Diapositivas de la Dra. Martha Leticia Zamudio Aguilar, para fines didácticos.

1. Metilación del DNA
Dra. Martha Leticia Zamudio Aguilar.
Facultad de Medicina Xalapa, Universidad Veracruzana.

2. Epigenética
• Cambios heredables en la expresión génica que ocurren sin
una alteración en la secuencia de nucleótidos del ADN
• Sistema complejo para utilizar selectivamente la
información genética, activando y desactivando genes
• Las modificaciones epigenéticas pueden implicar la
metilación de residuos de citosina en el ADN y/o cambios en
la estructura de la cromatina que regulan la expresión
génica.

4. Metilación
• En vertebrados la única modificación epigenética en la molécula del
ADN se produce por adición enzimática de un grupo metilo al
carbono 5 de la citosina.
• La presencia de la 5mC produce un cambio conformacional en la
doble cadena del ADN,
• lo cual podría actuar como una señal específica en la regulación de la
expresión génica.
• Puede conferir una variación espacial y temporal a la estructura de la
cromatina,
• Existe una correlación inversa entre los niveles de metilación del ADN
y la expresión génica.

5. Dinucleótidos
• La mayoría de las 5-metilcitosinas (5mC) en el ADN de mamíferos
están presentes en los dinucleótidos -CG
• Estos no están distribuidos uniformemente en el genoma humano.
• En 98% del genoma, los CG están presentes en promedio una vez por
cada 80 dinucleótidos.
• 60 a 90% de todas las secuencias CG dispersas en el genoma están
metiladas.

6. Islas CG
• En el genoma humano se predicen cerca de 29,000 islas CG
• La gran mayoría no están metiladas en todos los estados del
desarrollo ni en todos los tipos de tejidos.
• Una proporción pequeña de estas islas CG puede mantenerse libre de
metilación sólo hasta el momento en que el gen asociado es
silenciado durante el desarrollo embrionario.
• Esto ocurre, particularmente en los localizados en el cromosoma X
inactivo de las mujeres.

7. Patrones de metilación
• Existen patrones heredables del estado de metilación en el genoma
de los mamíferos, generalmente estables y heredables,
• En general, el genoma de las células germinales femeninas se
encuentra menos metilado que el de las masculinas.
• El patrón de metilación de los gametos es borrado por una
desmetilación generalizada cerca del estadio 8 células. A partir de
entonces, la metilación del ADN adquiere patrones específicos
durante el desarrollo embrionario .
• Los patrones de metilación de las islas CG pueden servir para
compartamentalizar al genoma en zonas transcripcionalmente activas
e inactivas

8. Metilación de novo
• La metilación de novo también puede ocurrir en las células somáticas
adultas,
• Las islas CG son susceptibles de metilación progresiva en ciertos
tejidos durante el proceso de envejecimiento o en los procesos
neoplásicos.
• La velocidad con que ocurren estos cambios parece ser muy lenta.
• Existen patrones de metilación anormales en muchos tipos de cáncer,
los cuales conducen principalmente a la inactivación de genes
supresores de tumores y a la inestabilidad del genoma.

9. Metiltransferasas
• Existe acción combinada de enzimas que se encargan
de metilar y de mantener los patrones de metilación,
llamadas metiltransferasas de novo y de
mantenimiento
• Los patrones de metilación del ADN son vitales para el
desarrollo normal de los vertebrados.

10. Metilación
• Es un proceso dinámico eficientemente regulado, EN LA SALUD
• las secuencias no metiladas pueden ser metiladas y los grupos metilo
pueden perderse,
• por lo que los patrones de metilación de las células somáticas son el
resultado de ambas actividades, metilación y desmetilación
• La reacción de metilación del ADN es catalizada por las ADN
metiltransferasas
• Tres enzimas diferentes : las ADN metiltransferasas de mantenimiento
(DNMT1) y las metilasas de novo (DNMT3A y DNMT3B).

11. Funciones de la metilación
• La metilación del ADN constituye un marcador epigenético .
• Identifica la cadena molde durante la replicación del ADN,
• Regula a los transposones,
• Y la expresión génica.
• La metilación en elementos reguladores de los genes, como promotores,
potenciadores, aislantes y represores suprime su función.
• La metilación en regiones no codificantes, como la heterocromatina
centromérica, mantiene la conformación e integridad de los cromosomas.
• Constituye un mecanismo de defensa del genoma contra elementos
genéticos móviles.
ESTA LA
INFORMACIÓN,
SE HEREDA
PERO NO SE
PUEDE USAR
GENES

12. Metilación y enfermedad
• Los patrones de metilación son importantes para regular de manera
adecuada la expresión de los genes y asegurar un desarrollo normal
• Su alteración se relaciona con enfermedad.
• Los cambios en la expresión génica pueden deberse a problemas para
producir y mantener la metilación:
• mutaciones en los genes que codifican metiltransferasas, o en aquellos que
codifican para proteínas de unión al ADN metilado o por cambios
remodeladores de la cromatina
• Síndromes: ICF (inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y anomalías
faciales), de Rett, de X frágil y alfa talasemia y retraso mental ligados al X

13. Metilación y Cáncer
• El proceso de carcinogénesis comprende una serie de
alteraciones genéticas y epigenéticas que son acumuladas en
la célula y que terminan por permitir un crecimiento no
regulado de ésta.
• Entre los cambios genéticos: presencia de mutaciones en
genes claves que participan en la regulación del ciclo y
crecimiento celulares y promueven crecimiento anormal.
• Los fenómenos epigenéticos, como la metilación de
citosinas, favorecen la aparición de mutaciones.

14. Metilación y Cáncer
• Un desbalance en el patrón de metilación del ADN ha sido observado
en los cánceres esporádicos.
• Los cambios en la metilación incluyen la pérdida de ésta en
secuencias normalmente metiladas (hipometilación) y la metilación
aberrante de secuencias usualmente no metiladas (hipermetilación),
• Este tipo de alteraciones se presenta generalmente en tumores
donde la resultante es en general una disminución en el nivel total de
metilación.
• La hipometilación y la hipermetilación ocurren en sitios específicos
del genoma

15. Metilación y Cáncer
• Se han observado alteraciones en la metilación que
participan en los diferentes estadios del cáncer.
• Dichas alteraciones pueden aparecer antes de su
inicio, en células premalignas o durante la progresión
del tumor, y participar en la severidad y/o en el grado
de malignidad.