Conceptos de inmunología básica

CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
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Las fotografías de la presentación, son propiedad del autor y publicadas
oportunamente con sus fuentes en su Blog científico: SEGURIDAD
ALIMENTARIA, BROMATOLOGÍA y MICROBIOLOGÍA de los ALIMENTOS
(www.bagginis.blogspot.com)

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INDICE
1. Historia de la Inmunología
2. Definición de Inmunología
3. Conceptos de Inmunidad natural y adquirida
4. Células y Tejidos del Sistema inmune
5. La inflamación
6. Inmunoglobulinas, síntesis y funciones
7. Anticuerpos monoclonales
8. Sistema de histocompatibilidad: Antígenos MHC
9. Citocinas y sistema inmunitario
10. El Complemento
11. Autoinmunidad
12. Inmunodeficiencias
13. Inmunidad Tumoral
14. Inmunización Activa
15. Inmunización Pasiva
16. Hipersensibilidad y Alergia
17. Bibliografía

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1. HISTORIA de la INMUNOLOGÍA
La inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y
madura, pero sus orígenes han estado estrechamente ligados a la
Microbiología. Su objeto consiste en el estudio de las respuestas
de defensa que han desarrollado los animales frente a la invasión
por microorganismos o partículas extraños, aunque su interés se ha volcado especialmente
sobre aquellos mecanismos altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y
de memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, así como de su
neutralización y degradación.
Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un prolongado período precientífico, de
observaciones y aproximaciones meramente empíricas. La resistencia a ulteriores ataques de
una enfermedad infecciosa fue ya recogida en escritos de la antigüedad; el historiador griego
Tucídides (464-404 a.C.) narra que, en una epidemia acaecida durante la guerra del
Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo por aquellos que habían sobrevivido
previamente a la enfermedad, en la seguridad de que éstos no volverían a ser contagiados.
Igualmente, en la antigua China se había observado que las personas que en su niñez habían
padecido la viruela no la adquirían más adelante en su vida. Los mismos chinos, en el siglo XI a.
C., fueron los primeros en intentar una aplicación de estas observaciones que indicaban la
inducción de un estado protector por medio de una forma suave de la enfermedad: la
inhalación de polvo de escaras de viruela provocaba un ataque suave que confería resistencia
ante infecciones posteriores. Una modificación fue introducida en Occidente en el siglo XVIII
por Pylarini y Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaña por Lady Mary Wortley Montagu,
esposa del embajador inglés en Constantinopla, tras una serie inicial de pruebas sobre
"voluntarios" (prisioneros). Sin embargo, este tipo de prácticas no llegaron a arraigar
ampliamente, ya que no estaban exentas de riesgos, entre los cuales figuraba la posibilidad de
transmisión de otras enfermedades.
El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el médico
inglés Edward Jenner (1749-1823), tras su constatación de que las vaqueras que habían
adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de enfermedad que sólo producía pústulas en
las manos) no eran atacadas por la grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796
inoculó a un niño fluido procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas
después el niño fuera inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela,
comprobando que no quedaba afectado por la enfermedad.
Jenner publicó sus resultados en 1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae
vaccinae..."), pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la viruela.

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Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar estudios clínicos de seguimiento de
los pacientes inmunizados, consciente de la necesidad de contar con controles fiables. La falta
de conocimiento, en aquella Época, de las bases microbiológicas de las enfermedades
infecciosas retrasó en casi un siglo la continuación de los estudios de Jenner, aunque ciertos
autores, como Turenne, en su libro "La syphilization" (1878) lograron articular propuestas
teóricas de cierto interés.
El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió, a Louis
Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar (más tarde conocida como
Pasteurella aviseptica), observó (1880) que la inoculación en gallinas de cultivos viejos, poco
virulentos, las protegía de contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con
cultivos normales virulentos. De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de
microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al
término vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los años siguientes Pasteur abordó
la inmunización artificial para otras enfermedades; concretamente, estableció de forma clara
que cultivos de Bacillus anthracis atenuados por incubación a 45 grados C conferían inmunidad
a ovejas expuestas a contagio por carbunclo.
Una famosa demostración pública de la bondad del método de Pasteur tuvo lugar en Pouilly le
Fort, el dos de junio de 1881, cuando ante un gentío expectante se pudo comprobar la muerte
del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas, frente a la supervivencia de los animales
vacunados. Años después, abordaría la inmunización contra la rabia, enfermedad de la que se
desconocía el agente causal. Pasteur observó que éste perdía virulencia cuando se mantenían
al aire durante cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo que dichos
extractos se podían emplear eficazmente como vacunas. Realizó la primera vacunación
antirrábica en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el niño Joseph Meister, que había sido
mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso siguieron otros muchos, lo que valió a
Pasteur reconocimiento universal y supuso el apoyo definitivo a su método de inmunización,
que abría perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas enfermedades. Estos logros
determinaron, en buena medida, la creación del Instituto Pasteur, que muy pronto reunió a un
selecto grupo de científicos, que enfocarían sus esfuerzos en diversos aspectos de las
inmunizaciones y de sus bases biológicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith (1886)
perfeccionaron los métodos serológicos de Pasteur, lo que les permitió producir y conservar
más fácilmente sueros tipificados contra la peste porcina.
A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los fundamentos biológicos de las
respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), que había
realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrellas de mar y pulgas de agua, estableció, a
partir de 1883, su "Teoría de los fagocitos", tras estudiar fenómenos de englobamiento de
partículas extrañas por los leucocitos de conejo y de humanos. Informó que existían fenómenos
de eliminación de agentes patógenos por medio de "células devoradoras" (fagocitos) que
actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explicó la inmunización como una
"habituación" del hospedador a la fagocitosis.

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Más tarde, ya integrado en el Instituto Pasteur, propugnó la idea de que los fagocitos segregan
enzimas específicos, análogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta teoría de los fagocitos
constituyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se
consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del organismo. Por otro
lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la importancia de los mecanismos
humorales (teoría de la inmunidad humoral). Emil von Behring (1854-1917) y Shibasaburo
Kitasato (1856- 1931), a resultas de sus trabajos sobre las toxinas del tétanos y de la difteria,
observaron que el cuerpo produce "antitoxinas" (más tarde conocidas como anticuerpos) que
tendían a neutralizar las toxinas de forma específica, y evidenciaron que el suero que contiene
antitoxinas es capaz de proteger a animales expuestos a una dosis letal de la toxina
correspondiente (1890).
La intervención de Ehrlich permitió obtener sueros de caballo con niveles de anticuerpos
suficientemente altos como para conferir una protección eficaz, e igualmente se pudo disponer
de un ensayo para cuantificar la "antitoxina" presente en suero. Ehrlich dirigió desde 1896 el
Instituto Estatal para la Investigación y Comprobación de Sueros, en Steglitz, cerca de Berlín, y,
a partir de 1899, estuvo al frente del mejor equipado Instituto de Terapia Experimental, en
Frankfurt. Durante este último periodo de su vida, Ehrlich produce una impresionante obra
científica, en la que va ahondando en la comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 da a
luz su "Teoría de las cadenas laterales", en la que formula una explicación de la formación y
especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base química para la interacción de éstos
con los antígenos.
Por su lado, R. Kraus visualiza por primera vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al
observar el enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune
específico (antisuero). Durante cierto tiempo se creyó que el suero posee distintas actividades
inmunes humorales, cada una denominada de forma diferente: antitoxina (neutralización de
toxinas), precipitina (precipitación de toxinas), aglutinina (aglutinación de bacterias) y
bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo que esperara a los años 30 para caer en la cuenta que
todas estas actividades se debían a un único tipo de entidad, que fue bautizado como
anticuerpo.
En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico relacionado con la
respuesta inmunitaria, al que bautiza como "alexina", caracterizado, frente al anticuerpo, por
su termolabilidad e inespecificidad. (Más tarde se impondría el nombre de complemento,
propuesto por Ehrlich). El mismo Bordet desarrolló, en 1901, el primer sistema diagnóstico para
la detección de anticuerpos, basado en la fijación del complemento, y que inició una larga
andadura, que llega a nuestros días.
La conciliación de las dos teorías (celular y humoral) se inició con los trabajos de Almorth
Wrigth y Stewart R. Douglas, quienes en 1904 descubren las opsoninas, anticuerpos presentes
en los sueros de animales inmunizados y que, tras unirse a la superficie bacteriana,
incrementan la capacidad fagocítica de los leucocitos.

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En los años 50 se reconoce que los linfocitos son las células responsables de los dos
componentes, humoral y celular, de la inmunidad. El área de la inmunopatología se inicia con la
descripción del fenómeno de anafilaxia producido por introducción en un animal de un suero
de una especie distinta (Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abriría la
posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples en Medicina, Zoología y
otras ciencias biológicas. En 1905 Pirquet sugiere que la enfermedad del suero (un fenómeno
de hipersensibilidad) tiene relación directa con la producción de anticuerpos contra el suero
inyectado, introduciendo el término de alergia para referirse a la reactividad inmunológica
alterada.
La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo XX con los trabajos
de Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribución de importancia había sido la
descripción, mediante reacciones de aglutinación, del sistema de antígenos naturales (ABC0) de
los eritrocitos humanos (1901-1902), completada (en colaboración con Von Dungern y
Hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A y el estudio de su transmisión hereditaria. Estos
trabajos sirvieron de estímulo para avanzar en el desentrañamiento de la especificidad química
de los antígenos que determinan la formación de anticuerpos. Landsteiner estudió
sistemáticamente las características de inmunogenicidad y especificidad de reacción de
antígenos con anticuerpos, valiéndose de la modificación química de antígenos, denominando
haptenos a aquellos grupos químicos que por sí mismos no desencadenan formación de
anticuerpos, pero sí lo hacen tras ser conjugados a proteínas portadoras.
La cuestión de las reacciones antígeno-anticuerpo se convirtió en otra polémica entre escuelas
hasta finales de los años 20. Mientras Ehrlich y sus seguidores mantenían que estas reacciones
tienen una base puramente química, Bordet y sus discípulos las explicaban como fenómenos
físicos de reacciones entre coloides. La resolución del debate debió aguardar hasta finales de
los años 30, al incorporarse avances técnicos como la electroforesis, la cromatografía en papel,
la ultracentrifugación y el microscopio electrónico. Heidelberg y Kendall (1936) purificaron
anticuerpos a partir de sueros por disociación de precipitados. Tiselius (1939) demostró que los
anticuerpos constituyen la fracción gamma-globulínica del suero. Veinte años después R.R.
Porter y G.M. Edelman establecen la estructura de las inmunoglobulinas. Durante este lapso de
tiempo se descubre que la síntesis de anticuerpos ocurre en las células plasmáticas, aunque
éstas no son puestas en relación aún con los linfocitos; durante muchos años se siguió
creyendo que los linfocitos eran células pasivas, sin función inmune. Por aquella época se
describe, también, la diversidad de inmunoglobulinas, llegándose al establecimiento de una
nomenclatura.
Enseguida comienza la era de los múltiples experimentos sobre timectomía en ratones
neonatos y sobre bursectomía en aves, así como los de reconstitución de animales irradiados,
con timocitos y células de la medula ósea, y que permiten afirmar el papel esencial de los
linfocitos, encuadrarlos en tipos funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas inmunes
celular y humoral, respectivamente.

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Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo XX fue la obtención de
vacunas. Se lograron toxoides inmunogénicos a partir de toxinas bacterianas, en muchos casos
por tratamiento con formol: toxoide tetánico (Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico
(Glenny, 1921). En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis, haciendo uso de
una cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-Guérin. La utilización
de coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy.
La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921 el modelo de transmisión
hereditaria de los cuatro grupos sanguíneos principales, basándose en el análisis estadístico de
sus proporciones relativas, y con el descubrimiento por Landsteiner y Levène (1927) de los
nuevos sistemas MN y P. Los experimentos de transfusiones sanguíneas interespecíficas
permitieron distinguir la gran complejidad de los antígenos sanguíneos, explicables según unos
300 alelos múltiples.
Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la Inmunología se refería al tipo
de mecanismos postulados para explicar la especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo. Se
propusieron dos tipos de teorías: la selectiva y la instructiva. La primera formulación de tipo
instructivo se debió a Paul Ehrlich (teoría de las cadenas laterales): suponía que las células
inmunes expresan en su superficie una gran variedad de cadenas laterales preformadas; la
unión de un agente patógeno determinado con una cadena lateral adecuada sería análoga a la
complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha interacción originaría la liberación de
la cadena lateral, e induciría a la célula a producir y liberar más cadenas laterales de ese tipo
concreto. Como se ve, esta teoría supone que la selectividad de la cadena lateral está
determinada previamente a la exposición al antígeno, que sólo actúa seleccionando la
producción y liberación de la cadena adecuada.
En cambio, durante los años 30 y 40 se daba más crédito a las teorías instructivas. En ellas, el
antígeno juega un papel central a la hora de determinar la especificidad del anticuerpo
correspondiente. Se sugería que el antígeno serviría como un molde alrededor del cual se
plegaría la molécula del anticuerpo, que de esta forma adquiriría su especificidad. Estas teorías,
popularizadas sobre todo por Linus Pauling, podían encajar en aquellos tiempos en que aún
existían muchas lagunas de los conocimientos, pero en los años 50, tras los nuevos
descubrimientos en Biología Molecular (ADN, ARN, código genético, etc.), fueron descartadas.
Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de formación de los anticuerpos la
realizó el australiano Macfarlane Burnet (1899-1985), al establecer su teoría de la selección
clonal; ésta argumenta que cada linfocito B, previamente al contacto con el antígeno, sintetiza
un único tipo de anticuerpo, específico para cada antígeno determinante antigénico), de modo
que la unión del antígeno causa la proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente
síntesis incrementada de anticuerpos específicos. Esta teoría resucitó las ideas selectivas, y
actualmente es el paradigma aceptado por todos los inmunólogos.

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Más recientemente Niels Jerne ha realizado nuevas aportaciones y refinamientos a la teoría de
la selección clonal, proponiendo un modelo de regulación inmune conocido como teoría de las
redes idiotípicas. Los avances en Inmunología durante los últimos años han sido
espectaculares, consolidando a ésta como ciencia independiente, con su conjunto propio de
paradigmas, ya relativamente escindida de su tronco originario microbiológico.
Entre los hitos recientes hay que citar la técnica de producción de anticuerpos monoclonales a
partir de hibridomas, desarrollada originalmente por Cesar Milstein y Georges Kohler en 1975,
y que presenta una enorme gama de aplicaciones en biomedicina, o el desentrañamiento de
los fenómenos de reorganización genética responsables de la expresión de los genes de
inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.

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2. DEFINICION de INMUNOLOGIA
La Inmunología es la parte de la ciencia que estudia los mecanismos
por los cuales los animales pueden diferenciar su propia estructura
de la ajena, reaccionar contra lo extraño y memorizarlo para el
futuro.
Uno de los primeros conceptos que se definieron en el desarrollo de la inmunología fue el del
término inmune, para denominar a aquellas personas o animales que al sobrevivir a una
infección o sin necesidad de llegar a sufrirla, eran resistentes a la misma, apareciendo entonces
dos conceptos: inmunidad natural e inmunidad adquirida.
Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas extrañas. Pero poseen
sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio
de lo extraño, por ende, existe un conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a
agentes externos extraños que se adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose durante
los primeros años de vida. La Inmunología entonces, estudia todos los mecanismos fisiológicos
de defensa de la integridad biológica del organismo y aquellos factores inespecíficos que
coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales.
La respuesta inmune es una actuación integrada de un gran número de mecanismos
heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las sustancias
extrañas se las denomina como antígenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo
una serie de eventos celulares que provocan la producción de los mecanismos de defensa o
anticuerpo. Como veremos, los mecanismos de respuesta tienen una componente celular y
otra molecular.
3. CONCEPTOS DE INMUNIDAD
En la lucha por la existencia, los organismos están expuestos a una
legión de invasores que son los microorganismos como virus, bacterias,
protozoos, hongos o las moléculas producidas por ellos. Para impedir
sus efectos tóxicos, los animales han desarrollado a lo largo de la
evolución una serie de mecanismos de defensa, y de ellos el más
sofisticado es el sistema inmunitario.
La inmunidad (derivada del latín: immunitas: “exención de los deberes cívicos y prosecución”)
significa protección de la enfermedad y la enfermedad especialmente infecciosa. Las células y
moléculas involucradas en tal protección constituyen el sistema inmunológico y la respuesta a
la introducción de un agente extraño es conocida como repuesta inmune.

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No todas las respuestas inmunes protegen de la enfermedad; algunos agentes como los
alergenos encontrados en el polvillo de la casa, la caspa del gato o el polen dan como
respuestas fenómenos de alergia como consecuencia de inducir una respuesta inmune
violenta.
Igualmente, algunos individuos desarrollan respuestas inmunes en sus propios tejidos como si
ellos fueran los antígenos. Así, surgen las enfermedades autoimmunes como la esclerosis en
placas, diabetes, artritis del reumatoidea o mistenia gravis. La mayoría de los individuos
normales no padece ningún proceso autoimmune porque han desarrollado la tolerancia hacia
sus propios tejidos.
El individuo normal tiene dos niveles de defensa contra los agentes exógenos: El primer tipo
está presente en los animales del neonatal y en los invertebrados a saber: la inmunidad
natural, innata o no específica. El segundo tipo de inmunidad es la inmunidad adaptable o
adquirida y se confina a los vertebrados. Esto es debido a varios componentes:
✓ Las barreras físicas son la primera línea de defensa contra la infección. Las membranas
superficiales y mucosas proporcionan una superficie protectora, reforzada en el interior
de las vísceras huecas con la protección mecánica de cilias y mucus.
✓ Los factores fisiológicos como el pH, temperatura y el límite de tensión de oxígeno,
inhiben el crecimiento microbiano. El ambiente ácido del estómago combinado con el
efecto competitivo de la flora microbiana comensal, inhibe a su vez la potencial
infección intestinal.
✓ Las secreciones proteicas en los fluidos del cuerpo como la lisozima también ayudan a
resistir la invasión. Los factores solubles dentro del cuerpo como el complemento,
interferon y la proteína C – reactiva, son de importancia considerable
✓ Las células fagocíticas son críticas en la defensa contra la bacteria simple o eucariótica.
Los macrófagos y leucocitos polimorfonucleares (PMN) puede reconocer a bacterias y
levaduras por sus paredes celulares y a través de los receptores ampliamente
específicos (normalmente para las estructuras de hidratos de carbono) y este
reconocimiento se refuerza grandemente por el complemento activado (opsoninas).

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La inmunidad natural entonces es la primera barrera inmunológica no específica. Los
principales mediadores de la inmunidad natural son resumiendo: las células fagocíticas, las
células de citotoxicidad natural (NK) y el interferón, además de las barreras físicas (piel,
secreciones de las mucosas, pH ácido del estomago, enzimas proteolíticas, etc.).
Ésta es la respuesta que se desencadena a los pocos minutos u horas de sufrir la agresión.
Cuando ésta primera barrera falla, se establece la infección y comienza a desarrollarse la
inmunidad adquirida. Los mecanismos inmunitarios relacionados con la inmunidad natural
están ligados a mecanismos no específicos, es decir, no están producidos por la presencia de un
antígeno determinado.
La inmunidad adquirida en cambio, es el resultado de la una respuesta inmune frente a una
molécula o agente extraño para el organismo (antígeno). Se genera una respuesta específica
frente a un estimulo ajeno. Tras el proceso de captación y reconocimiento de los antígenos se
pondrán en marcha los mecanismos de presentación y activación de los linfocitos para la
producción de anticuerpos y linfoquinas.
Desde los primeros conceptos hasta nuestros días, el conocimiento de la inmunología ha ido
avanzado de forma progresiva. En las últimas décadas se han conseguido los avances más
importantes en el conocimiento de la inmunología en general. La inmunidad adquirida se
induce como respuesta a un antígeno específico, tras la colaboración de células fagocíticas,
linfocitos T y B y la producción de inmunoglobulinas (Ig) y linfocinas o linfoquinas (IL). Posee
memoria inmunológica específica, que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque
enfermedad en una segunda infección.
La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células muertas,
recubiertas de la proteína queratina, resistente al agua. Dicha capa se renueva cada 15-30 días.
La dermis subyacente contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y
sudoríparas, y folículos pilosos. La piel es una auténtica barrera infranqueable para la mayor
parte de los microorganismos. El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por
contraste, por ejemplo, al comprobar lo fácilmente que se producen infecciones a partir de
quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran
rápidamente por coágulos. Algunos patógenos pueden obviar la barrera de la piel debido a que
son inoculados por artrópodos vectores (ácaros, mosquitos, chinches, etc.).
Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel: ojos intestino
tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que
colaboran a la eliminación de microorganismos. Algunos microorganismos han desarrollado
estructuras para invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus
de la gripe posee una molécula que le capacita para unirse firmemente a las células de la
membrana mucosa y así escapar al efecto de las células ciliadas. Muchas bacterias patógenas
logran adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias, que se unen con ciertas glucoproteínas
o glucolípidos de los epitelios de tejidos determinados.

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En el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de
microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).
Asimismo, es importante el pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina. Muchas especies no
son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal
inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al ántrax debido a
que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda crecer.
El secuestro del hierro en la economía, hace que dicho mineral en estado libre sea muy escaso
(del orden de 10-8 M). En las células, el Fe está "secuestrado" formando complejos con
moléculas como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está
unido a la transferrina. Sin embargo, algunos patógenos han evolucionado mecanismos para
obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas: se trata de un tipo de moléculas llamadas
sideróforos, que pueden captar Fe a partir de la transferrina. Como ejemplo, la enterobactina
de miembros de la familia Enterobacteriáceas.
La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos
exógenos. Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser
causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que confiere
la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de
antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio ecológico de la
microflora intestinal. Además, la secreción de las glándulas sebáceas y el sudor determinan la
existencia de un pH ácido. Por añadido, la flora bacteriana de la piel impide el asentamiento y
desarrollo de otros microbios que se depositan sobre ella.
En las aberturas naturales, como boca, ano, vías respiratorias, urogenitales y digestivas, las
barreras defensivas son las secreciones mucosas que recubren los epitelios. En la saliva, en la
secreción lacrimal y en la secreción nasal, existe una enzima, la lisozima; en el esperma la
espermina, ambas con función bactericida. La secreción ácida del epitelio vaginal y de los
conductos digestivos, forman un ambiente desfavorable para el desarrollo de
microorganismos. En las mucosas respiratorias, los microbios y las partículas extrañas quedan
atrapados en el mucus y son eliminados mediante el movimiento ciliar de las células epiteliales,
por la tos y el estornudo.
4. Células y Tejidos del Sistema inmune
El Sistema inmune consta de una serie de órganos, tejidos y células
ampliamente repartidos por todo el cuerpo. Funcionalmente, los
órganos se clasifican en primarios y secundarios. Los primeros
suministran el microambiente para la maduración de los linfocitos,
mientras que los segundos se encargan de capturar el microorganismo o antígeno,
suministrando el entorno adecuado para que los linfocitos interactúen con él.

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Los distintos órganos linfoides están interconectados por vasos sanguíneos y vasos linfáticos,
de modo que se constituye un sistema unitario, entrelazado y bien comunicado. Estos vasos
transportan células del sistema inmune, de las cuales el tipo central es el linfocito. Los linfocitos
constituyen el 25% de los leucocitos sanguíneos, y el 99% de las células linfáticas. Existen unos
10 billones de linfocitos en el cuerpo humano, que equivalen a la masa del cerebro. Aunque en
la respuesta inmune intervienen varios tipos de leucocitos, sólo los linfocitos presentan las
siguientes características:
✓ Especificidad
✓ Variedad (diversidad)
✓ Memoria inmunológica
✓ Reconocimiento de lo propio y lo ajeno
La hematopoyesis se mantiene durante toda la vida del individuo, de modo que el número de
células nuevas equilibra al de células que se pierden o mueren. Cada tipo celular tiene una vida
media más o menos característica:
✓ los eritrocitos viven unos 120 días, al cabo de los cuales son fagocitados por los
✓ macrófagos del bazo
✓ los neutrófilos duran unos pocos días
✓ algunos linfocitos T duran más de 30 años.
El cuerpo humano produce unos 400 000 millones de células de la línea hematopoyética cada
día. La hematopoyesis está regulada de forma muy fina, de modo que cada tipo celular tiene un
control diferente, pero, además, esta regulación es lo suficientemente flexible para permitir
incrementos de 10 o 20 veces ante una infección o una hemorragia. Como ya dijimos, en cada
linaje hematopoyético existe un equilibrio entre la producción de células nuevas y la
destrucción de células adultas. Esta destrucción ocurre por la llamada muerte celular
programada o apoptosis.
Este mecanismo de muerte celular programada se opone al fenómeno de la necrosis (por
ejemplo, la que se genera por algún daño tisular). En la necrosis las células se hinchan y
terminan estallando, liberando sus contenidos al exterior, lo cual produce efectos citotóxicos
en otras células, desarrollándose una inflamación junto con destrucción de tejido. Los linfocitos
y otros leucocitos, así como sus precursores hematopoyéticos, presentan patrones
característicos de moléculas de superficie, que pueden ser aprovechadas como marcadores
para distinguir y caracterizar distintas poblaciones celulares.
Esta caracterización se realiza mediante anticuerpos monoclonales (AcMo); cada anticuerpo
monoclonal distingue un solo tipo de molécula, e incluso partes específicas y variantes de cada
tipo de molécula. Durante varios años, cada grupo de investigación bautizaba a las moléculas
según su propia nomenclatura, lo que creó un auténtico galimatías de denominaciones
sinónimas de las mismas moléculas.

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Afortunadamente, en 1982 se celebró un "Taller de antígenos de diferenciación de leucocitos
humanos" que llegó a una nomenclatura unificada, así como a normas para la aceptación y
denominación de nuevos marcadores. Dicha nomenclatura se basa en los llamados grupos de
diferenciación (CD, "cluster of differentiation"): consisten en todos los AcMo que reconocen
una determinada molécula de membrana leucocitaria. En la práctica, se concede la
denominación de "CDx" (siendo "x" un guarismo árabe determinado) a cada molécula de
superficie caracterizada por ese conjunto de anticuerpos monoclonales. Los linfocitos T y B son
los responsables de la respuesta inmune específica.
✓ Se producen en los órganos linfoides primarios a razón de 1000 millones al día, y de allí
migran a órganos linfoides secundarios y a espacios tisulares.
✓ En el adulto existe un billón de linfocitos, equivalentes a un 2% del peso corporal.
✓ Suponen del 20 al 40% de los leucocitos totales.
Existen tres poblaciones de linfocitos funcionalmente distintas, caracterizada cada una por un
juego de marcadores, pero son difíciles de reconocer morfológicamente entre sí:
✓ Células T
✓ Células B
✓ Células NK

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Los linfocitos T y B vírgenes (no cebados) son pequeños (unas 6 mµ de diámetro), con poco
citoplasma, que forma un estrecho anillo alrededor del núcleo. Poseen cromosomas
condensados, con abundante heterocromatina; albergan pocas mitocondrias, y apenas nada de
retículo endoplásmico ni de complejo de Golgi. En sí mismos, en ausencia del Ag específico,
tienen vida corta (de unos días a unas pocas semanas), y fácilmente sufren muerte celular
programada.
En cambio, si entran en contacto con el Ag a partir de sus receptores específicos, salen de la
fase G0 y entran en el ciclo celular (G0 à G1 -à S à G2 à M). En la fase G2 corresponden a
linfoblastos: aumentan su tamaño (15 m m), aumenta algo la eucromatina, aparece un nucleolo
patente y aumenta la proporción del citoplasma. Estos linfoblastos proliferan y finalmente se
diferencian en dos subpoblaciones:
✓ Células efectoras, de vida corta.
✓ Células de memoria con vida larga (algunas duran toda la vida del
individuo).
En los mamíferos, los linfocitos B se diferencian en la médula ósea, mientras que en las aves lo
hacen en la bursa o bolsa de Fabricio. Constituyen del 5 al 15% de los linfocitos circulantes.
Reconocen al antígeno en forma soluble, por medio de sus inmunoglobulinas de membrana
(mIg), que forman parte del complejo receptor de las células B (BCR). En cada linfocito hay unas
150.000 moléculas de mIg (de las clases M y D), que han sido sintetizadas por él. Todas estas
moléculas poseen la misma especificidad antigénica.
En ausencia de estímulo antigénico, estos linfocitos B maduros vírgenes mueren por apoptosis
al cabo de unos pocos días. Si, en cambio, se une al Ag complementario específico (y con la
ayuda de señales de macrófagos y células T), se pone en marcha la selección y proliferación
clonal, que termina (al cabo de 4-5 días) con la diferenciación de dos subpoblaciones: una de
células plasmáticas secretoras de Ac, y otra de células B de memoria (cebadas).
Los linfocitos B cebados de memoria, en cambio, pueden vivir en reposo durante largos
períodos (más de 20 o 30 años). Cuando se exponen al Ag específico, dan una respuesta
inmunitaria más rápida, más intensa, y con mayor afinidad. Su aspecto es similar al de los
linfocitos B vírgenes.
Con respecto a los linfocitos T, durante la infancia, se diferencian en el timo, pero al llegar la
adolescencia, el timo regresiona, y entonces la diferenciación ocurre sobre todo en la piel y
mucosa intestinal. Poseen un receptor de membrana (TCR) asociado no covalentemente al
llamado complejo CD3, lo que conjuntamente se denomina complejo receptor de las células T.
Aunque el TCR es diferente estructuralmente a las Ig, posee zonas homólogas. Una diferencia
importante del modo de reconocimiento antigénico del TCR respecto del BCR es que aquél sólo
interacciona con el Ag dispuesto en la superficie de células del propio organismo (de hecho, el
antígeno procede de procesamiento proteolítico, y le es "enseñado" al linfocito T asociado a
moléculas de MHC).

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Por supuesto, en cada uno de estos casos de activación, proliferación y diferenciación, se
genera paralelamente una subpoblación de linfocitos de memoria. Durante mucho tiempo se
habló de una tercera categoría de linfocitos T, los llamados supresores (Ts), pero su existencia
como población diferenciada parece estar descartada. Los linfocitos TCR1 se descubrieron hace
poco. Suponen sólo el 15% de los T totales, pero no son circulantes, sino que se localizan en
ciertos epitelios (por ejemplo, los linfocitos intraepiteliales del intestino). Parece que están
especializados en reconocer ciertos patógenos (por ejemplo, micobacterias), que tienden a
entrar por las mucosas.
Las llamadas Células agresoras naturales (NK), a diferencia de otros linfocitos, carecen de
especificidad y de memoria, por lo que forman parte del sistema de inmunidad natural o
inespecífico. Representan el 15-20% de los linfocitos sanguíneos, su maduración es extratímica,
la mayoría (no todos) son linfocitos granulares grandes (LGL), con mayor proporción de
citoplasma que los linfocitos T o B, poseen mitocondrias y ribosomas libres, pero poco REr y
además, tiene dos tipos de funciones:
✓ Acción citotóxica
✓ Acción reguladora del sistema inmune a través de las citoquinas que producen
Como células citotóxicas, su papel fisiológico se está empezando a comprender sólo
recientemente: existen buenos indicios de que eliminan por inducción de apoptosis a células
propias infectadas con virus o células tumorales.

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Ello lo realizan porque reconocen células propias enfermas en base a que éstas poseen menos
moléculas MHC-I. También pueden desarrollar citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC). Por otro lado, tenemos a las células mieloides representadas por:
Fagocitos: leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y monocitos, que a su vez se
diferencian a macrófagos; Células dendríticas; Eosinófilos; Basófilos y Mastocitos. Los
granulocitos neutrófilos y los monocitos/macrófagos poseen un origen común. Su antecesor
ontogenético es la célula pruripotencial mielo-monocítica (CFU-GM), que se diferencia en dos
líneas.
Polimorfonucleares neutrófilos
Constituyen más del 90% de los granulocitos (polimorfonucleares), son de vida corta (2-3 días)
y se producen en la médula ósea a razón de unos cien mil millones al día. Son circulantes, salvo
cuando son reclutados a tejidos en inflamación. Su núcleo es multilobulado (de 2 a 5 lóbulos),
poseen gránulos citoplásmicos de dos tipos: los azurófilos (primarios) y los específicos
(secundarios). Tras salir de la médula ósea, circulan por la sangre durante 7-10 horas, y luego
pasan a los tejidos, donde mueren a los 2-3 días. Cuando hay infección, la médula ósea produce
más cantidad de neutrófilos (la leucocitosis de neutrófilos es un indicio clínico de infección).
Son los primeros fagocitos en llegar a la zona de infección, atraídos por quimiotaxis debida
sustancias liberadas en el foco de la infección. Al llegar al foco, actúan como fagocitos: ingieren
la partícula extraña, incluyéndola en un fagosoma, al que fusionan sus gránulos. Estas células
constituyen una buena barrera defensiva frente a bacterias piogénicas.
El sistema fagocítico mononuclear (SFM) está constituido por los monocitos circulantes y los
macrófagos tisulares. Los promonocitos de la médula ósea, al madurar salen de ella,
diferenciándose en monocitos circulantes, que al cabo de unas 8 horas emigran a distintos
tejidos, donde se convierten en macrófagos.
1) Monocitos: Son células de unos 10 – 18 mm de diámetro, con núcleo en forma de herradura
o de pera. Su membrana, vista al microscopio electrónico, aparece con finas rugosidades. Su
citoplasma posee gránulos azurófilos, que al microscopio electrónico son densos y
homogéneos. Dichos gránulos son lisosomas que contienen peroxidasa e hidrolasas ácidas
importantes para el mecanismo de muerte intracelular de microorganismos. El aparato de
Golgi está bien desarrollado, y se observan mitocondrias.
2) Macrófagos: Como ya dijimos, al cabo de unas 8 horas de su salida de la médula, los
monocitos migran a tejidos y se diferencian a macrófagos. Los macrófagos pueden ser
residentes (fijos en tejidos) o libres. Los residentes, cumplen misiones concretas en cada uno
de los tejidos, pudiendo recibir, en su caso, denominaciones peculiares, por ejemplo: células de
Kupffer, en las paredes vasculares de los sinusoides hepáticos; células mesangiales de los
glomérulos renales; macrófagos alveolares de los pulmones; macrófagos de las serosas
(cavidad peritoneal); células de la microglía del cerebro; osteoclastos de los huesos; histiocitos
del tejido conjuntivo, entre otros.

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Por su lado, los llamados libres están estratégicamente situados para atrapar material extraño
en órganos linfoides secundarios como, por ejemplo: macrófagos de los sinusoides esplénicos
(en el bazo) y macrófagos de los senos medulares (en los ganglios linfáticos). Son sus
características principales: células de vida más larga que los neutrófilos (meses e incluso años),
poseen un núcleo en herradura, en su citoplasma se ve un abundante retículo endoplásmico
rugoso y gran número de mitocondrias y están especialmente adaptados a luchar contra virus,
bacterias y protozoos intracelulares.
Los fagocitos engullen (fagocitan) partículas extrañas (microorganismos y macromoléculas
extrañas), células propias lesionadas o muertas y restos celulares. El fagocito se ve atraído por
quimiotaxis, se adhiere por receptores al microorganismo o partícula extraña, con lo que se
activa la membrana del fagocito, emitiendo pseudópodos (basados en el sistema contráctil de
actina-miosina), que finalmente se fusionan, cerrándose y creándose una vesícula membranosa
que engloba al antígeno, denominada fagosoma.
La destrucción intracelular de la partícula extraña comienza con la entrada del fagosoma en la
ruta endocítica: el fagosoma se fusiona con los gránulos, para formar el fagolisosoma.

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El contenido vertido de los gránulos, junto con otras actividades del macrófago, supone una
batería de mecanismos microbicidas y microbiostáticos, además de enzimas hidrolíticas que
digieren las macromoléculas. El material de desecho se elimina por exocitosis. Este sería el
mecanismo fagocítico básico (muy similar al ya existente en protozoos amebianos), pero dicho
mecanismo primitivo se ve mejorado (unas 4.000 veces) por medio de otros componentes del
sistema inmune: se trata de un conjunto de moléculas, denominadas opsoninas, que recubren
al microorganismo, y que sirven de vínculo de unión entre la partícula invasora y el fagocito.
Los macrófagos producen citoquinas que atraen a otras células, sobre todo a PMN neutrófilos.
Como veremos, dichas citoquinas son las responsables de muchos de los efectos sistémicos de
la inflamación (p. ej., la fiebre). También producen factores para fibroblastos y células
endoteliales, que promueven la reparación de los tejidos dañados. En resumen, el macrófago
cumple un papel central en el sistema inmune, participando tanto en la fase de reconocimiento
como en la de presentación del Ag y en la efectora.
3) Las Células dendríticas: Son células con morfologías características: del cuerpo celular salen
unas prolongaciones alargadas, lo que le da aspecto parecidos a los de las células dendríticas
nerviosas. Existen dos tipos de células dendríticas, con funciones y propiedades diferentes,
aunque ninguna presenta una actividad fagocítica importante.
• Células dendríticas interdigitantes: Aparentemente derivan de precursores mieloides de
la médula ósea, quizá como una rama "hermana" de las células del SFM. Están
presentes en los intersticios de la mayor parte de los órganos (corazón, pulmón, hígado,
riñón, tracto gastrointestinal). El prototipo es la célula de Langerhans de la piel, muy
rica en MHC-II. Cuando entran en contacto con un Ag, migran como células "a vela" por
los vasos linfáticos aferentes hasta llegar a la paracorteza de los ganglios linfáticos
regionales, donde se convierten en células dendríticas interdigitantes. Allí presentan el
Ag a los linfocitos TH, para que se inicie la respuesta inmune. Parece ser que las células
de Langerhans son también las precursoras de las células dendríticas interdigitantes de
los órganos citados anteriormente, y de las de las áreas ricas en células T del bazo y del
timo. Estas células dendríticas son las más potentes inductoras de respuestas inmunes
restringidas por MHC-II. Además, son mejores que otras células presentadoras en la
misión de presentar autoepitopos procesados a las células T restringidas por MHC-II,
por lo que juegan un papel importante en la autotolerancia.
• Células dendríticas foliculares: No derivan de la médula ósea, y no parece que tengan
que ver con las dendríticas interdigitantes. Están presentes en los folículos secundarios
de las áreas ricas en células B de los ganglios y del bazo, así como en los folículos
linfoides asociados a mucosas. No tienen moléculas MHC-II en su superdicie, pero
presentan gran cantidad de receptores para el complemento (CR1 y CR2) y para las IgG
(el Fcg R). Los inmunocomplejos (complejos Ag-Ac) llegan a las áreas de células B de
estos órganos linfoides secundarios, y allí quedan retenidos un cierto tiempo.

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Se unen a los receptores para Fc de estas células, que son muy abundantes en sus
"perlas" (engrosamientos esféricos espaciados regularmente a lo largo de sus
prolongaciones). Parece que estas células desempeñan un papel esencial en el
desarrollo de las células B de memoria.
4). Eosinófilos
Son granulocitos (es decir, PMN) presentes en sangre y tejidos, y constituyen del 1 al 3% de los
leucocitos del individuo sano. Poseen núcleo bilobulado, citoplasma con abundantes gránulos
de contenido básico, por lo que se tiñen regularmente con colorantes ácidos como la eosina.
Estos gránulos están rodeados de membrana, pero al microscopio electrónico muestran en su
interior unos cristaloides. Son células móviles que pueden migrar desde la sangre a los tejidos,
atraídas por factores quimiotácticos (como el ECF-A). Aunque tienen algún papel fagocítico,
éste es mucho menos importante que en los neutrófilos. Su función principal es la defensa
inespecífica frente a grandes parásitos, como helmintos: se unen a las larvas esquistosómulas
de helmintos previamente recubiertas por IgE o IgG, y entonces se degranulan, vertiendo una
toxina (proteína básica) y enzimas que controlan la respuesta inflamatoria, hidrolizando
factores anafilácticos liberados por los mastocitos.
5). Basófilos y mastocitos
Constituyen menos del 1% de los leucocitos. Su núcleo es bi o multilobulado (basófilo) o
redondeado (mastocito). Poseen abundantes gránulos azul-violeta, densos a los electrones.
Carecen de función fagocítica. Parece que los mastocitos derivan de la misma rama que los
basófilos, pero mientras estos últimos son circulantes, los mastocitos residen en los tejidos.
Ambos poseen abundantes receptores Fce RI. Tienen un papel central en la hipersensibilidad
inmediata (llamada de tipo I, que incluye las alergias): el entrecruzamiento de alergeno con dos
o más moléculas de IgE unidas a la célula provoca la rápida y total desgranulación, con lo que
se liberan sustancias farmacológicamente activas, incluyendo la histamina, que es la
responsable principal de los síntomas alérgicos. A pesar de este papel "negativo", su misión
natural positiva estriba en proporcionar protección frente a parásitos multicelulares.
6). Plaquetas
Son células anucleadas, que derivan de los megacariocitos de la médula ósea. Su papel no
inmune consiste en colaborar en la coagulación de la sangre. Su papel inmune se centra en los
fenómenos de inflamación: cuando existe daño a las células endoteliales, las plaquetas se
adhieren al tejido lesionado y se agregan, liberando sustancias que incrementan la
permeabilidad, y factores que activan el complemento, con lo que logran atraer a leucocitos.
Todas las células que participan de respuesta inmune provienen de células primordiales
hematopoyéticas (o Stem Cells) de la médula ósea.

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En fetos también en hígado. También hay algunas en sangre periférica. Son muy abundantes en
sangre del cordón umbilical y sus características son: capacidad de división y de diferenciación
alta y tienen que ser capaces de autorrenovarse. La molécula que define a los linfocitos T, es la
TCR. El TCR, no vale para nada si no se asocia con el CD3. (Es lo que transmite la señal al
interior).

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Los llamados tejidos linfoides secundarios, son órganos en los que las células se encuentran con
los antígenos. Se caracterizan por formar folículos. En su interior, existen centros germinales.
Sin no tiene este centro, es un folículo primario (hay células B, T, y CP antígeno) Cuando hay
activación se produce una proliferación en centro germinal. Activación: Cuando se han
presentados los antígenos alrededor de los folículos células T que activan señales.
Sistema de entrada de antígeno y las células T y B: Los órganos secundarios, las atraen desde la
sangre. Así aumenta la probabilidad de encontrarse. Los antígenos se atraen por la linfa o
sangre, ya sean solubilizados o sobre células Las T y B, igual. El sistema linfático recoge el
líquido intersticial de los tejidos y lo vierte a la vena subclavia.
El bazo es un órgano con forma de lengua, por encima del estómago, pegando al diafragma. No
es vital. Posee dos zonas relacionadas con la circulación sanguínea, la pulpa blanca, que es un
tejido linfoide con células B, T, y Cpag. Está rodeando a una arteria que se ramificada con rizos.
Libera su contenido a un saco venoso y luego a una vena. Es como vena - arteria, pero en vez
de capilares, son zonas abiertas o sacos. En cambio, la pulpa roja tiene una función sanguínea.
Recicla eritrocitos y también macrófagos que se comen los eritrocitos. En los rizos se acumulan
los linfocitos B.
Los ganglios linfáticos típicos, tienen forma de riñón, con tabiques internos como gajos. Tienen
una corteza de Linfocitos B y una para corteza de Linfocitos T. La zona medular contiene
Macrófagos y Células plasmáticas. También poseen 2 conductos aferentes de linfa y un
conducto eferente. Las células linfoides pueden llegar desde el sistema circulatorio o por la
linfa. Pero sólo salen por la linfa (eferente) una vez entran en contacto con el ganglio. Casi
siempre entra el antígeno por la linfa (aferente), y casi siempre sobre células. Salen por linfa.

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En la médula ósea, hay precursores de linfocitos B y T y células sanguíneas. Hay unos espacios
donde están las células, y en el centro, una vena o arteria. Viajan desde el endostio (Stem cells)
hasta la vena. Si son linfocitos B, tardan más tiempo (maduración). Pueden recibir señales
negativas (muerte o desactivación) en una primera selección. Se les expone antígenos propios
del organismo, y si son reconocidos, reciben señales de muerte o anergia. Si no, pasan a la
vena. Si el linfocito no se activa, va al ganglio e intenta buscar células que le presenten antígeno
que le estimula y si no, va a otro ganglio, si no a otro, y si no, va a otro ganglio, y si no se va a la
circulación sanguínea y continúa el ciclo. Si el linfocito se activa, se añade a un folículo
secundario, que produce linfocitos B efectores (células plasmáticas y linfocitos B de memoria).
Se reproducen mucho para luchar contra antígenos. Algunos salen vía linfa y can a otros tejidos
a producir anticuerpos.
5. La Inflamación
La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas
de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema
debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los
componentes citados como: péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimiotácticos
segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando
por la sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la
histamina.
Al llegar al foco del microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su arsenal: los
PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores específicos) a los microorganismos
"opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su
"artillería química", entre ella los mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido
activados por C3a y C5a.
La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido
dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa una cascada enzimática
que conduce a la acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen el coágulo
sanguíneo. Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo
por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido
nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de
fibrina del coágulo sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por
fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulación de nuevos capilares y de
fibroblastos.

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6. Reacción Antígeno – Anticuerpo: Las Inmunoglobulinas
Se denomina antígeno a cualquier sustancia extraña que, introducida en
el interior de un organismo, provoque una respuesta inmunitaria,
estimulando la producción de anticuerpos. Los anticuerpos son
proteínas pertenecientes al grupo de las gamma - globulinas o inmunoglobulinas, constituidas
por la asociación de cuatro cadenas polipeptídicas unidas entre sí mediante puentes disulfuro,
dos cadenas se denominan pesadas y las otras dos ligeras.
A su vez, cada una de las cadenas ligeras y pesadas, incluye una región variable, cuya secuencia
de aminoácidos es peculiar de cada anticuerpo, y una región constante, con la misma secuencia
en todos los anticuerpos. La unión antígeno-anticuerpo es específica, cada anticuerpo reconoce
y se une a un determinado antígeno.

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Esta unión se realiza por medio de uniones intermoleculares entre el antígeno y la zona del
anticuerpo, y da lugar al complejo antígeno-anticuerpo según el modelo llave-cerradura. Las
reacciones antígeno-anticuerpo tienen diversas consecuencias y existen varios tipos de
reacciones:
• De precipitación
En este caso el antígeno se encuentra disuelto, y al unirse los anticuerpos a los antígenos se
forman unos macro complejos moleculares, formándose como una red tridimensional que
debido a su tamaño precipita.
• De aglutinación
En las reacciones de aglutinación, un anticuerpo puede unirse a la vez a dos antígenos,
asimismo cada antígeno puede unirse a varios anticuerpos y formar un entramado de
complejos antígeno-anticuerpo.

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• De neutralización
Si el antígeno es una sustancia tóxica, la unión con el anticuerpo provoca su neutralización, de
modo que no puede ejercer su efecto tóxico. El anticuerpo puede recubrir al antígeno para que
sea reconocido por los fagocitos, esta reacción se llama opsonización, y es como si los
antígenos fueran más "sabrosos" para ser fagocitados.
Los antígenos son además moléculas reconocidas por los receptores específicos de un linfocito
B y T, y que la unión de un antígeno con el receptor tiene como consecuencia la activación o
inhibición de la respuesta inmune.

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Tipos de antígeno
✓ Inmunogénicos o inmunógenos: Capaces de activar síntesis de anticuerpos.
✓ No inmunogénico; No capaces de activar síntesis de anticuerpos.
✓ Determinante antigénico o epítopo: Aquella zona reconocida por el linfocito B o el T.
Los linfocitos T están especializados en reconocer antígenos proteicos y los antígenos son
proteínas en un 99%. La concentración ideal para una vacuna es la intermedia, que pasa de una
respuesta innata a una adquirida. El linfocito B puede reconocer los dos epítopos: Según el
lugar: No expuestos y Expuestos.
Unión antígeno- anticuerpo
Ningún anticuerpo se une al antígeno por enlace covalente, sino todos los demás. La unión es
reversible. (Puentes de H iónico, Van der Waals y efecto hidrofóbico).
Forma del anticuerpo (Inmunoglobulina)
El anticuerpo tiene cuatro cadenas (dos pesadas iguales y dos ligeras iguales) unidas por
puentes disulfuro y es una molécula bifuncional:
✓ Región Fab: Unión al antígeno
✓ Región Fc: Unión al complemento o fracción cristalizable.

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La cadena ligera es la mitad de la pesada y tiene dominios, constantes y variables. Encontramos
regiones constantes en la inmunoglobulina, variables e hipervariables = CDR (regiones
determinantes de complementariedad), que reconocen el antígeno. En la zona hipervariable el
antígeno no se va a unir superficialmente, sino que se va a disponer en los huecos que estas
zonas dejan entre sí. El antígeno debe tener la forma y la composición adecuada para que el
encaje sea perfecto.
Las moléculas de anticuerpos son glucoproteínas a las que se ha dado el nombre de
inmunoglobulinas (Ig). El término inmunoglobulina se aplica a todos los BCR (receptor de la
célula B) solubles. Las inmunoglobulinas reflejan la heterogeneidad estructural de los BCR y,
por tanto, se dividen en 5 clases, con base en la cantidad de cadenas pesadas que presentan.

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✓ Inmunoglobulina G
La IgG es producida y secretada por las células plasmáticas del bazo, los ganglios linfáticos y la
médula ósea. Es la inmunoglobulina de mayor concentración en la sangre, por lo que
desempaña la función más importante en los mecanismos d defensa mediados por
anticuerpos. Tiene la estructura típica de un BCR, con un peso molecular de 180 kDa. Posee dos
cadenas ligeras idénticas y dos cadenas gamma. Las cadenas ligeras son de tipo lamda o kappa,
puesto que es la inmunoglobulina más pequeña.
✓ Inmunoglobulina M
La IgM también es producida y secretada por células plasmáticas en el bazo, los ganglios
linfáticos y la médula ósea. Cuando se localiza en la superficie de la célula B actúa como BCR, es
un monómero de 180 kDa, sin embargo, cuando se secreta es un polímero que consta de 5 (a
veces 6) subunidades de 180 kDa enlazadas en un círculo por puentes de disulfuro. Su peso
molecular es de 900 kDa, un pequeño polipéptido rico en cisteína denominado cadena J, une a
dos de las unidades para completar el círculo. Cada uno de los monómeros de IgM tiene la
estructura de una inmunoglobulina convencional, es decir consta de dos cadenas ligeras kappa
o lambda y dos cadenas pesadas mu. Cada cadena mu difiere de la cadena gamma en que tiene
un cuarto dominio constante adicional (CH4), así como un segmento de 20 aminoácidos
adicionales en su extremo C- terminal, pero no posee regresión de bisagra, el sitio para la
activación del complemento se localiza en este dominio.
✓ Inmunoglobulina A
La IgA es secretada por las células plasmáticas de los tejidos que se localizan bajo la superficie
corporal. Cada molécula de IgA tiene un peso molecular de 150 kDa, pero es secretada
normalmente en forma de dímero. Además, tiene una estructura típica de 4 cadenas, dos de
ella ligeras, apareadas y dos pesadas alfa que contienen tres dominios constantes. En la IgA
diamétrica, las moléculas aparecen unidas por una cadena J, la cual enlaza en la región CH2 de
una molécula con la región CH3 de la otra. En ocasiones se observan polímeros mayores de IgA,
los cuales aparecen libres en el suero. La IgA secretoria es la inmunoglobulina de mayor
relevancia en las secreciones externas de los animales no rumiantes.
✓ Inmunoglobulina E
La IgE al igual que la IgA, es producida principalmentee por las células plasmáticas ubicadas
bajo la superficie del organismo. Es una inmunoglobulina típica de cuatro cadenas en forma de
Y, con cuatro dominios constantes para sus cadenas pesadas épsilon y un peso molecular de
190kDa. La concentración sérica de esta inmunoglobulina E es sumamente baja, razón por la
cual no actúa mediante la simple unión y revestimiento de los antígenos como las demás
inmunoglobulinas, por lo contrario, interviene en la transducción de señales.

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✓ Inmunoglobulina D
La IgD es básicamente un BCR, y las células B secretan sólo cantidades pequeñas de IgD soluble.
La molécula de IgD consta de dos cadenas pesadas Delta y dos ligeras y tiene un peso
aproximado de 170 kDa, solo posee dos dominios en sus cadenas pesadas, puesto que carece
de CH2. Los dominios restantes (CH1 y CH3) están separados por una región de bisagra larga y
expuesta. A causa de esta región, carece de puentes disulfuro entre las cadenas y es sensible a
la proteólisis.

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7. Anticuerpos Monoclonales
En la primera fase de la obtención de anticuerpos monoclonales, se
inocula a un ratón el antígeno contra el que se desean producir los
anticuerpos monoclonales, hasta conseguir una buena inmunización.
A continuación, se extrae el bazo del animal inmunizado y se fusiona
con células de mieloma para formar los hibridomas que se
seleccionarán en virtud del anticuerpo producido. Los anticuerpos monoclonales permitieron
disponer de unos reactivos de gran especificidad frente a las diferentes células del sistema
inmune y comprender mejor su papel en los mecanismos de repuesta inmune.
Gracias a estos anticuerpos también se han podido conocer mejor las diferentes clases y
subclases de inmunoglobulinas e incluso, los antígenos de histocompatibilidad (LA). La biología
molecular ha facilitado la consecución de nuevos reactivos para el diagnóstico de los procesos
infecciosos, así como el desarrollo de vacunas de nueva generación, lo que ha permitido
avanzar en el conocimiento de la respuesta inmune. Los linfocitos y otros leucocitos, así como
sus precursores hematopoyéticos, presentan patrones característicos de moléculas de
superficie, que pueden ser aprovechadas como marcadores para distinguir y caracterizar
distintas poblaciones celulares.
Esta caracterización se realiza mediante anticuerpos monoclonales (AcMo); cada anticuerpo
monoclonal distingue un solo tipo de molécula, e incluso partes específicas y variantes de cada
tipo de molécula. Durante varios años, cada grupo de investigación bautizaba a las moléculas
según su propia nomenclatura, lo que creó un auténtico galimatías de denominaciones
sinónimas de las mismas moléculas.
Afortunadamente, en 1982 se celebró un "Taller de antígenos de diferenciación de leucocitos
humanos" que llegó a una nomenclatura unificada, así como a normas para la aceptación y
denominación de nuevos marcadores. Dicha nomenclatura se basa en los llamados grupos de
diferenciación (CD, "cluster of differentiation"): consisten en todos los AcMo que reconocen
una determinada molécula de membrana leucocitaria. En la práctica, se concede la
denominación de "CDx" (siendo "x" un guarismo árabe determinado) a cada molécula de
superficie caracterizada por ese conjunto de anticuerpos monoclonales. Podemos considerar
varias clases de marcadores:
✓ De linaje (p. ej., el CD3 sólo existe en el linaje que conduce a los linfocitos T).
✓ De maduración (ej.: el CD1 sólo aparece en las fases madurativas de células T en el
timo).
✓ De activación (p. ej., el CD25 es el receptor de la citoquina IL-2, y sólo se expresa en
aquellas células T estimuladas previamente por el antígeno.

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Como veremos oportunamente, a pesar de la gran diversidad de CDs, muchas de ellas
presentan homologías mutuas, pudiéndose agrupar en familias e incluso superfamilias que
comparten un origen evolutivo común, por medio de los mecanismos de duplicación de algún
gen ancestral, con ulterior divergencia de secuencias de cada copia. A título ilustrativo, veamos
algunas familias de marcadores:
✓ Superfamilia de las inmunoglobulinas, donde se incluyen CD2, CD3, CD4, CD8
✓ Familia de las integrinas: cada miembro de esta familia consta de dos cadenas, a y b. Se
distinguen distintas subfamilias, dependiendo del tipo de cadena ßSelectinas (que
tienen especificidad de lectinas.
✓ Proteoglucanos (como el CD44), que se unen a componentes de la matriz extracelular.

34
8. Antígenos MHC
Todas las especies de mamíferos tienen un grupo de genes
estrechamente ligados y muy polimórficos, que fue descubierto
por su implicación en el rechazo o aceptación de transplantes o
injertos de tejidos u órganos; de ahí deriva su nombre de
Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC, del inglés Major Histocompatibility Complex).
Pero obviamente, su papel fisiológico (natural) no puede ser ese (al fin y al cabo, la evolución
no pudo prever que la especie humana se fuera a dedicar a hacer transplantes. Las moléculas
codificadas por el MHC intervienen de un modo central en el desarrollo de las respuestas
inmunes específicas, tanto la humoral como la celular.
Las moléculas del MHC juegan un papel esencial en el reconocimiento del antígeno por parte
de los linfocitos T (tanto los coadyuvantes, TH, como los citotóxicos, TC). El juego particular de
moléculas MHC de cada individuo (determinado por el conjunto de alelos de los genes MHC
que posee) influye sobre el repertorio de epítopos que pueden reconocer sus linfocitos TC y TH.
Por ello, la capacidad de respuesta frente a los patógenos (es decir, la mayor o menor
susceptibilidad a la enfermedad infecciosa) y los fenómenos de autoinmunidad dependen
parcialmente de esa dotación concreta de alelos del complejo MHC.
En los años 30, Gorer & Snell estaban estudiando los antígenos de superficie de células
sanguíneas, e identificaron varios grupos de genes responsables de esos antígenos. Se
percataron de que uno de esos grupos de genes, los cuales estaban estrechamente ligados,
determinaba el rechazo de trasplantes entre distintos individuos no emparentados de la misma
especie. Por esta razón, denominaron a estas moléculas como antígenos de
histocompatibilidad, y al conjunto de genes ligados que los codificaban complejo principal de
histocompatibilidad, MHC. (Snell fue premiado con el Nobel en 1980 por este descubrimiento).
El MHC es un conjunto de genes alineados en una región grande y continua del genoma. En el
ratón, se localiza en el cromosoma 17, y recibe el nombre de región H-2; en la especie humana
se sitúa en el cromosoma 6, y se conoce como región HLA. Aunque la organización de los genes
es algo diferente en ambas especies, en las dos se pueden apreciar tres grandes zonas, que
determinan tres tipos de moléculas:
✓ Genes de clase I (MHC-I): determinan glucoproteínas de membrana que
aparecen en casi todas las células nucleadas, que sirven para presentar antígenos
peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC).
✓ Genes de clase II (MHC-II): determinan glucoproteínas de membrana de
células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), y que
sirven para presentar antígenos peptídicos a linfocitos T coadyuvantes (colaboradores;
TH).

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✓ Genes de clase III (MHC-III): no todos ellos tienen que ver
(aparentemente) con el sistema inmune, pero entre los que sí tienen papeles
inmunológicos cabe citar los genes de proteínas del complemento, y el del factor de
necrosis tumoral (TNF).
El complejo MHC es bastante grande: ocupa unos 2- 3 cM, es decir, unos 4 millones de pares de
bases (un 0.8% del genoma). La región HLA-I cubre unos 2.000 kb, mientras que la HLA-II
supone unos 900 kb.
Los distintos loquis del complejo MHC están estrechamente ligados: ello se refleja en el hecho
de que p. ej., en el H-2 de ratón sólo se detecte un 0.5% de recombinación interna. En cada
especie de mamífero los distintos loci del MHC son muy polimórficos; de hecho, poseen la
mayor variabilidad genética intraespecífica detectada en la Genética de Poblaciones. Es decir,
cada locus concreto del complejo MHC posee multitud de variantes alélicas dentro de las
poblaciones naturales de cada especie.

36
Cada individuo hereda un juego de MHC del padre y otro juego de la madre, cada uno con sus
distintos alelos. Cada juego completo de alelos heredado de un progenitor se denomina
haplotipo. En una población natural panmíctica (es decir, en la que los cruces son al azar) los
individuos de cada generación descendientes de los parentales suelen ser heterocigotos en
múltiples loci del MHC.
Los dos alelos de cada locus son de expresión codominante: esto significa que un individuo
heterocigoto para los distintos loci del MHC expresará en sus células al mismo tiempo los dos
tipos de variantes alélicas de cada locus. Si a un animal de esta F1 se le injerta un tejido de
cualquiera de sus padres, lo rechazará. Pero si a un animal de la F1 trasplantamos un tejido de
un hermano escogido al azar, tiene una probabilidad de 25% de aceptarlo. Como se recordará
por Genética, se definen como congénitas aquellas razas que son genéticamente idénticas en
todos los loci de su genoma, excepto en un locus o complejo génico particular.
Estas razas congénitas y congénitas recombinantes han sido muy útiles en el análisis del
sistema principal de histocompatibilidad, ya que permiten comparar las diferencias funcionales
atribuibles a un solo locus o unos pocos loci de dicho complejo. La caracterización de las
distintas moléculas del MHC se realiza mediante reacciones entre anticuerpos anti- MHC
obtenidos de razas diferentes a los de la raza a ensayar. Más recientemente, los métodos de
ADN recombinante, y especialmente la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) han servido
para la caracterización molecular detallada del complejo MHC.
Se ha calculado que cada célula nucleada posee unas 100.000 moléculas de los diversos tipos
de MHC- I. Cada variante de cada tipo reconoce unos 500 péptidos endógenos diferentes.
Cuando la célula es infectada por un virus, algunos de los péptidos propios son desplazados por
péptidos procedentes de procesamiento de proteínas del virus. Una determinada molécula
MHC-I puede unirse con muchos tipos de péptidos diferentes; ahora bien, cada tipo concreto
de MHC-I, y concretamente, cada variante alélica, sólo puede unirse a una gama relativamente
amplia, pero limitada, de péptidos, pero no a otros.
Cada forma alélica de cada tipo de molécula de clase I es capaz de unirse a un "juego"
característico de péptidos y no a otros. ¿Tienen algo en común todos estos péptidos? ¿Cómo es
la unión entre ellos y la molécula del MHC-I?: La mayoría de los péptidos que se han aislado
tras separarlos artificialmente de moléculas de MHC-I a los que estaban unidos son nonámeros
u octámeros, pero también se pueden unir péptidos de 7 aminoácidos o de 10 aminoácidos, si
bien lo hacen con 100 o 1.000 veces menor eficiencia. Cada versión alélica de MHC-I tiende a
reconocer cierta longitud media de péptidos, y dentro 40 de ellos, ciertos aminoácidos
conservados en determinadas posiciones.
Los datos obtenidos por cristalografía de rayos X de co-cristales formados entre MHC-I y
péptido sugieren lo siguiente: la hendidura del MHC-I está cerrada por ambos extremos, lo que
explica la limitación del tamaño del péptido admisible.

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Ambos extremos de la hendidura del MHC-I poseen aminoácidos conservados que
interaccionan con los aminoácidos en posiciones 1,2 y 8, 9 respectivamente del péptido (y que
se denominan como aminoácidos de anclaje). En esta situación, el péptido adopta una
configuración bastante extendida (desplegada, poco compacta), en la que más del 70% está
"enterrado" en el surco. Sin embargo, péptidos más largos pueden arquearse en su parte
central para acomodarse mejor a la hendidura de la molécula MHC de clase I.
Dentro del surco, las configuraciones de un péptido endógeno normal y de un péptido de un
virus son muy similares. En la cristalografía quedan moléculas de agua que interaccionan con la
porción central "elevada" del péptido, lo que sugiere que esta zona es la más hidrófila y
accesible, por lo que es la mejor candidata a ser la que establezca contacto con el receptor TCR
del linfocito T. Las moléculas MHC de clase II se expresan sólo en la superficie de células
presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B), y sirven para
presentar péptidos procesados procedentes de antígenos exógenos a los linfocitos T CD4+.

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Las moléculas MHC de clase II son glucoproteínas unidas a membrana, con dominios
extracelulares, segmento transmembrana y cola citoplásmica. En la siguiente tabla se muestran
las formas isotípicas en ratón y en humanos, junto con sus equivalencias: En cada especie,
existe una enorme diversidad de alelos diferentes para cada locus del complejo MHC; de
hecho, estamos ante el complejo de genes más polimórfico de los vertebrados.
Observar que esto es diferente a lo que ocurre con lo visto en el caso de las inmunoglobulinas y
lo que estudiaremos del TCR, en los que la diversidad surge en cada individuo por mutaciones y
reordenaciones somáticas. En el caso de MHC estamos hablando de diversidad a escala
poblacional, no individual. Se ha deducido que deben de existir unos 100 alelos diferentes para
cada locus polimórfico del MHC. En ratón, el cálculo de combinaciones teóricas daría la
astronómica cifra de un billón (1012) de variantes. Ahora bien, como estos genes están
estrechamente ligados y se heredan como un haplotipo unitario, la diversidad real queda muy
lejos de esta cifra, pero aun así es gigantesca. Ello crea precisamente el gran obstáculo a la hora
de los trasplantes e injertos entre individuos de la misma especie.
La variación entre alelos distintos de un mismo locus del MHC, a nivel de secuencia de
aminoácidos del respectivo producto, es de 5 al 10%, mucho más alta que en un gen "normal",
y superior incluso a la diferencia de secuencia entre algunos genes homólogos de especies
distintas. La variación se concentra sobre todo en los dominios más distales. ¿Cómo se genera y
mantiene en las poblaciones de vertebrados este notable polimorfismo? La respuesta a esta
pregunta aún no se ha respondido totalmente, pero parecen existir varios mecanismos:
✓ Recombinación homóloga entre alelos del mismo locus. Parece ser que
existen ciertos "puntos calientes" para la recombinación en ciertas partes del complejo
MHC.
✓ Conversión génica: una secuencia de un alelo de un locus MHC se ve
reemplazada en parte por otra secuencia de un gen homólogo. Este gen homólogo no
tiene que pertenecer al mismo locus, y ni siquiera tiene que ser un gen funcional: se
ha visto que como donadores de la conversión pueden intervenir algunos
pseudogenes que existen dentro del complejo.
✓ Mutaciones puntuales, que introducen frecuentemente aminoácidos
diferentes a los originales. Pero no hay una mayor tasa de mutación. El MHC parece
bastante antiguo, existiendo alelos tan viejos que sobreviven de una especie a otra.
Los aminoácidos variables entre las distintas versiones alélicas se localizan (en referencia ahora
a la estructura tridimensional) en la hendidura que sirve para unirse al péptido. Esto parece
sugerir que son precisamente estas diferencias alélicas las responsables de las diferencias
observadas en la capacidad de diversas versiones de moléculas MHC de responder a
determinados péptidos y no a otros. El alto grado de polimorfismo del MHC es una respuesta
evolutiva para optimizar la protección de las especies de vertebrados frente a los distintos y
variados microorganismos patógenos. El MHC humano (sistema HLA) mide unas 4.000 kb,
continuas dentro del brazo corto del cromosoma 6.

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Los primeros estudios genéticos recurrieron al uso de ratones congénicos normales y
congénicos recombinantes, basándose en la serología (reacciones Ag-Ac) y funcionalidad de
estas moléculas. Más recientemente, el recurso a las técnicas del ADN recombinante in vitro
(clonación en cromosomas artificiales de levadura, YAC) y de la secuenciación han permitido
cartografiar totalmente y obtener la secuencia completa de nucleótidos de este complejo. En
general, aparecen moléculas de clase I en todas las células somáticas nucleadas, aunque en
cantidades diversas según los tipos celulares:
✓ los linfocitos poseen los mayores niveles (500.000 moléculas por célula) menos
abundantes en hígado, riñón y pulmones
✓ apenas nada en cerebro y músculo esquelético
✓ nada en células de la placenta (trofoblasto velloso)
Cada célula nucleada de un organismo sano expresa en su superficie varios tipos de moléculas
MHC de clase I, y cada uno de ellos (correspondiente a uno de los numerosos alelos posibles)
se une a una gama de péptidos propios procedentes de procesamiento citosólico de proteínas
normales de la propia célula. Cuando la célula es infectada por un virus, algunos de los péptidos
propios unidos a las hendiduras del MHC-I son desplazados por péptidos del virus igualmente
procedente de procesamiento intracitoplásmico.
Cada célula infectada por un determinado virus tiene varios tipos de MHC-I en su membrana, y
cada tipo (de cada versión alélica) despliega un juego diferente de péptidos de ese virus. Ahora
bien, otro individuo de la misma especie (dotado de otro juego diferente de alelos de MHC-I, es
decir, de otro haplotipo) desplegará en el surco de sus moléculas de clase I un conjunto
diferente de péptidos de ese virus. En ratón se ha comprobado una interesante consecuencia
etológica ligada a la diversidad poblacional del MHC:
Existe una correlación entre el MHC y el olor de la orina. Ello hace que las hembras seleccionen
para aparearse preferentemente a machos de otro haplotipo, con la consecuencia de que
aumenta la heterocigosis de la siguiente generación, con lo cual se evitan los cruces
consanguíneos y aumenta el "vigor híbrido" de la población. Sin embargo, a la hora de la cría
comunitaria, las hembras prefieren como compañeras de guardería (para cuidar a los hijos
comunales) a aquellas con genes MHC parecidos (reconocidas por el olor); este
comportamiento tiene un significado sociobiológico, ya que de este modo las hembras se
aseguran que las demás hembras colaborarán sin "explotar" a las compañeras, evitándose
igualmente el infanticidio (más frecuente en el caso de cuidados maternos a crías no
emparentadas genéticamente).
En resumen, el hecho de que las moléculas MHC procedan de genes polimórficos y que la
expresión de éstos sea codominante hacen que se vea incrementada la diversidad de moléculas
MHC debidas a la poligenia (la poligenia aquí es el hecho de que cada clase de MHC viene
codificada por varios genes).

40
El ARN mensajero de cada cadena se traduce en ribosomas unidos al retículo endoplásmico
rugoso. Tras la escisión del péptido líder y entrada del resto de la cadena al lumen del retículo
endoplásmico, se produce la maduración al transitar el polipéptido desde este retículo al
aparato de Golgi (adición de oligosacáridos); finalmente, el péptido madurado (que en su caso
se habrá asociado con otros péptidos), viaja en vesículas membranosas que se fusionan con la
membrana citoplásmica, lo que permite la inserción en esa membrana de las moléculas de
MHC. En el capítulo siguiente veremos que las moléculas MHC no viajan solas desde el RE hasta
la superficie, sino que requieren una serie de proteínas imprescindibles para su adecuado
ensamblaje y para que se inserten los péptidos dentro del surco. Últimamente se está
investigando bastante en los aspectos de regulación genética de los genes del complejo MHC.
Los promotores están dotados de típicas "cajas TATA" y a menudo cuentan con secuencias de
tipo CAAT. Se han identificado diversos intensificadores (enhancers) con secuencias
conservadas que interaccionan con proteínas reguladoras específicas.

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Se sabe que los genes de MHC pueden ser regulados tanto de modo positivo como negativo. El
MHC-I aumenta su expresión ante interferón y factor de necrosis tumoral (TNF). Además, los
interferones (yy) el interferón no inmune (el) activan la transcripción de otros genes que
también participan en las respuestas mediatizadas por el MHC: el gen de la ß2-microglobulina
(que no pertenece al complejo MHC) y los genes TAP, que aun estando dentro de la zona del
MHC-II, codifican proteínas de transporte requeridas para introducir péptidos antigénicos en el
interior del retículo endoplásmico rugoso. Obviamente, el significado adaptativo de este
control genético positivo estriba en que permite aumentar la cantidad de moléculas MHC de
clase I capaces de presentar péptidos derivados de algún parásito intracelular (como un virus),
para que sean reconocidos por los linfocitos T CD8+.
El interferón induce aumento de la transcripción de los genes de clase II, por medio del llamado
transactivador de MHC de clase II (abreviadamente, CIITA). El MHC-I puede ver modificada su
expresión ante productos de ciertos virus. Tal es el caso de una proteína virósica del
citomegalovirus (CMV), que se une a la 2-microglobulina, impidiendo que se transporten
cadenas desde el REr a la membrana. El virus de la hepatitis B (HBV) bloquea ciertos factores de
transcripción de genes de MHC-I. El posible significado biológico de esto es que el virus así es
capaz de evadirse de la respuesta inmune, al disminuir la probabilidad de que las células
infectadas presenten el antígeno a los linfocitos citolíticos.
La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una población es que tiende a proteger a
la especie frente a agentes infecciosos, ya que amplía la variedad de antígenos que se pueden
reconocer. Cuando por alguna circunstancia disminuye el grado de polimorfismo del MHC,
aumentan los riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones. Por ejemplo: la
población actual de guepardo está amenazada de extinción, y posee poca variedad de
haplotipos de MHC; de hecho, los guepardos actuales (y otros félidos silvestres) son muy
susceptibles de ataques por ciertos virus.
En ciertos casos se ha llegado a determinar qué alelos son los responsables de la
susceptibilidad o resistencia. Por ejemplo: pollos con el alelo B19 son susceptibles al virus de la
enfermedad de Marek, mientras que sus parientes con el alelo B21 no son susceptibles. En
humanos se conoce un caso bien datado históricamente: en 1845 emigró a Sudamérica un
grupo de 50 familias holandesas, con sólo 367 individuos. A las dos semanas de su llegada
habían muerto el 50% a causa de fiebres tifoideas.
A los 6 años sucumbió un 20% adicional por la fiebre amarilla. Los sobrevivientes se casaron
entre sí (en vez de hacerlo con los autóctonos de la región, que hubiera "vigorizado"
genéticamente al grupo). Los descendientes actuales se caracterizan por mostrar un repertorio
muy limitado de haplotipos, seleccionados respecto de la media de haplotipos de los
holandeses de los Países Bajos. En regiones del sureste de China y en Papúa-Nueva Guinea un
60% de la población humana lleva el alelo HLA-A11.

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En estas poblaciones, muchas cepas del virus de Epstein-Barr han mutado un epítopo que
originalmente era presentado de forma dominante por HLA-A11, pero ahora los péptidos
mutantes del virus ya no se unen a esta forma alélica de MHC-I, por lo que ya no son
reconocidos por los linfocitos T. Así pues, el polimorfismo de cada locus dentro de poblaciones
normales hace que las poblaciones resistan el ataque de gran variedad de patógenos, aunque
algunos individuos dotados de alelos poco aptos para determinado parásito puedan verse
afectados.
En determinadas áreas geográficas donde permanentemente existen determinados parásitos,
la presión selectiva puede hacer que se seleccionen aquellos alelos MHC más eficientes para
presentar péptidos: en el oeste de África, donde la malaria es endémica, es muy abundante el
alelo HLA-B53, que está asociado a una mayor supervivencia ante el parásito.
9. Citoquinas y Sistema inmunitario
Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso
molecular que actúan mediando interacciones complejas entre
células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.
Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas
pocas categorías: diferenciación y maduración de células del sistema
inmunitario; comunicación entre células del sistema inmunitario; en
algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.
Muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como señalizadoras entre leucocitos, por lo
que se denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo
que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas sustancias son producidas por
otros tipos celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas denominaciones, para agruparlas
a todas bajo el concepto de citoquinas. Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de
citoquinas de pequeño tamaño, con papeles en la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de
fagocitos.
Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular (por lo general
menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se unen a
receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando
una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de
modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.
Son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del
sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más productoras de citoquinas,
mientras que en el sistema específico lo son las células T colaboradoras. La producción de las
citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo (es
decir, el agente extraño).

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En muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media,
que a su vez depende de que las zonas 3’ no traducibles son ricas en A y U. Considerando las
diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:
✓ pleiotropía (múltiples efectos al actuar sobre diferentes células).
✓ redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto).
✓ sinergismo (dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia
mutuamente). Por ejemplo, la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en
células B el cambio de clase para que produzcan IgE.
✓ antagonismo (inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos). Por ejemplo, el
IFN bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.
Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la
superficie de la célula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su
citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo
picomolar (10-12 M). Utilizando la analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema
endocrino, las acciones de las citoquinas se pueden clasificar en:
✓ de tipo autocrino
✓ de tipo paracrino
✓ (en pocas ocasiones) de tipo endocrino.
Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la
siguiente manera: regulando (activando o inhibiendo) la activación, proliferación y
diferenciación de varios tipos de células; regulando la secreción de anticuerpos y de otras
citoquinas.
Las citoquinas son proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen
a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una
configuración a base de un conjunto de cuatro hélices con poca estructura en lámina.
Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración
y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas una vez
que se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.
Aunque existen muchos tipos de células productoras citoquinas (ya hemos ido viendo unas
cuantas en los temas anteriores), los más importantes son los linfocitos TH y los macrófagos, ya
que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se
activan las células T y B por el contacto con las correspondientes células presentadoras de
antígeno. Los principales tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas, son:

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1. Activación de los mecanismos de inmunidad natural:
✓ activación de los macrófagos y otros fagocitos
✓ activación de las células NK
✓ activación de los eosinófilos
✓ inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado
2. Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células
plasmáticas secretoras de anticuerpos.
3. Intervención en la respuesta celular específica.
4. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.
5. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
6. Inducción de la curación de las heridas.

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Hay una aparente paradoja de las citoquinas que debemos explicar: ¿Por qué las citoquinas,
que son inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo específico?
Veamos varios mecanismos: Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina: los
receptores celulares indispensables para que una citoquina ejerza su papel sólo se expresan en
tipos celulares concretos una vez que éstos han interaccionado con el antígeno (pensemos por
ejemplo en los linfocitos cebados con antígeno).
Requerimientos de contactos estrechos célula a célula: la citoquina sólo alcanza
concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células
interactuantes; recordar por ejemplo las "bolsas" que se forman en el conjugado TH:B, donde
se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas. Corta vida media de las citoquinas en sangre y
fluidos, lo que asegura que sólo van a actuar en un estrecho margen de tiempo, en las
cercanías de la zona donde se produjeron.
Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en
cinco familias: Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas,
que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor específico
para la IL-1. Familia de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
hematopoyetinas). Familia de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
interferones), ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes. Familia de receptores de
TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas y Familia de
receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices inmersas en
la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con proteínas de señalización
triméricas que unen GTP. Ejemplos de quimioquinas que se unen a miembros de esta familia:
IL-8, RANTES.
La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de
clase I (de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en común poseer una
proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo
característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado
motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de
tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se encuentra una
larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación. La subunidad
transductora de señal se necesita para formar el receptor de alta afinidad, y para transducir la
señal al interior. Ello se logra porque tras la unión, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola
citoplásmica de la cadena transductora de señal.
Redundancia: por separado, las tres citoquinas citadas, al tener sendos receptores que tienen
el mismo tipo de cadena, provocan los mismos efectos biológicos: proliferación de eosinófilos y
desgranulación de basófilos.
Antagonismo: las tres citoquinas compiten entre sí por la unión de un número limitado de
cadenas con las específicas de cada receptor.

46
La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de
antagonistas: los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste y los que inhiben la
acción de la citoquina al unirse a ésta. Desempeñan un papel en la regulación de la intensidad
de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se está investigando su potencial clínico en el
tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica.
Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se
suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor) Este inhibidor se usa de
hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación crónica (caso, p. ej., de las
enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA). Algunos virus han evolucionado
(como parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para
producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
En los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende
en buena medida de los niveles relativos de células T H1 y T H2: en una respuesta a patógenos
intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alérgicas y
ante helmintos es superior el nivel de las de TH2. Un punto importante en todo esto es la
existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2.

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Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que
existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo
retardado. Los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen
citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez
funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a
infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y
TH 1, que aumentan la producción de IFN. Este interferón inmune ayuda en la mayor activación
de macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulación positiva entre
macrófagos y TH1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la
inmunidad.
Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2 (de nuevo
una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral
y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares).
Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las
dos subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez del microambiente de citoquinas en que
ocurriera la activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro
se ha visto que si un TH se activa por antígeno en presencia de IL-4, se desarrolla hasta TH2,
mientras que, si el entorno de activación es rico en IFN, se desarrolla hasta TH1.
10. El Complemento
Ya antes del fin del siglo XIX, Ehrlich había usado el término
"complemento" para designar la actividad del suero que podía
complementar la capacidad de los anticuerpos específicos de lisar
bacterias. Pero es Jules Bordet quien descubre (1895) este
componente, caracterizado frente a los anticuerpos por su
termolabilidad. En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
sus componentes recurriendo a métodos de diálisis. Por motivos meramente cronológicos, los
componentes iban recibiendo denominaciones a base de números tras la letra "C" conforme se
iban descubriendo. Por esta razón, su orden de actuación no guarda en general relación con su
nomenclatura. En la ruta clásica (incluyendo el sistema de ataque a la membrana), los
componentes son (según su orden de actuación):
C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9
Muchos de ellos son proenzimas (zimógenos) que requieren su rotura proteolítica para
convertirse en enzimas activas. Las formas activas se distinguen de las inactivas por una barra
horizontal superior encima del componente implicado. Ej: C1r, C4b2b. Las formas inactivas se
denominan colocando una "i" delante del componente respectivo. Ej.: la forma inactiva de C4b
es iC4b.

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Cuando un componente se escinde proteolíticamente en dos, el fragmento de mayor tamaño
se designa colocando tras la denominación del componente original una "b"; el fragmento de
menor tamaño se designa con una "a" tras el nombre del elemento original. Ej.: la rotura del C3
genera un fragmento grande, denominado C3b y un fragmento pequeño, el C3a. Para nuestra
"desgracia" (y de nuevo por motivos históricos), hay una excepción: el fragmento grande
derivado de C2 se llama C2a, y el fragmento pequeño, C2b.
En la ruta alternativa, los componentes se suelen llamar factores, y en muchos casos su
nomenclatura es a base de una letra mayúscula: factor B, factor D, factor H, factor P. Se define
el complemento como un sistema funcional de unas 30 proteínas del suero, que interaccionan
entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática, permitiendo una amplificación
de la respuesta humoral. La activación y fijación del complemento a microorganismos
constituye un importantísimo mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminación
del antígeno y generando una respuesta inflamatoria. La mayoría de los componentes del
complemento se sintetizan en el hígado (excepto C1q, D y P). El C1q lo sintetizan células
epiteliales y el factor D del adipocito.
Existen varios receptores específicos para distintos componentes activados del complemento, y
que se localizan en distintas poblaciones de leucocitos. Las consecuencias de la activación y
fijación del complemento incluyen:

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