Descripción, estructura y patogenia del virus

1. UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA
FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS
ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE BIOLOGÍA
ROTAVIRUS
DOCENTE: Blgo. José Alarcón Guerrero
CURSO: Virología BM 543
INTEGRANTES
ATAUPILCO NAVARRO, Daysi Pamela
AVILÉS SAAVEDRA, Bruce Anthony Hugo
BAUTISTA MORALES, Margot
CALDERÓN DE LA CRUZ, Ruth Noelia
CANCHARI ROJAS, Yazmin Lisbeth
CCENTE SANCHEZ, Ruth
AYACUCHO – PERÚ
2020

2. UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA
Escuela de Formación Profesional de Biología
Virología BM-543
GRUPO N° 4: ROTAVIRUS
ATAUPILCO NAVARRO, Daysi Pamela, AVILÉS SAAVEDRA, Bruce Anthony Hugo,
BAUTISTA MORALES, Margot, CALDERÓN DE LA CRUZ, Ruth Noelia, CANCHARI
ROJAS, Yazmin Lisbeth, CCENTE SANCHEZ, Ruth,
INTRODUCCIÓN
Los rotavirus, pertenecientes a la familia Reoviridae, es el
patógeno diarreicos más común en niños en todo el
mundo, causa aproximadamente un tercio de las
hospitalizaciones asociadas a la diarrea y 800.000
muertes al año Las infecciones por rotavirus son una de
las principales causas de gastroenteritis grave y
deshidratante en niños <5 años de edad. Infecta
principalmente a los enterocitos e induce diarrea a través
de la destrucción de los enterocitos absorbentes (que
conducen a la malabsorción).
Están constituidos por partículas carentes de cubierta
lipídica, las cuales contienen un genoma de dsRNA
distribuido en 11 segmentos. La infección rotaviral es
causa principal de gastroenteritis aguda severa en niños
menores de cinco años. La capa proteica externa de la
partícula viral está implicada en las interacciones iniciales
virus-superficie celular. El mecanismo rotaviral de unión y
entrada a la célula parece ser un proceso de múltiples
pasos donde las proteínas rotavirales VP4 y VP7
interaccionan con diferentes moléculas de la superficie
celular (1). El presente artículo se centra en la estructura
proteica y molecular del virus y en las interacciones entre
las moléculas receptoras de la superficie de las células y
las proteínas estructurales de partícula viral.
GENERALIDADES
Es un virus cuyo nombre deriva de la palabra en latín “rota”
que significa rueda, ya que presenta ese aspecto cuando
se observa al microscopio electrónico. Pronto fueron
descritas como la principal causa de gastroenteritis en
niños menores de cinco años (2).
son virus con un cuerpo de naturaleza redonda como un
disco, los que provocan enfermedades en la mayoría de
las aves y mamíferos. El icosaedro de cuerpo esférico
contiene tres cubiertas, la cual posee 11 secciones de
bicatenario observadas en microscopios electrónicos,
cuentan con diámetros de 80nm aproximadamente (2).
Dominio Riboviria
Grupo: III (Virus ARN bicatenario)
Reino: Orthornavirae
Filo Duplornaviricota
Familia Reoviridae
Género Rotavirus
Tabla N° 1: Clasificación taxonómica de los rotavirus. (3)
La clasificación de Baltimore distribuye los virus en 7 grupos
fundamentales en función de la naturaleza del ácido nucleico viral y
en el mecanismo de producción de ARNm. Todos los virus deben
generar cadenas positivas de ARN a partir de sus genomas para
producir proteínas y replicarse a sí mismos, pero se utilizan distintos
mecanismos en cada uno de los 7 grupos. (4)
La familia de los Reoviridae incluyen los Rotavirus y pertenecen al
Grupo III: Virus ARN bicatenario (Virus ARNbc o Virus dsRNA).
FIGURA 1: Clasificación del rotavirus según Baltimore (7).
EPIDEMIOLOGÍA
Los rotavirus del grupo A causan el 5-10 % de todos los casos de
gastroenteritis aguda grave y diarreas acuosas severas en niños
menores de 5 años, y tienen un gran impacto sobre la morbilidad y
mortalidad de la población infantil, siendo responsables de más de ~
453.000 muertes anuales, en el todo el mundo (90 %),
predominantemente en regiones de escasos recursos (5).

3. En los países de más bajos recursos las muertes infantiles por
gastroenteritis agudas y diarrea provocadas por rotavirus es
mayor, producto de la desnutrición y de las dificultades para
acceder oportunamente a los servicios de salud (acceso limitado
a las terapias de rehidratación) (5).
En países en vías de desarrollo, la tasa de infección más alta
ocurre entre los 3 y 11 meses de vida y en los países
desarrollados durante el segundo año de vida. Los países de
clima templado tienen infecciones debidas a rotavirus A,
predominantemente en invierno, mientras que en los países
tropicales los casos de enfermedad ocurren durante todo el año,
aunque se puede registrar una incidencia más alta en invierno
(5).
FIGURA 2. Distribución mundial de la mortalidad de rotavirus en
2013(4).
GENOMA
El genoma del rotavirus contiene 11 segmentos de dsARN de
doble cadena con un peso molecular que oscila entre 2x105 y
22.2x104 Daltons con un tamaño de 0.6 a 3.3 Kilopares de bases.
Los segmentos de ARN viral están numerados según la
velocidad de migración que presentan en gel de poliacrilamida.
(6)
El genoma del rotavirus codifica para proteínas estructurales que
se encuentran en las partículas virales y proteínas no
estructurales que se encuentran en células infectadas pero no
en partículas maduras. La nomenclatura de las proteínas virales
se designa las proteínas estructurales como VP seguido de un
número, van de VP1 a VP8, siendo la VP1 la proteína de mayor
peso molecular. (6)
FIGURA 3. b. Esquema transversal de la partícula de triple
capa rotavirus. C. Perfil de migración electroforética de los
11 segmentos de ARN de doble cadena rotavirus (dsRNA )
y las proteínas codificadas para la cepa simian rotavirus
SA11. NSP, proteína no estructural. (9)
Para el serogrupo A de los rotavirus hay 4 segmentos
largos, 2 segmentos medianos, 3 segmentos pequeños y 2
aún más pequeños. Este patrón contrasta con la mayoría
de los reovirus los cuales contienen 3 grupos principales.
Las secuencias de las diferentes cepas de rotavirus
presentan características generales acerca de su
estructura. Cada segmento de ARN empieza con extremo
5’ guanilato seguido por un set de secuencias conservadas
que son parte de las series no codificantes del extremo 5’.
Adicionalmente cada segmento posee una secuencia de
marco de lectura abierto (ORF) y su respectivo codón de
paro de transcripción. Se encuentra también otro segmento
no codificante que contiene un subset de terminales 3’
conservados. Cada segmento finaliza con el extremo
terminal 3’ de citidina. La longitud de las secuencias no
codificantes de los extremos 3’ y 5’ pueden variar de
acuerdo a cada gen, en este caso particular no hay señal
de poliadenilación (6).
ESTRUTURA
Se han identificado siete grupos principales de rotavirus,
denominados de la A la G. Sin embargo, sólo los grupos A,
B y C infectan a los seres humanos, siendo el grupo A el
más importante (9)
Presenta simetría icosaédrica, con un diámetro medio de 75
nm y no poseen envoltura lipídica. Su genoma está formado
por 11 segmentos de ARN de doble cadena rodeado por 3
capas proteicas concéntricas llamadas cápside interna o
core, cápside intermedia y cápside externa. (8)

4. El core constituido por 60 dímeros de proteína VP2 (102 KDa),
VP1 y VP3 unidas a ARN viral de doble cadena. La capa
intermedia constituida por 260 unidades de la proteína trimérica
VP6, mientras que la externa contiene 2 proteínas VP7 y VP4.
(5). La clasificación de rotavirus de acuerdo con el serotipo está
basada en especificaciones antigénicas de estas dos
proteínas. Tanto la proteína VP7, llamada de tipo G por ser una
glicoproteína, como la VP4, llamada de tipo P por ser sensible
a la 6 proteína estructural (VP1-VP4, VP6 y VP7) y 5 proteínas
no estructurales (NSP1- NSP5) (9)
FIGURA 4: Vista en corte mostrando la capa externa formada
por VP7 (verde claro) y VP4 (amarillo VP5* naranja VP8*), la
capa intermedia VP6 (verde) y la capa interna VP2 (verde-azul).
Esquema de la organización interna de los segmentos
genómicos de RV con las enzimas transcripcionales (RdRp
VP1, VP3) ancladas internamente dentro del núcleo. (5)
Existen tres tipos de partículas virales con diferentes
características estructurales:
1. TLP (Triple – Layered Particle), partícula completa que
contiene las tres capas proteicas, la cual es infecciosa ya
que la presencia de la capa externa le permite unirse y
penetrar a su célula huésped
2. DLP (Doble Layered Particle), partícula que contiene dos
capas proteicas, no infecciosa pero transcripcionalmente
activa.
3. Nucleo cápside, partícula que contiene una sola capa de
proteínas, que tienen la actividad de replicar el genoma viral.
La proteína de la cápside interna, VP6, es la determinante de
las reactividades de grupo dependiendo de los diferentes
epítopes presentes en esta proteína, habiéndose constatado
hasta ahora 7 grupos (A, B, C, D, E, F y G). Los grupos A, B
y C han sido aislados tanto en humanos como en animales,
mientras que los grupos D, E, F y G han sido aislados solo en
animales. La mayoría de infecciones por rotavirus en
humanos son causadas por rotavirus del grupo A. (9)
EXPRESIÓN PROTEICA
Proteínas del core
VP 1: Codificada por el segmento genómico l. Es una de las
proteínas del subcore, presente en pocas copias (2% de todo
el virión) y con un peso molecular de 125kDa en los virus del
grupo A y C y de l36kDa en los virus del grupo B (Hu: ADRV).
De acuerdo a la secuencia de aminoácidos la VP 1 es una
proteína básica, con una carga neta positiva a pH7, y
particularmente bien conservada. La VP 1 tiene actividad
polimerasa y es un componente de la transcriptasa y replicasa
viral.
VP 2: Codificada por el segmento genómico 2, es la
proteína mayoritaria del core viral. VP2 forma la cápside
interna, de estructura icosaédrica, constituida por 60 dímeros
de VP2. La cubierta de VP2 juega un rol importante en la
estructura y función del core. VP2 interacciona con los
trímeros de VP6 (cubierta intermedia) que rodean a la cubierta
interna de VP2 y por otra parte, el extremo amino terminal de
VP2 es necesario para la encapsidación de VPl y VP3.
VP 3: Codificada por el segmento genómico 3, VP3 es una
proteína minoritaria del subcore viral, de 85-90 kDa. La
proteína VP3 tiene actividad de guanidiltransferasa y
metiltransferasa y es la proteína responsable de la
modificación del extremo 5' del ARNm virales formando una
estructura CAP tipo I, m7Gppme. De acuerdo a experimentos
realizados por Fukuhara y col, VP3 tiene actividad de unión
de GTP dependiente de la presencia de cationes divalentes
como Mg+2 o Mn+2 como cofactores, característica de las
guanidiltransferasas. Esta actividad de unión a GTP ha sido
verificada por Pizarro y col en ensayos con partículas virales
y subvirales purificadas y por expresión de VP3 en sistema de
baculovirus recombinante (Liu et aL, 1992). La actividad
guanidiltransferasa de VP3 no es específica y puede transferir
la estructura CAP a cualquier ARN sc que inicie con un
residuo G o A, sin embargo no modifica la cadena - del ARNdc
viral.

5. Proteínas de la cápside media
VP 6: Codificada por el segmento genómico 6 en rotavirus
grupo A y 6 o 5 para los grupos B y C. Es el principal
componente estructural de las partículas virales (51%). Es
una proteína altamente inmunogénica y es el antígeno
primario detectado en la mayor parte de los ensayos de
diagnóstico, pero los anticueros desarrollados contra VP6
no son neutralizantes. Contiene epitopes comunes (cross-
reactivos), llamados antígenos de grupo, compartidos entre
los virus de un mismo grupo. Dentro del grupo A de
rotavirus han sido definidos serológicamente otros epitopes
en VP6, antígenos de subgrupo, que diferencian dos
subgrupos I y Il
VP 7: Es la proteína más abundante de la cápside
externa y forma la superficie lisa externa de los viriones. La
cápside externa de los rotavirus consiste en 780 moléculas
de VP7, dispuestas alrededor de 132 canales acuosos
(Yeager et aL, 1990). VP7 es una proteína altamente
inmunogénica. Induce principalmente anticuerpos
específicos de serotipo, pero también anticuerpos
neutralizantes de reacción cruzada. Han sido identificados
l4 serotipos distintos de VP7 (serotipo G). VP7 es la única
glicoproteína estructural en los rotavirus. Presenta
oligosacáridos de tipo alta manosa modificados por
procesamiento en el RE.
VP 4: Es el producto del segmento genórnico 4. Es una
proteína de 88 kDa, no glicosilada, que forma parte junto
con VP7 de la cápside externa de los rotavirus. La VP4
forma 60 proyecciones (spikes) que se extienden al menos
100 Á sobre la superficie lisa de la cubierta proteica externa
formada por VP7. Estas proyecciones son estructuras
diméricas de VP4 compuestas por una cabeza bilobulada
y una base globular con simetría hexamérica. La base
globular de VP4 penetra hasta radios correspondientes a
la superficie de la cubierta media, formada por trímeros de
VP6. La infectividad de los rotavirus está incrementada por
el clivaje proteolítico de VP4 en VP5* (-—60kDa) y VP8*
(«28kDa) y está involucrada con la interacción temprana
del virus con la célula.
Proteínas no estructurales
NSP1 (N853): Codificada por el segmento genómico 5. Es una
proteína de 491 aminoácidos, con carga neta positiva a pH7. Es
una proteína pobremente conservada entre los rotavirus del
grupo A, especialmente en su región carboxilo terminal. Existe
una homología de solo un 36% en la secuencia aminoacídica de
NSPl entre distintos serotipos de rotavirus. A pesar de la gran
divergencia de NSPl en los distintos rotavirus, la porción
aminoterminal presenta una región rica en cisteínas con un
motivo altamente conservado que podría dar lugar a la formación
de una o dos estructuras en dedos de Zn (Zn finger).
NSP2 (NS35): Es una proteína muy conservada dentro de los
rotavirus grupo A, codificada por el segmento 8 (cepa SAl 1). La
NSP2 es una proteína muy básica, de 317 aminoácidos, que se
encuentra en alta concentración en células infectadas. NSP2
presenta afinidad a ARN, tanto doble cadena como simple
cadena, en forma no específica de la secuencia. Por ensayos de
cross-linking se ha demostrado que se encuentra asociada a ARN
in vivo. La región de la proteína NSP2 comprendida entre los
aminoácidos 205 y 241, altamente conservada en las distintas
cepas de rotavirus y extremadamente básica, ha sido postulada
como el dominio de unión a ARN. La proteína NSP2 forma
multímeros de 6 a 8 copias y su afinidad por el ARN podría ser
dependiente de su multimerización.
NSP3 (N834): Es una proteína acídica de 315 aminoácidos que
se produce en grandes cantidades en las células infectadas. La
NSP3 es sintetizada en estadios temprano de la infección, por lo
que se supone podra desempeñar un rol regulatorio en el ciclo
viral
NSP4 (N828): Codificada por el segmento 10 en los rotavirus
grupo A, la NSP4 es una glicoproteína que se localiza en la
membrana del retículo endoplasmático (R.E.) de células
infectadas. El producto primario tiene un peso molecular aparente
de 20 kDa y la proteína glicosilada de 28 kDa. Hay dos sitios de
glicosilación con residuos oligosacáridos alta manosa. La región
amino terminal de la NSP4 posee 3 dominios hidrofóbicos, el
primero de los cuales incluye los 2 sitios de glicosilación. La
proteína NSP4 se encuentra predominantemente como forma
tetramérica, solamente el dominio citoplasmático de NSP4 es
necesario para su oligomerización correcta.

6. NSPS (N826): NSPS, el producto proteico más largo del gen ll,
es una proteína no estructural, altamente conservada en los
rotavirus grupo A, con un alto contenido en serinas y treoninas
(24%). Se produce abundantemente en células infectadas y está
asociada a los viroplasmas citoplasmáticos en etapas tempranas
de la infección, pero su función aún se desconoce.
Segmento
del
genoma
Tamaño
(kD=Kilodalton)
Producto
Protéico
Localización Función
1 125 kD VP1 Capa interna ARN polimerasa
2 94 kD VP2 Capa interna Ligada ARN
3 88 KD VP3 Capa interna Guanidiltransferasa
4 88 KD VP4
(VP5+VP8)
Capa
Externa
Neutralizacion del
antígeno,hematoglutinina,infectividad
por medio de
proteasa,virulencia,anclaje celular
5 - NSP1 No
estructural
Levemente básica,posee dedo de
zinc,ligada a ARN
6 - VP6 Capa interna Hidrofóbica,trimérica,subgrupo de
antígeno
7 - NSP3 No
estructuctural
Ligeramene acidita ligada a ARN
8 - NPS2 No
estructural
Basica,ligada a ARN
9 - VP7 Cápside
externa
Glucoproteína de membrana de
neutralización de antígeno integrado
a la membrana de RER, dos
terminales de NH2 Hidrofóbicos
10 29 KD- 28 kD NPS4 No
estructural
Glucoproteina de transmembrana de
RER,rol en morfogénesis,tres
dominios NH2 hidrofóbicos
11 26 kD NSP5 No
estructural
Ligeramente básica,rica en serina y
treomina ligada a ARN
Tabla 2. Proteínas de Rotavirus, provenientes de los 11
segmentos de ARN del virus. (9)
REPLICACIÓN VIRAL
Los rotavirus inician su ciclo de infección uniéndose a un
receptor localizado en la superficie de la célula. Después de
la unión al receptor, los rotavirus penetran al interior de la
célula y pierden la capa externa, con lo cual se activa la
transcripción. Los ARNs recién sintetizados cumplen dos
funciones: ARNs mensajeros que dirigen la traducción de las
proteínas del virus, y templados para la síntesis de los ARNs
complementarios para la replicación del genoma. (10)
La selección, el empaquetamiento, y la replicación de los
segmentos del genoma, así como la morfogénesis de las
partículas de doble capa (DLPs), se llevan a cabo en
estructuras electrodensas denominadas viroplasmas, que
están compuestos de grandes cantidades de ARN y
proteínas virales. Una vez formadas, las DLPs abandonan el
viroplasma, y adquieren la capa externa al gemar a través de
la membrana del retículo endoplásmico modificada por
proteínas virales, finalmente los viriones maduros son
liberados de la célula por lisis .Todo el ciclo replicativo de los
rotavirus se lleva a cabo en el citoplasma celular, sin
necesitar el núcleo de la célula.(9)
FIGURA 5: Proceso de replicación del virus. (11)
El Ciclo replicativo durante el proceso de entrada, la partícula
viral pierde las proteínas de la capa externa y se activa la
trascripción que depende de la RNA polimerasa viral (VP1).
Los transcritos virales recién sintetizados tienen dos
funciones:
- Por una parte funcionan como mRNAs que dirigen la
síntesis de las seis proteínas estructurales (VPs) y las seis
proteínas no estructurales (NSPs) del virus.

7. - Por la otra, sirven como blancos para la síntesis de la cadena
negativa (que es complementaria al mRNA) y da lugar al RNA de
doble cadena (dsRNA) que constituye el genoma viral. (9)
Una vez que se acumula una masa crítica de proteínas virales,
de 3 a 4 horas después de la infección, se forman en el
citoplasma celular estructuras electrodensas llamadas
viroplasmas en donde se ha propuesto que se lleva a cabo la
replicación del genoma viral. En estas estructuras también se
ensamblan las partículas de doble capa que posteriormente
geman al interior del retículo endoplásmico y adquieren durante
este proceso la tercera capa proteica, dando lugar a la partícula
madura. Proteínas NSP2 y NSP5 son esenciales para la
formación de los viroplasmas, ya que en ausencia de cualquiera
de ellas no se forman estas estructuras y el ciclo replicativo del
virus se interrumpe. (9)
FIGURA 6. Replicación del rotavirus. (12)
El rotavirus inicia su ciclo de infección uniéndose a un receptor
localizado en la superficie celular. Luego de la unión al receptor,
el virus penetra al interior de la célula y pierde la capa externa
con lo cual se activa la transcripción. (7)
La partícula completa, que contiene las 3 capas proteicas es
también llamada TLP; esta es la partícula infecciosa ya que la
presencia de la capa externa formada por las proteínas VP4 y
VP7 le permite unirse y penetrar a su célula huésped; la partícula
que contiene dos capas proteicas o DLP no es infecciosa pero es
transcripcionalmente activa. (9)
PATOGENICIDAD
Los rotavirus tienen la capacidad de adherirse al revestimiento
epitelial del tracto gastrointestinal. El principal sitio de
replicación son los enterocitos maduros de las vellosidades del
intestino delgado. La entrada al enterocito se produce vía los
glicolípidos de la superficie de las células directamente o a
través de endocitosis. Dependiente del calcio. En el interior de
los enterocitos se replican y provocan afectaciones en las
mitocondrias y retículo endoplasmático. Las lesiones en la
mucosa se producen como resultado de la destrucción
selectiva de las puntas de las vellosidades del intestino.(13)
El mecanismo principal de inducción de la diarrea es la
disminución de la absorción de sal, glucosa y agua, como
resultado del daño intestinal, y el reemplazo de células
epiteliales de absorción por células secretoras de las criptas
vellosas. Esto provoca una diarrea de tipo osmótica. La
duración de los síntomas será proporcional a la severidad de
las lesiones.(13)
FIGURA 7. Hallazgos histológicos por rotavirus.(14)
Los rotavirus infectan las células maduras de las vellosidades
intestinales, especialmente, del duodeno e íleon. La infección
por rotavirus muestra un marcado tropismo y se restringe
principalmente a la mucosa intestinal. Los virus infectan la
célula después de la interacción con un receptor, se replican
en el citoplasma, lisan la célula, atrofian la vellosidad y
disminuyen la capacidad de absorción, actuando
principalmente en las disacaridasas.(15)

8. Esto causa hiperplasia de las células de la cripta lo que, a su vez,
estimula la actividad secretora con aumento en la excreción de
agua y electrolitos. Los resultados netos son la disminución de la
absorción e incremento en la salida de agua.(15)
También, recientemente, se han identificado otros mecanismos
de patogenicidad del rotavirus que son la actividad citotóxica de
la proteína no estructural NSP4 que se produce en la fase inicial
del ciclo de replicación viral y la activación del sistema nervioso
entérico (SNE). Ambos mecanismos producen una diarrea sin
producir alguna alteración histopatológica.(15)
En el primer mecanismo, la entero toxina (NSP4) altera la
homeostasis del calcio, ocasionando un aumento del calcio
intracitoplasmático que activa los canales de cloro, y aumenta la
secreción de cloro, acompañado por agua, a la luz intestinal. En
el segundo mecanismo, el SNE que controla los movimientos del
intestino y la absorción y secreción de líquidos, produce una
diarrea secretora cuando es estimulado por el virus.(15)
FIGURA 8. Proceso de la gastroenteritis por Rotavirus. (16)
El espectro de la infección por rotavirus varía desde infecciones
asintomáticas, pasando por un cuadro clínico leve-moderado,
hasta producir una diarrea acuosa y profusa que puede causar
deshidratación y muerte. Después de un período de incubación
de 1 a 3 días, se desencadena la diarrea acompañada de
vómitos y fiebre en más del 50% de los casos atendidos en el
hospital. Ellos causan deshidratación en una alta proporción
(30%-40%) de las diarreas. (15)
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