Helicobacter pylori, mechanism of disease and carcinogensis

1. Mechanisms of Disease:
Helicobacter pylori related
gastric carcinogenesis
Alfonso C.; Luis I.; José R.; Gonzalo S.; Mario W.

2. Introducción
• El cáncer gástrico se ubica como el 4º cáncer más común, el 2º en las
muertes relacionadas a cáncer y en el número 14 de las causas de muerte más
comunes alrededor del mundo.
• Períodos tempranos son generalmente asintomáticos, son detectado una vez
que desarrollan un estadío avanzado en donde la tasa de vida de 5 años
corresponde al 20%.
• Se han detectado 2 variantes de adenocarcinoma gástrico, con patrones
epidemiológicos y fisiopatológicos diferentes.

3. • Adenocarcinoma gástrico de tipo intestinal: incluye gastritis atrófica,
metaplasia y displasia intestinal.
• Adenocarcinoma gástrico de tipo difuso: infiltración individual de células
neoplásicas sin estructura glandular y no se relaciona con lesiones
precancerosas definitivas como la metaplasia intestinal.

4. Helicobacter Pylori
• Bacteria espiral Gram (-) que coloniza el estómago de aproximadamente la
mitad de la población mundial.
• Se adquiere típicamente en la infancia, generalmente persiste, de por vida, en
el ambiente gástrico si no es tratada.
• La colonización de esta bacteria genera inicialmente gastritis crónica, la cual
puede progresar por las décadas hasta evolucionar en enfermedades más
graves, tales como la gastritis atrófica, úlcera péptica o bien linfoma de la
mucosa asociada a tejido linfoide.

5. • Estudios indican que la colonización de H.P. aumenta el riesgo de contraer cáncer
distal (no cardiano) gástrico. Mientras antes se colonize el individuo, mayor es la
probabilidad.
• La colonización de H.P. duplica la probabilidad de contraer cáncer gástrico a
diferencia de las personas que no están infectadas. Esto llevó a la WHO a
considerar a Helicobacter Pylori como un carcinógeno de tipo I.
• La carcinogénesis de Helicobacter involucra a 3 jugadores: factores de virulencia de
H. Pylori, susceptibilidad genética del huésped y factores ambientales.

7. Factores de virulencia de H. Pylori
• Poblaciones de H. pylori variable a nivel genómico.
• Un individuo puede portar varias cepas de esta bacteria.
• Se han descubierto factores bacteriales que toman parte en la carcinogénesis
tales como la isla de patogenicidad cag, la citotoxina vacuolizante (VacA) y la
adhesina BabA.

8. Isla de patogenicidad cag
• El factor de virulencia más conocido de H. pylori es el gen cagA, el cual codifica el
120-145 kDa gen asociado a citotoxina antígeno inmunodominante A (CagA).
• Las cepa de CagA+ se asocian a mayores grados de inflamación gástrica y un
aumento significante en el riesgo de desarrollar cáncer gástrico comparado con
CagA-.
• El cromosoma CagA+ contiene 40kpb de ADN “extranjero”, probablemente
obtenido por transferencia horizontal.
• No es común en todas las H. Pylori
• Producción de citoquinas pro-inflamatorias.

9. • Esta región de ADN “extranjero” contiene 31 genes y propiedades similares
a las de las islas de patogenicidad (PAI).
• El gen cagA contiene genes que codifican el llamado sistema de secreción
tipo IV, a través del cual, CagA y otros productos bacteriales son inyectados
en las células del huésped.
• CagA actúa como “Caballo de Troya” que permite que H. Pylori tome
control de la célula.

10. • Adicionalmente el CagA inyectado, interactúa con los componente apicales
de las células gástricas mucosas, causando una interrupción de la función de
la barrera epitelial y alteraciones displásicas en la morfología celular.
Tirosina Kinasa
src
• Fosforila a
CagA
CagA
fosforilado
• Se une y
activa a
Fosfatasa
SHP-2
SHP-2 activado
• Activación
de vía ras-
MAPK.
MAPK
• Crecimiento
celular y
motilidad

11. • Las células que expresan CagA pierden la polaridad celular y son capaces de
invadir a través de la matriz extracelular, estos efectos parecen ser
controlados por diferente dominios en la proteína CagA, algunos de estos
efectos son independientes de la fosforilación.
• Se describen 2 tipos de CagA: La Wester y East Asian
• La East Asian se une mas fuertemente a SHP-2 y tiene una mayor actividad biológica, lo
que conlcuye que es probable observar una mayor incidencia de cáncer gástrico en el
continente asiático.

12. Toxina VacA
• Es una proteína de 88kDa que fue identificada por su habilidad de formar
vacuolas citoplasmáticas al interior de las células.
• Se encuentra en todas las cepas de H. Pylori.
• Existen 2 tipos: s1 y s2.
• s1 se asocia a un incremento en el riesgo de contraer cáncer gástrico comparado con s2.
• VacA actúa como una proteína multifuncional.

13. VacA multifuncional
• Modulador de la función celular epitelial: Altera la vía de la endocitosis, causa
apoptosis dependiente de mitocondrias, gatilla las vías de transducción de señales y
afecta a la estrechez de las capas epiteliales.
• Modulador de la función inmune celular: Perjudica la fagocitosis y presentación de
antígenos, ejerce una acción inmunosupresora en la activación y maduración de
linfocitos T.
• Se ha indicado además que induce la producción de citoquinas pro-inflamatorias
desde mastocitos como también la quimiotaxis y degranulación de los mismos.

14. Adhesina BabA
• Proteína de 78kDa ubicada en la membrana externa, codificada por babA2, ubicado
entre el 45-92% de las cepas de H. Pylori.
• Media la unión de la bacteria a los antígenos sanguíneos en las células gástricas
epiteliales.
• Las células que tienen babA2 indican un mayor riesgo de cáncer gástrico.
• La expresión de babA2 generalmente se correlaciona con la expresión de la PAI cag
y la VacA s1, provocando un riesgo de cáncer extremo.
• Induce liberación de IL8.

15. Factores del Huésped
• Una combinación de polimorfismos
en el clúster de IL1 y en los genes
codificantes de TNF e IL10, resultan
en la disminución en la producción de
citoquinas pro inflamatorias, lo que
conlleva a un riesgo 27 veces mayor
de contraer cáncer gástrico.
• Polimorfismo en el promotor de IL8.

16. • La inflamación e hipoclorhidria producida por esta bacteria, reducen la
cantidad de vit C en el jugo gástrico, lo que puede facilitar la formación de
compuestos mutagenicos de N-nitroso y ROS.

17. Factores Ambientales

18. Señalización Celular inducida por H.
Pylori en carcinogénesis gástrica
La respuesta inflamatoria crónica del huésped puede contribuir a la
carcinogénesis debido al daño de las mucosas, o bien, interfiriendo con
los mecanismos de proliferación y/o supervivencia que regulan la
homeostasis de las células epiteliales.

19. Respuesta Inflamatoria
• La respuesta asociada a la infección de H. Pylori está caracterizada por un perfil
proinflamatorio con una producción aumentada de IL1b-8 y TNF, pero no de IL4-10.
• También depende de la expresión de TFSS funcional (Type IV secretion sytem) codificado por PAI
cag.
• Trabajos recientes indican que CagA induce la liberación de IL8.
• La repuesta inflamatoria no es producto de H. Pylori, es efecto de la proteína dominio
de reclutamiento de caspasas 4 (CARD4 o bien Nod1). La cual es una molécula
reconocedora de patógenos intracelulares, su efecto depende del peptidoglicano
entregado desde la bacteria a la célula huésped.

20. • H. pylori estimula inmunidad innata y adquirida, sin embargo el organismo
no es capaz de eliminar la bacteria de la mucosa gástrica y generalmente lleva
a la inflamación crónica.
• Sus mecanismos de evasión corresponden a variaciones antigénicas de H.
pylori, mímica de antígenos del huésped, inducción de la apoptosis en células
dendríticas precursoras de monocitos y también la persistencia intracelular de
la bacteria en células progenitoras epiteliales.
• También evade la respuesta innata mediada por receptores Toll, debido a que
a pesar de tener flagelo, no expresa flagelina y su flagelina recombinante es
mucho menos activa antigenamente.

21. • La activación de receptores TNF resulta en la inducción de apoptosis de
células y daño en las células mucosas. Apoptosis mediada por citocromo c
también contribuida por apoptosis mediada por VacA y Fas/CD95.
• Otras vías corresponden a la producción de superóxidos por neutrófilos,
oxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y generación de ROS debido a la
liberación de γ- glutamyltranspeptidase (GGT) por parte de la bacteria.

22. Respuesta Proliferativa
• Respuesta compensatoria al daño celular causado por H. Pylori.
• Compensado por Hipergastrinemia, aumento en expresión EGF y su
receptor (EGFR).
• H. Pylori también sobreexpresa a ciclooxigenasa2 (COX2), la cual es una
isoforma inducible de la enzima responsable de la producción de
prostaglandinas en el ser humano, encargadas de la secreción de mucus.
• La sobreexpresión de EGF y COX2 llevaría a un aumento en la actividad
mitótica de las células gástricas

23. • La sobre regulación de COX2 e iNOS puede llevar a un gran daño oxidativo
de ADN lo cual aumentaría la tasa de mutación en la mucosa
hiperproliferativa.
• Las vías activadas por EGFR, MAPK y COX2 inducen la liberación de
VEGF, neoangiogénesis importante para el crecimiento tumoral.
• H. Pylori induce la invasión de la matriz extracelular a través de la expresión
de Metaloproteinasa de matriz (MMP) 7, junto a MMP9 y VEGF a través de
una vía mediada por NFkB y COX2.

24. • La b-catenina también se ve altamente expresada en la infección por H. Pylori, ésta
es una molécula ubiquitinosamente expresada que regula la expresión de genes
como c-myc, genes de ciclina D, MMP7, y PTGS2 (prostaglandin endoperoxide
synthase 2, la cual codifica a COX2).
• Una cepa oncogénica de H.P. induce la traslocación nuclear de b-catenina y la
activación de la transcripción de LEF-TCF, que regula la activación de genes que
responden a b-catenina.
• La activación de b- catenina es dependiente de CagA, esto refuerza que las H. Pylori
que expresan CagA son más carcinogénicas que otras.

26. Referencias
• Romano, M, Ricci, V y Zarrilli, R. Mechanisms of Disease: Helicobacter pylori
related gastric carcinogenesis—implications for chemoprevention. Nature
Clinical Practice Gastroenterology and Hepatology. 2006; 3 (11): 622-632.