y su destrucción. La
inmunología también estudia los factores inespecíficos que coadyuvan a los
anteriores en sus efectos finales.
Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de mecanismos
heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a
las sustancias extrañas se las denomina como antígenos, y son ellos los que
desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la
producciónn de los mecanismos de defensa. Como veremos, los mecanismos
de respuesta tienen una componente celular y otra molecular.
1.1.2 DESARROLLO HISTÓRICO DE LA INMUNOLOGÍA
La inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y madura, pero sus
orígenes han estado estrechamente ligados a la Microbiología. Su objeto
consiste en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los
animales frente a la invasión por microorganismos o partículas extraños,
aunque su interés se ha volcado especialmente sobre aquellos mecanismos
altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de memoria,
frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, así como de su
neutralización y degradación.
Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un prolongado período
pre-científico, de observaciones y aproximaciones meramente empíricas. La
resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya recogida
en escritos de la antigüedad; el historiador griego Tucídides (464-404 a.C.)
narra que en una epidemia acaecida durante la guerra del Peloponeso, los
enfermos eran atendidos solo por aquellos que habían sobrevivido previamente
a la enfermedad, en la seguridad de que éstos no volverían a ser contagiados.
Igualmente, en la antigua China se había observado que las personas que en
su niñez habían padecido la viruela no la adquirían más adelante en su vida.

2. Los mismos chinos, en el siglo XI a. C., fueron los primeros en intentar una
aplicación de estas observaciones que indicaban la inducción de un estado
protector por medio de una forma suave de la enfermedad: la inhalación de
polvo de escaras de viruela provocaba un ataque suave que confería
resistencia ante infecciones posteriores. Una modificaciónn fue introducida en
Occidente en el siglo XVIII por Pylarini y Timoni, y fue popularizada en Gran
Bretaña por Lady Mary Wortley Montagu, esposa del embajador inglés en
Constantinopla, tras una serie inicial de pruebas sobre "voluntarios"
(prisioneros). Sin embargo, este tipo de prácticas no llegaron a arraigar
ampliamente, ya que no estaban exentas de riesgos, entre los cuales figuraba
la posibilidad de transmisión de otras enfermedades.
El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado
por el médico inglés Edward Jenner (1749-1823), tras su constatación de que
las vaqueras que habían adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de
enfermedad que sólo producía pústulas en las manos) no eran atacadas por la
grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796 inoculó a un niño fluido
procedente de las pústulas vacúnales de Sarah Nelmes; semanas después el
niño fue inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela,
comprobando que no quedaba afectado por la enfermedad. Jenner publicó sus
resultados en 1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae
vaccinae."), pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a
erradicar la viruela. Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar
estudios clínicos de seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de
la necesidad de contar con controles fiables.
La falta de conocimiento, en aquella Época, de las bases microbiológicas de las
enfermedades infecciosas retrasó en casi un siglo la continuación de los
estudios de Jenner, aunque ciertos autores, como Turenne, en su libro "La
syphilization" (1878) lograron articular propuestas teóricas de cierto interés.
El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió,
a Louis Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar (más tarde
conocida como Pasteurella aviseptica), observó (1880) que la inoculación en
gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las protegía de contraer la
enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con cultivos normales
virulentos. De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de
microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien dio carta de
naturaleza al término vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los
años siguientes Pasteur abordó la inmunización artificial para otras
enfermedades; concretamente, estableció de forma clara que cultivos de
Bacillus anthracis atenuados por incubación a 45 grados C conferían inmunidad
a ovejas expuestas a contagio por carbunclo. Una famosa demostración
pública de la bondad del método de Pasteur tuvo lugar en Pouilly le Fort, el dos
de junio de 1881, cuando ante un gentío expectante se pudo comprobar la
muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas, frente a la
supervivencia de los animales vacunados. Años después, abordaría la
inmunización contra la rabia, enfermedad de la que se desconocía el agente
causal. Pasteur observó que éste perdía virulencia cuando se mantenían al aire
durante cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo que

3. dichos extractos se podían emplear eficazmente como vacunas. Realizó la
primera vacunación antirrábica en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el niño
Joseph Meister, que había sido mordido gravemente por un perro rabioso. A
este caso siguieron otros muchos, lo que valió a Pasteur reconocimiento
universal y supuso el apoyo definitivo a su método de inmunización, que abría
perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas enfermedades. Estos
logros determinaron, en buena medida, la creación del Instituto Pasteur, que
muy pronto reunió a un selecto grupo de científicos, que enfocarían sus
esfuerzos en diversos aspectos de las inmunizaciones y de sus bases
biológicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith (1886)
perfeccionaron los métodos serológicos de Pasteur, lo que les permitió producir
y conservar más fácilmente sueros tipificados contra la peste porcina.
A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los fundamentos
biológicos de las respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso Ilya Ilich
Mechnikov (1845-1916), que había realizado observaciones sobre la fagocitosis
en estrellas de mar y pulgas de agua, estableció, a partir de 1883, su "Teoría
de los fagocitos", tras estudiar fenómenos de englobamiento de partículas
extrañas por los leucocitos de conejo y de humanos. Informó que existían
fenómenos de eliminación de agentes patógenos por medio de "células
devoradoras" (fagocitos) que actuaban en animales vacunados contra el
carbunco, y explicó la inmunización como una "habituación" del hospedador a
la fagocitosis. Más tarde, ya integrado en el Instituto Pasteur, propugnó la idea
de que los fagocitos segregan enzimas específicos, análogos a los "fermentos"
digestivos (1900). Esta teoría de los fagocitos constituyó el núcleo de la teoría
de la inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se consideraba como la
base principal del sistema de defensa inmune del organismo.
Por otro lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la importancia de
los mecanismos humorales (teoría de la inmunidad humoral). Emil von
Behring (1854-1917) y Shibasaburo Kitasato (1856-1931), a resultas de sus
trabajos sobre las toxinas del tétanos y de la difteria, observaron que el cuerpo
produce "antitoxinas" (más tarde conocidas como anticuerpos) que tendían a
neutralizar las toxinas de forma específica, y evidenciaron que el suero que
contiene antitoxinas es capaz de proteger a animales expuestos a una dosis
letal de la toxina correspondiente (1890). La intervención de Ehrlich permitió
obtener sueros de caballo con niveles de anticuerpos suficientemente altos
como para conferir una protección eficaz, e igualmente se pudo disponer de un
ensayo para cuantificar la "antitoxina" presente en suero. Ehrlich dirigió desde
1896 el Instituto Estatal para la Investigación y Comprobación de Sueros, en
Steglitz, cerca de Berlín, y, a partir de 1899, estuvo al frente del mejor equipado
Instituto de Terapia Experimental, en Frankfurt. Durante este último periodo de
su vida, Ehrlich produce una impresionante obra científica, en la que va
ahondando en la comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su
"Teoría de las cadenas laterales", en la que formula una explicación de la
formación y especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base química
para la interacción de éstos con los antígenos. Por su lado, R. Kraus visualiza
por primera vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al observar el
enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune
específico (antisuero). Durante cierto tiempo se creyó que el suero posee

4. distintas actividades inmunes humorales, cada una denominada de forma
diferente: antitoxina (neutralización de toxinas), precipitina (precipitación de
toxinas), aglutinina (aglutinación de bacterias) y bacteriolisina (lisis de
bacterias). Hubo que esperara a los años 30 para caer en la cuenta que todas
estas actividades se debían a un único tipo de entidad, que fue bautizado como
anticuerpo.
En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico
relacionado con la respuesta inmunitaria, al que bautiza como "alexina",
caracterizado, frente al anticuerpo, por su termolabilidad e inespecificidad. (Más
tarde se impondría el nombre de complemento, propuesto por Ehrlich). El
mismo Bordet desarrolló, en 1901, el primer sistema diagnóstico para la
detección de anticuerpos, basado en la fijación del complemento, y que inició
una larga andadura, que llega a nuestros días.
La conciliación de las dos teorías (celular y humoral) se inició con los trabajos
de Almorth Wrigth y Stewart R. Douglas, quienes en 1904 descubren las
opsoninas, anticuerpos presentes en los sueros de animales inmunizados y
que, tras unirse a la superficie bacteriana, incrementan la capacidad fagocítica
de los leucocitos. En los años 50 se reconoce que los linfocitos son las células
responsables de los dos componentes, humoral y celular, de la inmunidad.
El área de la inmunopatología inicia su andadura con la descripción del
fenómeno de anafilaxia producido por introducción en un animal de un suero de
una especie distinta (Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez
abriría la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples
en Medicina, Zoología y otras ciencias biológicas. En 1905 Pirquet sugiere que
la enfermedad del suero (un fenómeno de hipersensibilidad) tiene relación
directa con la producción de anticuerpos contra el suero inyectado,
introduciendo el término de alergia para referirse a la reactividad inmunológica
alterada.
La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo
XX con los trabajos de Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribución
de importancia había sido la descripción, mediante reacciones de aglutinación,
del sistema de antígenos naturales (ABC0) de los eritrocitos humanos (1901-
1902), completada (en colaboración con Von Dungern y Hirzfeld), con las
subdivisiones del grupo A y el estudio de su transmisión hereditaria. Estos
trabajos sirvieron de estímulo para avanzar en el desentrañamiento de la
especificidad química de los antígenos que determinan la formación de
anticuerpos. Landsteiner estudió sistemáticamente las características de
inmunogenicidad y especificidad de reacción de antígenos con anticuerpos,
valiéndose de la modificación química de antígenos, denominando haptenos a
aquellos grupos químicos que por sí mismos no desencadenan formación de
anticuerpos, pero sí lo hacen tras ser conjugados a proteínas portadoras.
La cuestión de las reacciones antígeno-anticuerpo se convirtió en otra polémica
entre escuelas hasta finales de los años 20. Mientras Ehrlich y sus seguidores
mantenían que estas reacciones tienen una base puramente química, Bordet y
sus discípulos las explicaban como fenómenos físicos de reacciones entre

5. coloides. La resolución del debate debió aguardar hasta finales de los años 30,
al incorporarse avances técnicos como la electroforesis, la cromatografía en
papel, la ultracentrifugación y el microscopio electrónico. Heidelberg y Kendall
(1936) purificaron anticuerpos a partir de sueros por disociación de
precipitados. Tiselius (1939) demostró que los anticuerpos constituyen la
fracción gamma-globulínica del suero. Veinte años después R.R. Porter y G.M.
Edelman establecen la estructura de las inmunoglobulinas. Durante este lapso
de tiempo se descubre que la síntesis de anticuerpos ocurre en las células
plasmáticas, aunque éstas no son puestas en relación aún con los linfocitos;
durante muchos años se siguió creyendo que los linfocitos eran células
pasivas, sin función inmune. Por aquella época se describe, también, la
diversidad de inmunoglobulinas, llegándose al establecimiento de una
nomenclatura. Enseguida comienza la era de los múltiples experimentos sobre
timectomía en ratones neonatos y sobre bursectomía en aves, así como los de
reconstitución de animales irradiados, con timocitos y células de la medula
ósea, y que permiten afirmar el papel esencial de los linfocitos, encuadrarlos en
tipos funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas inmunes celular y
humoral, respectivamente.
Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo XX fue la
obtención de vacunas. Se lograron toxoides inmunogénicos a partir de toxinas
bacterianas, en muchos casos por tratamiento con formol: toxoide tetánico
(Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico (Glenny, 1921). En 1922 se
desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis, haciendo uso de una cepa
atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-Guérin. La
utilización de coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy.
La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921 el modelo de
transmisión hereditaria de los cuatro grupos sanguíneos principales, basándose
en el análisis estadístico de sus proporciones relativas, y con el descubrimiento
por Landsteiner y Levène (1927) de los nuevos sistemas MN y P. Los
experimentos de transfusiones sanguíneas interespecíficas permitieron
distinguir la gran complejidad de los antígenos sanguíneos, explicables según
unos 300 alelos múltiples.
Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la Inmunología
se refería al tipo de mecanismos postulados para explicar la especificidad de la
reacción antígeno-anticuerpo. Se propusieron dos tipos de teorías: la selectiva
y la instructiva. La primera formulación de tipo instructivo se debió a Paul
Ehrlich (teoría de las cadenas laterales): suponía que las células inmunes
expresan en su superficie una gran variedad de cadenas laterales preformadas;
la unión de un agente patógeno determinado con una cadena lateral adecuada
sería análoga a la complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha
interacción originaría la liberación de la cadena lateral, e induciría a la célula a
producir y liberar más cadenas laterales de ese tipo concreto. Como se ve, esta
teoría supone que la selectividad de la cadena lateral está determinada
previamente a la exposición al antígeno, que sólo actúa seleccionando la
producción y liberación de la cadena adecuada.

6. En cambio, durante los años 30 y 40 se daba más crédito a las teorías
instructivas. En ellas, el antígeno juega un papel central a la hora de determinar
la especificidad del anticuerpo correspondiente. Se sugería que el antígeno
serviría como un molde alrededor del cual se plegaría la molécula del
anticuerpo, que de esta forma adquiriría su especificidad. Estas teorías,
popularizadas sobre todo por Linus Pauling, podían encajar en aquellos
tiempos en que aún existían muchas lagunas de los conocimientos, pero en los
años 50, tras los nuevos descubrimientos en Biología Molecular (ADN, ARN,
código genético, etc.), fueron descartadas.
Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de formación de los
anticuerpos la realizó el australiano Macfarlane Burnet (1899-1985), al
establecer su teoría de la selección clonal; ésta argumenta que cada linfocito
B, previamente al contacto con el antígeno, sintetiza un único tipo de
anticuerpo, específico para cada antígeno determinante antigénico), de modo
que la unión del antígeno causa la proliferación clonal del linfocito B, con la
consecuente síntesis incrementada de anticuerpos específicos. Esta teoría
resucitó las ideas selectivas, y actualmente es el paradigma aceptado por todos
los inmunólogos. Más recientemente Niels Jerne ha realizado nuevas
aportaciones y refinamientos a la teoría de la selección clonal, proponiendo un
modelo de regulación inmune conocido como teoría de las redes idiotípicas.
Los avances en Inmunología durante los últimos años han sido espectaculares,
consolidando a ésta como ciencia independiente, con su conjunto propio de
paradigmas, ya relativamente escindida de su tronco originario microbiológico.
Entre los hitos recientes hay que citar la técnica de producción de anticuerpos
monoclonales a partir de hibridomas, desarrollada originalmente por Cesar
Milstein y Georges Kohler en 1975, y que presenta una enorme gama de
aplicaciones en biomedicina, o el desentrañamiento de los fenómenos de
reorganización genética responsables de la expresión de los genes de
inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.
1.2 VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa" principales:
Inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de defensa que
permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos. Inmunidad adquirida
(= adaptativa o específica): suministra una respuesta específica frente a cada
agente infeccioso. Posee memoria inmunológica específica, que tiende a
evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda
infección. Pero incluso antes de que actúe la inmunidad inespecífica, el
organismo posee una serie de barreras naturales que lo protegen de la
infección de los agentes patógenos, así como una protección biológica por
medio de la microflora (microbiota) natural que posee. Comenzaremos
nuestro estudio de la inmunidad precisamente por estas primeras líneas
defensivas.

7. 1.2.1 Barreras anatómicas y físicas
1.2.1.1 Barreras anatómicas (superficies corporales): la piel y
membranas mucosas
La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células
muertas, recubiertas de la proteína queratina, resistente al agua. Dicha capa se
renueva cada 15-30 días. La dermis subyacente contiene tejido conectivo con
vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas, y folículos pilosos. La
piel es una auténtica barrera infranqueable para la mayor parte de los
microorganismos. El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por
contraste, por ejemplo al comprobar lo fácilmente que se producen infecciones
a partir de quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo sano, las
heridas se cierran rápidamente por coágulos. Algunos patógenos pueden
obviar la barrera de la piel debido a que son inoculados por artrópodos vectores
(ácaros, mosquitos, chinches, etc.).
Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel:
ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en
su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminación de microorganismos
Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el cuerpo
del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe posee
una molécula que le capacita para unirse firmemente a las células de la
membrana mucosa y así escapar al efecto de las células ciliadas. Muchas
bacterias patógenas logran adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias,
que se unen con ciertas glucoproteínas o glucolípidos de los epitelios de tejidos
determinados.
1.2.1.2 Función del pH
Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo
atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej.,
Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).
pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.
1.2.1.3 Función de la temperatura
Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente
porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos
presentan inmunidad innata al ántrax debido a que su temperatura es
demasiado alta para que el patógeno pueda crecer.

8. 1.2.1.4 Sustancias antimicrobianas del organismo
La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas, sudor,
sangre, pulmones, tracto genitourinario...).
beta-lisina, producida por las plaquetas.
Espermina en el semen.
1.2.1.5 Secuestro de hierro,
que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden de 10-8
M).
En las células, el Fe está "secuestrado" formando complejos con moléculas
como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe
está unido a la transferrina. Sin embargo, algunos patógenos han evolucionado
mecanismos para obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas: se trata de
un tipo de moléculas llamadas sideróforos, que pueden captar Fe a partir de la
transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros de la familia
Enterobacteriáceas.
1.2.2 Protección de la microbiota normal
La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por
microorganismos exógenos.
Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser causa de
infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que confiere la
bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de
antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio ecológico de la
microflora intestinal.
En la piel existen dos tipos principales de "hábitat":
la superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente
"hostil", ya que es seca y muy salada, de modo que normalmente sólo la
pueden colonizar algunas bacterias bien adaptadas: Micrococcus,
Staphylococcus epidermidis, S. aureus.
Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante la
adolescencia se desarrolla el típico acné (espinillas), producido por el
ataque de Propionibacterium acnes.
La boca posee una población heterogénea de bacterias, donde son
importantes los representantes orales del género Streptococcus: S. salivaris
(en la lengua), S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en los dientes). Este
último es uno de los principales responsables de la placa dental y de la
caries.
El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana, con una
concentración del orden de 1010
bacterias/ml. Funciona como si fuera un
quimiostato.

9. 1.2.3 Sistema inmunitario (propiamente dicho)
1.2.3.1 Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica
Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula
extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema
de inmunidad natural (inespecífica o innata), en el que participan los siguientes
elementos:
Células:
Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan
en la medula ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los
monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los
monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que
logran atravesar las superficies epiteliales.
Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan
por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células
"enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).
Factores solubles:
Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas
100 veces ante una infección Una de ellas (la proteína C-reactiva) se une a
la proteína C de la superficie del neumococo, favoreciendo que éste sea
recubierto por el sistema de proteínas del complemento (al que aludiremos
enseguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.
Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas
del suero que interaccionan entre sí y con otros componentes de los
sistemas inmunes innato y adquirido. En el sistema de inmunidad innata el
sistema se activa por la llamada ruta alternativa. He aquí un resumen de
sus efectos:
El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la superficie del
microorganismo. El hecho de que el complemento quede activado tiene una
serie de consecuencias:
lisis directa del microorganismo
quimiotaxis sobre fagocitos
recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas del complemento (la C3b), lo
que facilita la fagocitosis (a este fenómeno se le llama opsonización)
la activación del complemento controla también la reacción de inflamación
aguda.

10. Funcionamiento del sistema de inmunidad natural
Endocitosis
La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido
extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La
endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:
A) Pinocitosis
La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica
de la membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la
internalización depende de la concentración de las macromoléculas.
B) Endocitosis mediada por receptor
Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un
receptor específico de la membrana.
En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las vesículas
endocíticas se fusionan entre sí y después con los endosomas. En el caso de
endocitosis, el contenido ácido de los endosomas hace que se disocie la
macromolécula de su receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma
primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios derivan del
aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de enzimas hidrolíticos
(proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas secundarios, las
macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados
(péptidos, aminoácidos, nucleótidos y azúcares), que finalmente son eliminados
de la célula.
Fagocitosis
La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un agente
particulado, insoluble) a la superficie de una célula fagocítica especializada
(PMN, macrófago), por algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo
(ameboide): emisión de pseudópodos y englobamiento, para crear un
fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas; a
partir de aquí el proceso es similar al descrito anteriormente. La fusión de los
gránulos de los fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos
minutos. La expansión de la membrana en la fagocitosis (emisión de
pseudópodos) requiere la participación de los microfilamentos, cosa que no
ocurre en la pinocitosis-endocitosis.
La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los
fagocitos se produce por dos tipos de mecanismos:
Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta metabólica
(hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxígeno, lo
que a su vez produce grandes cantidades de radicales tóxicos
antimicrobianos (como el O2
-
, H2O2, OH-
, O2
1
), que a su vez pueden

11. reaccionar para dar otras sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros.
Estas sustancias provocan una intensa halogenación que afecta a muchas
bacterias y virus.
Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).
Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de enzimas
hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas, proteasas, etc., que ejecutan un
efecto bactericida o bacteriostático.
Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el fagocito
debe ser capaz de unirse al microorganismo y activar la membrana para poder
englobarlo. Para ello, cuenta con una ayuda evolutiva que se ha "añadido" al
sistema primitivo ameboide, y que aumenta su eficacia: el sistema de
activación del complemento por la vía alternativa.
Activación del complemento por la ruta alternativa: Como ya dijimos, el
complemento es un conjunto de 20 proteínas del plasma, que interactúan entre
sí y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido, para
mediar una serie de importantes respuestas inmunológicas. El complemento se
activa por dos rutas diferentes: la ruta clásica, (que corresponde al sistema de
inmunidad específica, y que depende de interacciones antígeno-anticuerpo), y
la ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas rutas consisten en
un sistema de activación enzimática en cascada, que sigue la lógica de que
el producto de una reacción es a su vez una enzima para la siguiente
reacción, produciéndose una respuesta rápida y amplificada del estímulo
inicial.
En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la iniciación por el
componente C3 y el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (CAM).
a) Iniciación de la ruta alternativa por el componente C3.
La acción concertada del polisacárido microbiano y de la properdina del
hospedador estabiliza a la C3-convertasa, que de esta forma comienza a
producir grandes cantidades de C3b que se fijan a la superficie del
microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la producción y fijación de
mayores cantidades de convertasa (C3bBb).
b) Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo de ataque
a la membrana (CAM), por la "vía post-C3":
Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden secuencial, una serie de
otros componentes del sistema complemento, que finalmente constituyen el
llamado complejo de ataque a la membrana (CAM), que representa un canal
totalmente permeable a iones y agua. Como lo que acabamos de describir
ocurre en toda la superficie del microorganismo, el resultado son innumerables
complejos CAM ensamblados en la membrana citoplásmica, por los que entran
grandes cantidades de agua con iones Na+
, que pueden provocar la lisis del
microorganismo.

12. En este proceso se liberan algunos componentes solubles del complemento, de
los cuales los más importantes son el C3a y el C5a.
Funciones biológica del complemento activado por la ruta
alternativa:
a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no siempre ocurre en
todos los microorganismos) es la lisis celular por el CAM. El recubrimiento del
microorganismo por numerosas unidades de C3b es un ejemplo de
opsonización: facilita la unión de los fagocitos al agente extraño, para su
inmediata fagocitosis. Papel de los pequeños péptidos solubles C3a y C5a:
b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos, lo que supone una
activación de sus mecanismos destructivos dependientes de oxígeno (citados
más arriba). estos péptidos son anafilotoxinas, es decir, estimulan la
desgranulación de los mastocitos y de los PMN basófilos, lo cual supone la
liberación de una variedad de sustancias
i. histamina: provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los
capilares sanguíneos.
ii. heparina: efecto anticoagulante.
iii. factores quimiotácticos que atraen a PMN neutrófilos y eosinófilos.
Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia el foco de
infección a las células fagocíticas, parte de las cuales se activan para
mecanismos defensivos. Pero además, estas anafilotoxinas inducen el que los
mastocitos sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), cuyos
papeles fisiológicos son:
intervenir en el mecanismo fisiológico del dolor
favorecer aún más la quimiotaxis de los PMN
favorecer más la vasodilatación.
Reacción de inflamación aguda:
La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un
tejido, con síntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y
sensación de calor, con un edema debido a la acumulación de líquido rico en
leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los componentes citados en el
anterior epígrafe:
Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por
los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando
por la sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de
vasodilatación de la histamina. Al llegar al foco del microorganismo invasor, las
células atraídas despliegan todo su arsenal: los PMN neutrófilos reconocen
(por medio de unos receptores específicos) a los microorganismos
"opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma

13. formado descargan su "artillería química", entre ella los mecanismos
dependientes de oxígeno, que han sido activados por C3a y C5a.
La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada
al tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se
activa una cascada enzimática que conduce a la acumulación de cadenas
insolubles de fibrina, que constituyen el coágulo sanguíneo.
Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el
microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y
la regeneración con tejido nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de
vasos capilares en el entramado de fibrina del coágulo sanguíneo. Conforme el
coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es
el resultado de la acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.
Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:
A) Mecanismos humorales:
Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración
espectacularmente cuando se produce una infección. Una de las m<s
importantes es la proteína C-reactiva (CRP), que se produce en el hígado ante
daño en tejidos. Se une al llamado polisacárido C de la pared celular de una
amplia variedad de bacterias y de hongos. Esta unión activa a su vez al
complemento, lo que facilita su eliminación, bien sea por lisis dependiente del
complemento (por el complejo de ataque a la membrana, CAM), bien sea por
potenciación de la fagocitosis mediada por el complemento.
Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los interferones modulan,
además la función de las células NK.
B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde fuera"
(no por fagocitosis):
células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y T
que veremos más adelante, y que a diferencia de estos poseen gránulos
citoplásmicos. Su papel es reconocer células tumorales o infectadas con virus,
se unen a ellas y liberan al espacio que queda entre ambas el contenido de sus
gránulos.
Una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la célula enferma
y origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis. factores citotóxicos,
que matan a la célula enferma PMN eosinófilos: especializados en atacar
grandes parásitos, incluyendo helmintos.
1.2.3.2 El sistema de inmunidad adaptativa o específica
Algunos microorganismos no desencadenan activación del complemento por la
ruta alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar
opsonizados por la proteína C3b. Incluso existen microbios que escapan al

14. control de los fagocitos. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la
evolución ha desarrollado en los vertebrados, y principalmente en los
mamíferos, una barrera defensiva adicional, aún más sofisticada, consistente
en un tipo de moléculas que funcionan como "adaptadores flexibles", que por
un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo, no
importa de qué tipo se trate. Este tipo de adaptadores son los anticuerpos.
En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones:
una que reconoce específicamente a cada invasor dos con funciones
biológicas: unión al complemento, activándolo por la ruta clásica;
unión a fagocitos.
En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:
Inmunidad específica humoral
Inmunidad específica celular. A continuación se expone un breve resumen de
ambas respuestas, que nos servirá para "abrir boca" de cara al estudio con
más detalle que emprenderemos más tarde.
Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica humoral.
La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:
la activación del complemento por la ruta clásica, que puede conducir, al
igual que en la ruta alternativa, a la lisis del microorganismo invasor;
opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual
facilita la fagocitosis;
Neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple unión Ag-Ac.
Obsérvese que los dos primeros efectos son formas que tiene el sistema
específico de "aprovechar" elementos del sistema de inmunidad innata,
mediante los cuales determinados elementos de este sistema inespecífico
son "encarrilados" mediante los anticuerpos (que son específicos) hacia el
foco de la infección de un determinado microorganismo, para su eliminación.
Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir
de los linfocitos B.
Los Ag son las moléculas del microorganismo o partícula extraña que evocan y
reaccionan con los Ac. Son los Ag los que seleccionan el Ac específico que
les hará frente. Sin embargo, cada tipo de Ac está preformado antes de
entrar en contacto por primera vez con el Ag. Cada linfocito B que se
diferencia en la médula ósea está programado genéticamente para
sintetizar un solo tipo de Ac, a la espera de contactar con el Ag específico.
Tras su primer contacto con el Ag específico, cada linfocito B se multiplica y
diferencia hasta dar un clon de células plasmáticas, que fabrican y
excretan grandes cantidades del Ac específico para el que estaba

15. programado el linfocito original. A este fenómeno se le conoce con el
nombre de selección y expansión clonal. En cada individuo existen cientos
de miles, o millones de tipos de linfocitos B, cada uno preparado para originar
un clon productor del correspondiente Ac.
La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag
con el linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer contacto confiere al
individuo una memoria inmunológica, de forma que el cuerpo se encuentra
preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infección por el mismo
agente. En la respuesta secundaria la formación de Ac es más rápida y
más intensa. Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el
primer contacto, aparte del clon de células plasmáticas (responsable de la
respuesta primaria), se generó en paralelo otro clon de células B de memoria:
cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo m<s células preparadas
que las que encontró en la primera ocasión. Además, estos linfocitos cebados
de memoria necesitan menos divisiones celulares antes de poder
diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras de Ac.
La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. Su base es que
cada anticuerpo reconoce un solo antígeno (aún más: como veremos,
reconocen porciones concretas de cada antígeno, denominadas epitopos).
Cómo puede el organismo reconocer tan específicamente moléculas
"extrañas", a las que ataca, y discriminarlas respecto de sus propias moléculas,
a las que respeta? En 1960 Burnett y Fenner propusieron un hipótesis que se
demostraría básicamente correcta años más tarde: El cuerpo desarrolla
ontogenéticamente un sistema para distinguir lo propio y evitar reaccionar
contra él. Cuando el sistema linfoide se está desarrollando (desde la fase fetal
a la perinatal) van llegando a él componentes circulantes de las moléculas de
las distintas partes del cuerpo; así, el sistema inmune "aprende" a reconocer
a estos componentes, y se provoca una incapacidad permanente para
reaccionar contra ellos (se "suprimen" o inactivan los clones de linfocitos que
reconocen "lo propio").
La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad específica
La inmunidad humoral, por sí misma, sería de poca utilidad frente a
patógenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o facultativos (como
los Mycobacterium o muchos protozoos, como las Leishmania). Para ello ha
evolucionado un sistema de inmunidad celular, que está mediatizado por
linfocitos T, parecidos citológicamente a los B, pero que se diferencian en
el timo.
Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté situado sobre la
superficie de células del propio organismo hospedador. Pero no pueden
reconocer al Ag por sí solo, sino que éste ha de estar en combinación con
una molécula marcadora de la superficie celular, que le "dice" al linfocito
que está en contacto con una célula "enferma".
El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque ambos
comparten algunos rasgos estructurales.
Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema

16. principal de histocompatibilidad (MHC, de "Major Histocompatibility
Complex").
Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan
combinándose con el antígeno (aunque necesitan junto a él moléculas
MHC), lo que provoca su expansión clonal.
Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:
linfocitos T citototóxicos o matadores (TC);
linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH);
Los linfocitos T citotóxicos son los principales efectores de la inmunidad
específica celular: destruyen células del propio organismo infectadas por virus.
En el cuerpo existe multitud de clones distintos de TC, cada uno de los cuales
posee en su superficie receptores distintos de los Ac, aunque con
porciones parecidas a las de los Ac.
Cada clon de TC está programado para fabricar un solo tipo de receptor, y
reconoce la combinación de un determinado Ag junto con una molécula
MHC de clase I, situados sobre la superficie de la célula diana enferma. De
esta forma, el TC entra en estrecho contacto con la célula diana, tras de lo cual
le da el llamado "beso de la muerte", consistente en la secreción de sustancias
citotóxicas, que la matan. También secreta interferón gamma (IFN-(), que
tiende a reducir la diseminación del virus en caso de que éste no induzca bien
el IFN-" o el IFN-8.
Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora, sino que ocupan
un papel central en el sistema inmune, activando a otras células: macrófagos,
linfocitos TC y B.
Se unen a una combinación de {Ag + MHC de clase II} presente en la
superficie de macrófagos que tengan en su interior algún parásito que ha
logrado sobrevivir intracelularmente. (En estos casos, el macrófago, aunque no
ha logrado vencer por sí mismo al parásito, ha logrado al menos procesar y
enviar a la superficie antígenos del invasor). Al unirse al macrófago de esta
manera, se induce en el TH la producción de IFN-gamma y de linfocinas, que
activan las funciones del macrófago, provocando la muerte intracelular del
parásito. De nuevo nos encontramos con otro ejemplo de conexión entre el
sistema de inmunidad natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad
adquirida, que es muy específico, y que supone un logro evolutivo "reciente" -
apareció en los vertebrados- aprovecha lo que ya sabía hacer el más primitivo
sistema de inmunidad natural, mejorándolo y confiriéndole especificidad de
modo indirecto; esto es un buen ejemplo de que la evolución no suele desechar
logros antiguos, sino que los reutiliza y modifica para integrarlos en sistemas
cada vez más complejos y perfectos).

17. Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activación y expansión clonal
de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos.
Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan independientes una
de la otra, sino que interactúan estrechamente entre sí en toda respuesta
inmune. Como ha quedado indicado, los macrófagos y otras células del sistema
innato de inmunidad intervienen en la activación de la respuesta inmune
específica (adquirida); por otro lado, varios factores solubles del sistema de
inmunidad adquirida (citoquinas, componentes del complemento) potencian la
actividad de las células fagocíticas del sistema innato.
Resumiendo, podemos expresar así las principales características de las
respuestas inmunes específicas:
Especificidad hacia antígenos distintos. De hecho, como veremos
oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del antígeno o
partícula extraña, denominados epitopos o determinantes antigénicos.
Dicha especificidad es anterior al contacto con el antígeno, y se produce
durante las primeras fases de vida del individuo, en las que se originan
clones diferentes de linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor
capacitado para enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos.
Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco (se
calcula que en humanos es al menos de mil millones), y se deriva de
variaciones en los sitios de unión para el antígeno en los correspondientes
receptores de células T y B. El origen de dichas variantes reside en un
complejo conjunto de mecanismos genéticos.
Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo de
cada agente o partícula extraña tras su primer contacto con él. En los
ulteriores encuentros del sistema inmune con cada antígeno se producirá
una respuesta secundaria más rápida, más intensa y en el caso de los
anticuerpos, cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria
inmunológica se aprovecha para las técnicas de vacunación activa, que tan
importantes son en la profilaxis de enfermedades infecciosas.
Autolimitación, de modo que la respuesta va decayendo con el tiempo,
conforme se va eliminando el agente extraño, debido a unos sistemas de
retrorregulación que devuelven el sistema inmune a su nivel basal,
preparándolo para nuevas respuestas. Existen varias patologías por
hipersensibilidad, en las que se produce una reacción excesiva del sistema
inmune, que puede ser lesiva para el hospedador.
Discriminación entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras fases
ontogenéticas del individuo el sistema inmune específico "aprende" a
reconocer lo propio, de modo que se induce un estado de autotolerancia
(incapacidad de atacar a los componentes del propio individuo). Esto supone
que los trasplantes de tejidos procedentes de donadores genéticamente
distintos sean rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación
entre lo propio y lo ajeno puede desembocar en enfermedades por
autoinmunidad (ataque a componentes propios).

18. En los próximos capítulos veremos:
la base celular del sistema inmune
los desencadenantes de la respuesta: antígenos
Anticuerpos y reacciones antígeno-anticuerpo
Base genética de la diversidad de los anticuerpos
Otras moléculas del sistema inmune que interactúan con los antígenos, así
como el procesamiento de éstos
Origen y selección de células T y sus papeles
Visión global de la respuesta inmune (humoral y celular), incluyendo el
contexto anatómico donde se producen
Las citoquinas como factores solubles de la inmunidad adquirida
Respuestas inmunes mediatizadas por inmunoglobulina Ig E
Regulación de la respuesta inmunitaria y origen de la tolerancia
Cómo se imbrica el sistema complemento en las respuestas inmunes
A partir de este último punto entramos en aspectos más "aplicados" de la
inmunología: trataremos las estrategias del sistema inmune frente a agentes
externos concretos (virus, bacterias, protozoos, etc.), o hacia células
cancerosas, así como diversas patologías derivadas de alteraciones del
sistema inmune (hipersensibilidad, autoinmunidad, inmunodeficiencias), sin
olvidar los métodos que la técnica nos suministra para manipular el sistema
inmune (vacunas, injertos).