1. Medicinal Chemistry & Molecular Design Programa de doctorado: “ Mechmod” Universitat de Girona Dr. Antonio Delgado Profesor Titular de la Universidad de Barcelona Facultad de Farmacia Unidad de Química Farmacéutica (Unidad Asociada al CSIC) (Abril-Mayo 2009) MC04: Physico-chemical properties and biological activity UNIVERSITAT DE BARCELONA
2. ¿Qué es un fármaco? Compuesto químico de estructura bien definida con utilidad terapéutica o de diagnóstico. Su asociación con los componentes necesarios para proporcionar una forma de dosificación adecuada da lugar al medicamento . El fármaco es es el principio activo de un medicamento
3. ¿Qué es una droga? Materia prima de origen animal o vegetal que contiene uno o varios principios activos y que no ha sufrido manipulación, salvo la necesaria para su conservación
4. Hit: Substance that produces a significant response in a screen (usually isolated enzymes or cell extracts) designed to reveal promising substances. Lead: A molecular modification of a hit that produces promising activity in a whole cell, intact organ system or whole animal, confirming the relevance of the activity found in the initial screen. Candidate drug: A lead that shows promising properties in more than one relevant animal species suffering from a model disease. Clinical candidate: Selected molecule for further development and biological evaluation in humans. Drug: Molecule that has passed successfully through all the above stages and advances into human use. Some basic concepts
5. Stages in new drug discovery and development process Hit Compound
13. Procesos que determinan la biodisponibilidad de un fármaco según su vía de administración La biodisponibilidad es el porcentaje de la dosis de un fármaco que llega hasta el órgano o tejido en el que lleva a cabo su acción .
20. Solubilidad en lípidos: coeficiente de reparto Corrección de P en función del grado de ionización
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23. Metabolismo En general, se distinguen dos fases en los procesos metabólicos: Fase I: En la que se crean grupos polares a través de reacciones enzimáticas de oxidación, reducción o hidrólisis. Fase II: En la que los grupos polares existentes en los xenobióticos o en sus metabolitos de Fase I experimentan procesos de conjugación con moléculas endógenas de elevada polaridad. De este modo se forman especies hidrosolubles que pueden eliminarse por vía renal.
30. Metabolitos tóxicos “ Alertas estructurales” A.S.Kalgutkar and J.R. Soglia, Exper.Opin.Drug.Metab.Toxicol . 2005 , 1(1), 91-142 A.S.Kalgutkar et al ., Curr.Drug.Metab . 2005 , 6 , 161-225
31. CHEMICAL NATURE OF THE BIOLOGICAL TARGET Membrane lipids Proteins enzymes membrane receptors 1) ion channels 2) G-protein-coupled receptors 3) kinase-linked receptors 4) intracellular receptors Nucleic acids Saccharides (involved in cell signalling)
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34. Dianas biológicas: Proteínas Enzimas Diagrama comparativo del perfil de energía de una reacción química en ausencia y en presencia de un catalizador
36. Aproximaciones generales al diseño de inhibidores enzimáticos: Estructura 3D e interacciones ligando-proteína Rayos X Modelización Conocimiento del centro activo
45. Interacción de los fármacos con sus dianas biológicas Enlace covalente Mecanismo de inactivación del enzima transpeptidasa por la acción de un antibiótico ‑lactámico
47. Orientación de la molécula Efectivos a distancias cortas Importantes por su abundancia Enlace iónico Dipolo: F 1/r 4 vdW: F A/r 12 -C/r 6
48. ISÓMEROS compuestos con la misma fórmula empírica ISÓMEROS ESTRUCTURALES compuestos que difieren en la conectividad de sus atómos ESTEREOISÓMEROS compuestos con la misma constitución que difieren en la disposición espacial de sus átomos DIASTEREÓMEROS estereoisómeros con distintas distancias entre átomos o grupos de átomos ENANTIÓMEROS estereoisómeros con distinta configuración en todos sus elementos estereogénicos ISOMERIA
49. Interacción de los fármacos con sus dianas biológicas Topología molecular: quiralidad Propiedad de un objeto de ser diferente, y por tanto no superponible, con su imagen especular cheir (griego)= mano La quiralidad es la consecuencia de la presencia de elementos estereogénicos en la molécula
50. Interacción de los fármacos con sus dianas biológicas Topología molecular: configuración y actividad Modelo de la interacción por tres puntos