Ciclo celular y cáncer

1. CICLO CELULAR Y
CANCER
DR.EMERZON JIMENEZ

2. Mitogenos
Hormonas
Factores de crecimiento
Falta de nutrientes
Radiación UV
Infección viral
Estrés térmico
DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR
Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño
gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis
acorde a las señales extracelulares e intracelulares que
perciben las células

3. Cáncer
•El cáncer es un conjunto de
enfermedades en las que el
organismo produce un exceso
de células malignas, las
cuales tienen un índice de
crecimiento y división más
allá de los límites normales
•Potencialmente, cualquier
célula puede llegar a ser
cancerosa.

4. Cáncer = desbalance entre división celular y muerte

5. Tumores benignos y malignos
• Tumor benigno: las células permanecen en su sitio de origen y no se
diseminan a otro tejidos. Se eliminan fácilmente por cirugía. Por ejemplo
una verruga
• Tumor maligno: es capaz de invadir otros tejidos. Su tratamiento es muy
complicado

6. Metástasis: invasión a otros tejidos

7. Clasificación del cáncer, dependiendo del tipo
celular
• Carcinoma: células epiteliales
(90% de los conocidos)
• Sarcoma: células de tejido conectivo
(músculo, hueso o cualquier tejido fibroso)
• Leucemia y linfoma:
el primero es en células
de la sangre y el segundo en células
del sistema inmune (8% en humanos)

8. Fases de
desarrollo del
cáncer
•Iniciación: mutación en
una o varias células, ciclo
celular alterado
•Progresión: mutaciones
adicionales que brindan
ventaja selectiva a la
célula, selección clonal

9. El cáncer es el resultado de la acumulación
de anormalidades en una célula

10. Factores que promueven el desarrollo del
cáncer
• Ambientales
- Químicos: ésteres de forbol,
asbestos, hormonas esteroideas
- Físicos: rayos UV, X o gamma
- Biológicos: virus (retrovirus,
papiloma) y bacterias
(Helicobacter pylori)
• Genéticos
- Mutaciones en genes que regulan
el ciclo celular
Para que una célula se transforme
(se haga cancerosa) es necesaria
la combinación de dos o más de
estos factores

11. • Agentes iniciadores:
generan daño a
nivel de DNA
• Agentes promotores:
inducen división celular

12. Características de las células
cancerosas
• No sufren inhibición por contacto
• Producen sus propios factores de crecimiento: estimulación de
crecimiento autócrina
• Producen menos moléculas de adhesión en su superficie (esto
promueve la metástasis)
• Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de
tejidos adyacentes y les permiten colonizarlos
• Secretan factores de crecimiento que promueven la generación
de vasos sanguíneos a su alrededor (angiogenesis)
• Por lo general fallan en diferenciarse
• No presenta apoptosis

13. Factores genéticos
• Alteraciones en protooncogenes o en genes supresores de tumores
• Mutaciones más frecuentes:
- puntuales
- amplificación de segmentos de DNA
- translocaciones cromosómicas
Protooncogenes
Genes que pueden convertirse en oncogenes
Los oncogenes estimulan la proliferación celular
Genes supresores de tumores
Detienen la proliferación celular

14. Ciclo celular

15. En organismos unicelulares, el avance en el ciclo celular
depende fuertemente del ambiente

16. La frecuencia de división y/o crecimiento
depende del tipo celular
• La mayor parte de las células
diferenciadas de los organismos
pluricelulares permanecen en
G0 indefinidamente.
• Las neuronas nunca vuelven a
entrar en G1
• Las células cancerosas son
incapaces de entrar en G0 y se
dividen de manera continua
• Las células embrionarias se
dividen cada treinta minutos
Células
embrionarias

17. Factores de crecimiento y las hormonas
son señales para continuar o detener el
crecimiento/división celular

18. Factor Fuente Actividad
EGF/ Factor de
crecimiento
epidérmico
Glándula
submaxilar
Promueve proliferación de células
del mesénquima, glía y epiteliales
Eritropoietina Riñón Promueve proliferación y
diferenciación de eritrocitos
TGF / Factor de
transformación 
Células T y NK Inhibe proliferación de macrófagos
y linfocitos
Interleucina 3 Células T
activadas
Crecimiento de células
hemetopoiéticas progenitoras
Interleucina 12 Células B,
macrófagos
Proliferación de células NK
Interferones Macrófagos,
neutrófilos
Inducción de síntesis de proteínas
de membrana MHC
Factores de crecimiento y citocinas

19. Ciclinas y Cdk
Las encargadas del control del ciclo
celular son dos tipos de proteínas:
- ciclinas
- cinasas dependientes de ciclinas (Cdk)
¿Qué es lo que hace que las células transiten a través del ciclo
celular?
▪Las Cdk fosforilan
diferentes proteínas
que participan en el
ciclo celular.
▪La actividad de las
CDKs dependen de
su interacción con las
ciclinas.
El patrón o tipo de ciclinas presentes
en cada fase del ciclo celular es
específico.

20. Las ciclinas se
sintetizan y se
degradan en las
diferentes fases
del ciclo celular
en las que
participan

21. Las CDKs se unen con diferentes ciclinas a lo largo
del ciclo celular

22. El ciclo celular progresa solo si
las condiciones son las óptimas

23. Tipos principales de Ciclinas
• Ciclinas G1/S: promueven el crecimento de la célula y la preparan
para la replicación de su DNA
• Ciclinas S: son indispensables para la replicación del DNA
• Ciclinas M: regulan los eventos de la mitosis
• Ciclinas D: determinan si la célula entra o no en G0

24. Regulación de los complejos ciclina/CDK
Los complejos ciclina/CDK se regulan por cuatro mecanismos:
• Asociación de la CDK con su ciclina específica: niveles de síntesis y
degradación de ciclinas
• Activación/Inactivación del complejo mediante fosforilación
• Transporte
• Unión a proteínas inhibitorias

25. Activación del complejo ciclina/Cdk por
fosforilación
• Se fosforila un residuo de treonina en la posición 160 de la Cdk
por acción de la enzima CAK (Cdk-activating kinase)
• La ciclina y su correspondiente cinasa se pueden unir pero el
complejo no es funcional hasta que es activado por la CAK

26. Fosforilación inhibitoria
• Fosforilación de los residuos de tirosina 15 en levaduras o treonina 14 en
vertebrados, dichos aminoácidos se encuentran en el amino terminal de la
Cdk
• Proceso catalizado por la cinasa Wee1.

27. Proteínas que inhiben la actividad de los
complejos Ciclina/CDK
• Los complejos Cdk/ciclina también pueden ser regulados por la unión a
proteínas inhibidoras llamadas CKIs, en células de mamífero las CKIs
principales son:
- Proteínas de la familia CIp/Kip, regulan la interfase G1/S
- Proteínas de la familia Ink4 presentes en el punto de restricción en G1

28. Ciclinas D
• Responden a factores
de crecimiento a través
de la vía Ras/Rb/ERK
• Se encargan de
proseguir a la fase S.
• Si el factor de
crecimiento no está
presente, la célula
entra en G0

29. El ciclo celular está estrictamente regulado en
distintos puntos
• En levaduras, el principal punto de control ocurre en G1 y está definido
por señales externas

30. En mamíferos hay tres puntos de control del
ciclo celular
1
2
3
La célula se prepara
El DNA se replica
Se corrigen errores
Profase
Pro-metafase
Metafase
Anafase
Telofase
G1/S CHECKPOINT

31. G1/S, en mamíferos depende de factores de
crecimiento
• Si no hay factores de crecimiento la célula permanece en
estado quiescente (G0) hasta que haya un estímulo

32. G2/M y
ovogenesis
Estradiol

33. Regulación de la
replicación del DNA
Complejo pre-replicativo
S-Cdk/Ciclina A
Inicio Replicación
P

34. p53 censa el daño al DNA

35. Si la célula
no puede
reparar los
daños,
entra en
apoptosis

36. Regulación de la mitosis

37. MPF es el regulador maestro de la mitosis
• MPF (Maturation
Promoting Factor) está
formado por la Cliclina B
y la Cdk2
Cdk2

38. Ruptura de la
membrana nuclear
Los componentes
principales de la
membrana nuclear se ven
afectados por la actividad
del MPF
• La membrana nuclear se
fragmenta en vesículas
• Los poros nucleares se
disocian
• La lámina nuclear se
despolimeriza

39. Factores genéticos
• Alteraciones en protooncogenes o en genes supresores de tumores
• Mutaciones más frecuentes:
- puntuales
- amplificación de segmentos de DNA
- translocaciones cromosómicas
Protooncogenes
Genes que pueden convertirse en oncogenes
Los oncogenes estimulan la proliferación celular
Genes supresores de tumores
Detienen la proliferación celular

40. Oncogenes vs Genes supresores de tumores
1 mutación
súper-activa
del oncogen
es suficiente
para
promover
cáncer
Se requieren
2 mutaciones
sobre el gen
supresor para
eliminar su
actividad y
promover
cáncer

41. Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor de tumores
para eliminar su actividad y promover cáncer

42. Protooncogenes
•En general, estimulan el
crecimiento y división
celular
•En cáncer, sufren
mutaciones de ganancia
de función
•A un protooncogen
mutado se le llama
ONCOGEN

43. Oncovirus
•Virus que promueven el desarrollo de cáncer:
- Virus de la hepatitis B (dsDNA) y virus de la Hepatitis
C (ssRNA): carcinoma hepatocelular
- Virus de Epstein-Bar (dsDNA): mononucleosis
infecciosa (enfermedad del beso) y diversos tipos de
linfoma
- Virus del Papiloma Humano (dsDNA): cáncer
cervicouterino
Expresan oncogenes o promueven la expresesión de
protooncogenes de la célula hospedera

44. Algunas sustancias anti-proliferativas
Sustancia Modo de acción
Hidroxiurea Inhibidor de la ribonucleótido
reductasa
Análogos de acido
fólico (metotrexato)
Inhibidor de la dihidrofolato
reductasa (síntesis de DNA)
Análogos de pirimidina
(5-fluorouracilo)
Inhibe timidilato sintetasa, se
incorpora en RNA
Análogos de purina (6-
mercaptopurina)
Inhibición de enzimas para la
síntesis de DNA
Colchicina Inhibe el paso de metafase a
anafase, actúa sobre las
proteínas del huso mitótico
Vinblastina Interacciona con tubulina,
interfiere con el huso mitótico