Genoma del covid.en.es

Deyin Guo ORCID iD :font>0002-8297-0814
Coronavirus: estructura del genoma, replicación y patogénesis.
Yu Chen 1, *, Qianyun Liu 1, Deyin Guo 2, *Yu Chen 1, *, Qianyun Liu 1, Deyin Guo 2, *Yu Chen 1, *, Qianyun Liu 1, Deyin Guo 2, *Yu Chen 1, *, Qianyun Liu 1, Deyin Guo 2, *Yu Chen 1, *, Qianyun Liu 1, Deyin Guo 2, *Yu Chen 1, *, Qianyun Liu 1, Deyin Guo 2, *
1 Laboratorio Estatal de Virología, Centro de Investigación de Virología Moderna, Facultad de Ciencias de la Vida,1 Laboratorio Estatal de Virología, Centro de Investigación de Virología Moderna, Facultad de Ciencias de la Vida,
Universidad de Wuhan, Wuhan, PR China.
2 Centro de Estudio de Infección e Inmunidad, Facultad de Medicina, Universidad Sun Yat-sen, Guangzhou,2 Centro de Estudio de Infección e Inmunidad, Facultad de Medicina, Universidad Sun Yat-sen, Guangzhou,
República Popular China.
* *Correspondencia: chenyu@whu.edu.cn ; guodeyin@mail.sysu.edu.cn
Resumen
La reciente aparición de un nuevo coronavirus (2019-nCoV), que causó un brote de neumonía viral inusual en
decenas de personas en Wuhan, una ciudad central de China, reafirmó el riesgo de los coronavirus planteados
para la salud pública. En esta mini revisión, damos una breve introducción de las características generales de
los coronavirus y describimos varias enfermedades causadas por diferentes coronavirus en humanos y
animales. Esta revisión ayudará a comprender la biología y el riesgo potencial de los coronavirus que existen en
la riqueza de la vida silvestre, como los murciélagos.
Este artículo ha sido aceptado para su publicación y ha sido sometido a una revisión completa por pares, pero
no ha pasado por el proceso de edición, composición tipográfica, paginación y revisión, lo que puede generar
diferencias entre esta versión y la Versión del registro. Cite este artículo como doi: 10.1002 / jmv.25681.
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Artículoaceptado

Introducción
Los coronavirus (CoV) son patógenos importantes para humanos y vertebrados. Pueden infectar los
sistemas respiratorio, gastrointestinal, hepático y nervioso central de humanos, ganado, aves, murciélagos,
ratones y muchos otros animales salvajes [1-3]. Desde los brotes del síndrome respiratorio agudo severo
(SARS) en 2002 y el síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS) en 2012, se ha demostrado la
posibilidad de transmisión de CoV de animales a humanos [4, 5]. Desde el final de
2019, un brote de neumonía misteriosa en Wuhan ha atraído una gran atención en todo el
mundo. El gobierno y los investigadores chinos han tomado medidas rápidas para controlar
el brote y realizar los estudios etiológicos. El agente causante de la neumonía misteriosa ha
sido identificado como un nuevo coronavirus por secuenciación profunda e investigaciones
etiológicas por al menos 5 laboratorios independientes de China. El 12 de enero de 2020, la
Organización Mundial de la Salud nombró temporalmente al nuevo virus como nuevo
coronavirus 2019 (2019-nCoV). El nombre formal del virus será dado por el Comité
Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) de acuerdo con las pautas de nomenclatura
viral. Las emergencias intermitentes y los brotes de nuevos tipos de coronavirus nos
recuerdan que los CoV siguen siendo una grave amenaza para la salud mundial.
Coronaviral, estructura genómica y replicación
Los coronavirus pertenecen a la subfamilia. Coronavirinae en la familia deLos coronavirus pertenecen a la subfamilia. Coronavirinae en la familia deLos coronavirus pertenecen a la subfamilia. Coronavirinae en la familia de
Coronaviridae De la orden Nidovirales, y esta subfamilia incluye cuatro géneros:Coronaviridae De la orden Nidovirales, y esta subfamilia incluye cuatro géneros:Coronaviridae De la orden Nidovirales, y esta subfamilia incluye cuatro géneros:Coronaviridae De la orden Nidovirales, y esta subfamilia incluye cuatro géneros:
Alfacoronavirus, Betacoronavirus Virus gammacorona, y DeltacoronavirusAlfacoronavirus, Betacoronavirus Virus gammacorona, y DeltacoronavirusAlfacoronavirus, Betacoronavirus Virus gammacorona, y DeltacoronavirusAlfacoronavirus, Betacoronavirus Virus gammacorona, y DeltacoronavirusAlfacoronavirus, Betacoronavirus Virus gammacorona, y Deltacoronavirus
(Fig. 1A). El genoma de los CoV es un ARN de sentido positivo monocatenario
Artículoaceptado

(+ ssRNA) (~ 30kb) con estructura 5'-cap y cola 3'-poly-A. El ARN genómico se utiliza como plantilla para traducir
directamente la poliproteína (pp) 1a / 1ab, que codifica proteínas no estructurales (nsps) para formar un complejo
de replicación-transcripción (RTC) en vesículas de doble membrana (DMV) [6]. Y posteriormente, un conjunto
anidado de ARN subgenómicos (sgRNA) son sintetizados por RTC en una forma de transcripción discontinua [7].
Estos ARNm subgenómicos poseen una secuencia común 5'-líder y 3'-extremos. La terminación de la
transcripción y la posterior adquisición de un ARN líder se produce en las secuencias reguladoras de la
transcripción (TRS), ubicadas entre los ORF. Estos ARN subgenómicos de cadena negativa sirven como
plantillas para la producción de ARNm subgenómicos [8, 9].
Los genomas y subgenomas de CoV contienen al menos 6 marcos de lectura abiertos (ORF). El primer ORF (ORF1a /
b), aproximadamente dos tercios de la longitud del genoma, codifica 16 proteínas no estructurales (nsp1-16), excepto Virusb), aproximadamente dos tercios de la longitud del genoma, codifica 16 proteínas no estructurales (nsp1-16), excepto Virus
gammacorona que carece de nsp1. Hay un desplazamiento de cuadro -1 entre ORF1a y ORF1b, lo que lleva a lagammacorona que carece de nsp1. Hay un desplazamiento de cuadro -1 entre ORF1a y ORF1b, lo que lleva a la
producción de dos polipéptidos: pp1a y pp1ab. Estos polipéptidos serán procesados por una proteasa similar a la
quimotripsina codificada por virus (3CL Pro) o proteasa principal (M Pro) y una o dos proteasas similares a papaína (PLP)quimotripsina codificada por virus (3CL Pro) o proteasa principal (M Pro) y una o dos proteasas similares a papaína (PLP)quimotripsina codificada por virus (3CL Pro) o proteasa principal (M Pro) y una o dos proteasas similares a papaína (PLP)quimotripsina codificada por virus (3CL Pro) o proteasa principal (M Pro) y una o dos proteasas similares a papaína (PLP)quimotripsina codificada por virus (3CL Pro) o proteasa principal (M Pro) y una o dos proteasas similares a papaína (PLP)
en 16 nsps [10,11]. Otros ORF en un tercio del genoma cerca del término 3 'codifica al menos cuatro proteínas
estructurales principales: espiga (S), membrana (M), envoltura (E) y proteínas de nucleocápside (N). Además de estas
cuatro proteínas estructurales principales, diferentes CoV codifican proteínas estructurales y accesorias especiales,
como la proteína HE, la proteína 3a / b, la proteína 4a / b y et al. ( Fig. 1B, panel inferior). Todas las proteínascomo la proteína HE, la proteína 3a / b, la proteína 4a / b y et al. ( Fig. 1B, panel inferior). Todas las proteínascomo la proteína HE, la proteína 3a / b, la proteína 4a / b y et al. ( Fig. 1B, panel inferior). Todas las proteínas
estructurales y accesorias se traducen a partir de los ARN subgenómicos de CoV [7].
La alineación del genoma de los CoV muestra un 58% de identidad de la región codificante de nsp y un 43% de identidad
de la región codificante de proteínas estructurales entre diferentes coronavirus, con un 54% a nivel del genoma completo
(Fig. 1B, panel superior), lo que sugiere la
Artículoaceptado

Las proteínas no estructurales están más conservadas y las proteínas estructurales tienen más
diversidad para adaptarse al entorno variable. Como las tasas de mutación en la replicación de los virus
de ARN son mucho más altas que las de los virus de ADN, los genomas de los virus de ARN
generalmente tienen menos de 10 K nucleótidos. El tamaño del genoma de CoV (~ 30kb) es el más
grande entre todos los virus de ARN, que es casi dos veces mayor que el del segundo virus de ARN
más grande. El mantenimiento del tamaño del genoma gigante de los CoV podría estar relacionado con
características especiales del CoV RTC, que contiene varias enzimas de procesamiento de ARN, como
la exoribonucleasa 3'-5 'de nsp14. La exoribonucleasa 3'-5 'es exclusiva de CoV entre todos los virus de
ARN, y demostró funcionar como una parte de corrección de pruebas del RTC [12-14]. betacoronavirus esoARN, y demostró funcionar como una parte de corrección de pruebas del RTC [12-14]. betacoronavirus esoARN, y demostró funcionar como una parte de corrección de pruebas del RTC [12-14]. betacoronavirus eso
incluye Bat-SARS-like (SL) -ZC45, Bat-SL ZXC21, SARS-CoV y MERS-CoV. Basado en el árbol
filogenético de CoV, 2019-nCov está más estrechamente relacionado con bat-SL-CoV ZC45 y
bat-SL-CoV ZXC21 y más distantemente relacionado con SARS-CoV (Fig.1A).
Funciones de proteínas no estructurales y estructurales en la replicación coronaviral
La mayoría de las proteínas no estructurales nsp1-16 han sido reportadas por sus roles específicos en la replicación
de CoV. Sin embargo, las funciones de algunos de los nsps son desconocidas o no se entienden completamente.
Resumimos las funciones conocidas de los 16 nsps en la Tabla. 1)
Cuatro proteínas estructurales son esenciales para el ensamblaje de viriones y la infección de CoV. Los
homotrímeros de las proteínas S constituyen la espiga en la superficie de las partículas virales y es la clave para la
unión viral al receptor del huésped [50, 51]. La proteína M tiene tres dominios transmembrana y da forma a los
viriones, promueve la curvatura de la membrana y se une a la nucleocápside [52, 53]. La proteína E juega un papel
en
Artículoaceptado

ensamblaje y liberación de virus, y es necesario para la patogénesis [54, 55]. La proteína N contiene dos dominios,
ambos pueden unirse al genoma de ARN del virus a través de diferentes mecanismos. Se informa que la proteína
N puede unirse a la proteína nsp3 para ayudar a unir el genoma al complejo replicasa-transcriptasa (RTC) y
empaquetar el genoma encapsidado en viriones [56-58]. N también es un antagonista del interferón y el represor
viral codificado (VSR) de la interferencia de ARN (ARNi), que benefician la replicación viral [59].
Diversidad de la patogénesis del coronavirus.
El rango de huéspedes y el tropismo tisular muestran mucha variación entre los diferentes CoV. En general, el alfacoronavirusEl rango de huéspedes y el tropismo tisular muestran mucha variación entre los diferentes CoV. En general, el alfacoronavirus
y betacoronavirus puede infectar mamíferos, y el gammacoronavirus y virus deltacorona puede infectar a las aves,y betacoronavirus puede infectar mamíferos, y el gammacoronavirus y virus deltacorona puede infectar a las aves,y betacoronavirus puede infectar mamíferos, y el gammacoronavirus y virus deltacorona puede infectar a las aves,y betacoronavirus puede infectar mamíferos, y el gammacoronavirus y virus deltacorona puede infectar a las aves,y betacoronavirus puede infectar mamíferos, y el gammacoronavirus y virus deltacorona puede infectar a las aves,y betacoronavirus puede infectar mamíferos, y el gammacoronavirus y virus deltacorona puede infectar a las aves,y betacoronavirus puede infectar mamíferos, y el gammacoronavirus y virus deltacorona puede infectar a las aves,
pero algunas de ellas también pueden infectar a los mamíferos [4, 60]. Antes de 2019, solo había seis CoV que
podían infectar a los humanos y causar enfermedades respiratorias: i) HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 y
HKU1 inducen solo una enfermedad leve de las vías respiratorias superiores, y en casos raros, algunos de ellos
pueden causar infección grave en infantes, jóvenes y ancianos; ii) El SARS-CoV y el MERS-CoV pueden infectar
el tracto respiratorio inferior y causar un síndrome respiratorio grave en humanos [56, 61]. El nuevo coronavirus
2019-nCoV, que pertenece a betacoronavirus Según el análisis del genoma (Fig. 1A), también puede infectar el2019-nCoV, que pertenece a betacoronavirus Según el análisis del genoma (Fig. 1A), también puede infectar el2019-nCoV, que pertenece a betacoronavirus Según el análisis del genoma (Fig. 1A), también puede infectar el
tracto respiratorio inferior y causar neumonía, pero en general, los síntomas son más leves que el SARS y el
MERS. Hasta el 18 de enero de 2020, se confirmaron 62 casos de infección en Wuhan mediante análisis de
secuencia, diagnóstico clínico e investigación epidemiológica, y entre 62 casos, 8 casos mostraron síntomas
graves. Además, se notificaron 2 casos en Tailandia y 1 en Japón; Todos estos tres casos habían permanecido o
visitado Wuhan en dos semanas antes del inicio de los síntomas. Hasta ahora, se han registrado dos casos de
muerte, y ambos tienen más de 60 años y tienen otras enfermedades antes de la infección, una con tumor
abdominal
Artículoaceptado

y enfermedad hepática crónica y la otra con miocarditis y disfunción renal (http://wjw.wuhan.gov.cn). No
todos los casos tienen una conexión aparente con el mercado mayorista de mariscos Wuhan Huanan,
que se cree que es el lugar original del brote del 2019-nCoV. Sin embargo, la fuente animal del nuevo
virus aún no está clara, y no se puede excluir la transmisión limitada de persona a persona.
Algunos CoV pueden infectar ganado, aves, murciélagos, ratones, ballenas y muchos otros animales salvajes, y pueden
causar grandes pérdidas económicas. Por ejemplo, en 2016, un coronavirus de murciélago relacionado con HKU2, el
coronavirus del síndrome de diarrea aguda porcina (SADS-CoV), causó un brote a gran escala de enfermedad mortal
en cerdos en el sur de China y más de 24000 lechones muertos [62]. Este evento es el primer derrame documentado
de un coronavirus de murciélago que causó una enfermedad grave en el ganado [4, 63]. Aunque 2019-nCoV estalló en
Hunan Seafood Market de Wuhan, la posibilidad de la transmisión de 2019-nCoV de mariscos a humanos es poco
probable. El 2019-nCoV y Beluga Whale CoV / SW1 pertenecen a diferentes géneros y aparentemente tienen un
espectro de host diferente. Como el mercado de mariscos de Wuhan también vende otros animales, el huésped natural
de 2019-nCoV espera ser identificado. Debido a la posibilidad de transmisión de animal a humano, los CoV en el
ganado y otros animales, incluidos los murciélagos, deben ser monitoreados constantemente. Enumeramos los
principales CoV patógenos en la Tabla. 2 para comprender mejor la patogénesis de los CoV.
Tratamiento y prevención
En la actualidad, no existen terapias antivirales específicas para el coronavirus y los tratamientos principales son de
apoyo. Los interferones recombinantes (IFN) con ribavirina solo tienen efectos limitados sobre la infección por
coronavirus [64]. Después de la epidemia de SARS y MERS, se han desarrollado muchos agentes anti-CoV contra
proteasas, polimerasas, MTasas y proteínas de entrada de CoV, sin embargo, ninguno de ellos ha sido probado en
ensayos clínicos todavía [65-67]. Hasta ahora, las terapias con plasma y anticuerpos.
Artículoaceptado

obtenido de pacientes convalecientes se ha propuesto como tratamiento principal [68].
Existen varias estrategias de vacuna para los CoV. Los virus inactivados, los virus vivos atenuados, las vacunas basadas
en vectores virales, las vacunas de subunidades, las proteínas recombinantes y las vacunas de ADN se desarrollaron,
pero hasta ahora solo se probaron en animales [69, 70]. Como no hay terapias o vacunas efectivas, la mejor manera de
tratar las infecciones graves de CoV es controlar la fuente de infección, el diagnóstico temprano, los informes, el
aislamiento, los tratamientos de apoyo y la publicación oportuna de información epidémica para evitar el pánico
innecesario. Para las personas, una buena higiene personal, una máscara ajustada, ventilación y evitar lugares con mucha
gente ayudarán a prevenir la infección por CoV.
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Dirigido por el péptido derivado de nsp10 in vitro e in vivo para reducir la replicación y
la patogénesis. J Virol, 2015. 89 ( 16): p. 8416-27.la patogénesis. J Virol, 2015. 89 ( 16): p. 8416-27.la patogénesis. J Virol, 2015. 89 ( 16): p. 8416-27.la patogénesis. J Virol, 2015. 89 ( 16): p. 8416-27.
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para el tratamiento de infecciones respiratorias agudas graves de etiología viral: una revisión
sistemática y un metanálisis exploratorio. J Infect Dis, 2015. 211 ( 1): p. 80-90.sistemática y un metanálisis exploratorio. J Infect Dis, 2015. 211 ( 1): p. 80-90.sistemática y un metanálisis exploratorio. J Infect Dis, 2015. 211 ( 1): p. 80-90.sistemática y un metanálisis exploratorio. J Infect Dis, 2015. 211 ( 1): p. 80-90.
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controlar los coronavirus emergentes. Nat Rev Microbiol,controlar los coronavirus emergentes. Nat Rev Microbiol,
2013 11 ( 12): p. 836-48.2013 11 ( 12): p. 836-48.2013 11 ( 12): p. 836-48.
70) de Wit, E. y col. SARS y MERS: percepciones recientes sobre coronavirusde Wit, E. y col. SARS y MERS: percepciones recientes sobre coronavirus
emergentes. Nat Rev Microbiol, 2016. 14 ( 8): p. 523-34.emergentes. Nat Rev Microbiol, 2016. 14 ( 8): p. 523-34.emergentes. Nat Rev Microbiol, 2016. 14 ( 8): p. 523-34.emergentes. Nat Rev Microbiol, 2016. 14 ( 8): p. 523-34.
Figura
Figura 1. La estructura genómica y el árbol filogenético de los coronavirus. (A) El árbol filogenético de CoV
representativos, con el nuevo coronavirus 2019-nCoV resaltado en rojo. (B) La estructura del genoma de
cuatro géneros de coronavirus. Pp1a y pp1b representan los dos polipéptidos largos que se procesan en 16
proteínas no estructurales. S, E, M y N indican las cuatro espinas de proteínas estructurales, envoltura,
membrana y nucleocápside. HE, hemaglutinina-esterasa. Nombres virales: HCoV, coronavirus humano;
TGEV, virus de gastroenteritis transmisible; MHV, virus de la hepatitis murina; HKU, coronavirus
identificados por la Universidad de Hong Kong; IBV, virus de la bronquitis infecciosa;
Artículoaceptado

Mesa. 1 Las 16 proteínas no estructurales de los coronavirus y sus funciones.Mesa. 1 Las 16 proteínas no estructurales de los coronavirus y sus funciones.
nsps Las funciones Referencia
nsp1 degradación celular de ARNm, inhibiendo la señalización de IFN [15, 16]
nsp2 desconocido [17, 18]
nsp3 PLP, polipéptidos que cortan, bloquean la respuesta inmune innata del
huésped, promueven la expresión de citoquinas
[19, 20]
nsp4 Formación de DMV [21, 22]
nsp5 3CL Pro, METRO Pro, escisión de polipéptidos, inhibiendo la señalización de IFN3CL Pro, METRO Pro, escisión de polipéptidos, inhibiendo la señalización de IFN3CL Pro, METRO Pro, escisión de polipéptidos, inhibiendo la señalización de IFN3CL Pro, METRO Pro, escisión de polipéptidos, inhibiendo la señalización de IFN3CL Pro, METRO Pro, escisión de polipéptidos, inhibiendo la señalización de IFN [23-25]
nsp6 restricción de la expansión del autofagosoma, formación de DMV [26, 27]
nsp7 cofactor con nsp8 y nsp12 [28, 29]
nsp8 cofactor con nsp7 y nsp12, primase [28-30]
nsp9 dimerización y unión a ARN [31, 32]
nsp10 proteína de andamio para nsp14 y nsp16 [33-36]
nsp11 desconocido [37]
Artículoaceptado

nsp12 RdRp dependiente del cebador [28, 38,
39]
nsp13 ARN helicasa, 5 'trifosfatasa [40-42]
nsp14 exoribonucleasa, N7-MTasa [12,
43-45]
nsp15 endoribonucleasa, evasión de sensores dsRNA [46-48]
nsp16 2'-O-MTasa; evitando el reconocimiento de MDA5, regulando negativamente la
inmunidad innata
[34, 35,
49]
Tabla 2. Lista de parte de coronavirus patógenos importantes.Tabla 2. Lista de parte de coronavirus patógenos importantes.
Virus Género Anfitrión Síntomas
CoV-229E humano alfa infecciones leves del tracto respiratorio humano
CoV-NL63 humano alfa infecciones leves del tracto respiratorio humano
PRCV / ISU-1 alfa cerdo infecciones leves del tracto respiratorio
TGEV / PUR46-MAD alfa cerdo diarrea, con 100% de mortalidad en lechones de
menos de 2 semanas de edad
Artículoaceptado

PEDV / ZJU-G1-2013 alfa cerdo diarrea acuosa severa
SeACoV-CH / GD-01 alfa cerdo diarrea severa y aguda y vómitos
agudos
Canino
CoV / TU336 / F / 2008
alfa perro signos clínicos leves, diarrea
Camel alfacoronavirus aislado
camello / Riad
alfa camello asintomático
Virus de peritonitis
infecciosa felina
alfa gato fiebre, vasculitis y serositis, con o
sin derrames
CoV-HKU1 humano beta neumonía humana
SARS-CoV beta humano grave agudo respiratorio
síndrome, tasa de mortalidad del 10%
MERS-CoV beta humano grave agudo respiratorio
síndrome, tasa de mortalidad del 37%
Bovina CoV / ENT beta vaca Diarrea
Equine CoV / Obihiro12-1 beta Caballo fiebre, anorexia, leucopenia
Artículoaceptado

MHV-A59 beta ratón neumonía aguda y pulmón severo
heridas
Beluga Whale CoV / SW1 gamma ballena enfermedad pulmonar, insuficiencia hepática aguda
terminal
IBV gama pollo enfermedad respiratoria severa
Bulbul coronavirus
HKU11
delta bulbul enfermedad respiratoria (recolectada del tracto
respiratorio de aves silvestres muertas)
Gorrión coronavirus
HKU17
delta pájaro enfermedad respiratoria (recolectada del tracto
respiratorio de aves silvestres muertas)
Artículoaceptado

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