El documento resume las características y reacciones químicas de los heterociclos de 6 miembros, con énfasis en la piridina. Describe las propiedades de la piridina, incluida su aromaticidad, nomenclatura y basicidad. Explica las reacciones de sustitución electrofílica y nucleofílica aromática que puede experimentar la piridina, así como las adiciones al nitrógeno.

1. Síntesis de fármacos con estructura
heterocíclica de 6 miembros
Químico Farmacéutico
William Saavedra Jofré
Universidad Católica del Norte
Facultad de Ciencias
Departamento de Ciencias Farmacéuticas

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Heterociclos de 6 miembros - Generalidades
● Son moléculas cíclicas que contienen al menos un átomo diferente del
carbono en su estructura anular (generalmente O, S y N).
● Carácter aromático: Tienen el mismo ciclo de 6 electrones pi del benceno y
sus deslocalización y aromaticidad son similares.

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Heterociclos de 6 miembros - Generalidades
● Nomenclatura:
● Basicidad: La reactividad del heteroátomo dependerá de la
DISPONIBILIDAD de su par de electrones para enlazarse a un ácido.

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Piridina - Características
● El nitrógeno posee una hibridación sp2
.
● El par de electrones del nitrógeno no participa en la conjugación.
● En cuanto a la electronegatividad el N > C, por lo que retira densidad
electrónica del anillo.
Molécula relativamente electrodeficiente

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Piridina - Características
● Se comporta como una base a través del par libre del átomo de nitrógeno.
● Comparación de basicidad

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Piridina - Características
● La basicidad del nitrógeno se ve influenciada por la presencia de
sustituyentes (tipo y posición).

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Tarea
● ¿Por qué existe esta diferencia de pKa entre las siguientes aminopiridinas?
Explique mediante estructuras resonantes

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Piridina – Rol en procesos biológicos

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Piridina – Agentes terapéuticos

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Piridina - Reactividad
● Menos susceptible a SEAr
● Más susceptible frente a Nu

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Sustitución electrofílica aromática
● El anillo de piridina es capaz de atacar a E+, de forma análoga al benceno, dando
la reacción de SEAr. Debido a la electronegatividad del N, la piridina es mucho
menos reactiva que el benceno en este tipo de reacciones, necesitando
condiciones más drásticas.

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¿A que se debe la baja reactividad frente a un E+?
● Tanto las estructuras mesoméricas como el valor de u muestran el anillo
deficitario de electrones.
● En el media ácido de las SEAr la piridina se encuentra protonada.

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Sustitución electrofílica aromática
● Características:
● Fuertemente desactivada por el N electronegativo.
● Sustitución en posición 3.
● Electrones del N pueden reaccionar con el E+.

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¿Por que la SEAr se ve favorecida en las posiciones 3 y 5?

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Adición al nitrógeno
● Protonación:
● Nitración (obtención de sales de nitronio):

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Adición al nitrógeno
● Aminación:

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Adición al nitrógeno
● Sulfonación (obtención de N-sulfonato de piridinio):

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Adición al nitrógeno
● Halogenación

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Adición al nitrógeno
● Alquilación: La piridina reacciona con haluros de alquilo mediante el ataque
nucleofílico del par libre de electrones sobre el carbono electrofílico.
● Esta reacción sólo puede realizarse con sustratos 1° y 2°.

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Adición al nitrógeno
● Alquilación con acetilendicarboxilato de dimetilo:

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Adición al nitrógeno
● Acilación: La piridina reacciona con haluros de alcanoilo y anihidridos.
● El mecanismo de reacción transcurre en 2 etapas. La primera de
adición por el ataque nucleofílico y la segunda por la eliminación del
halógeno.

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Adición al nitrógeno
● Acilación: Se pueden formar sales de N-acil y N-acilsulfonilpiridinio

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Adición al nitrógeno
● Formación de N-óxidos: La piridina se oxida en presencia de agua
oxigenada o perácidos para formar N-óxidos de piridina
● La piridina se puede recuperar con un proceso de reducción utilizando
hidrógeno/paladio trifenilfosfina.

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Adición al nitrógeno
● Mecanismo de reacción para la formación de N-óxidos.
● ¿Por qué formar N-óxidos?

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Utilidad N-óxidos
● La reactividad de los N-óxidos es mayor que la de la piridina.

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Sustitución nucleofílica aromática
● El ataque de nucleófilos sobre la piridina se da preferentemente en la
posición C-2 y C-4.

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Sustitución nucleofílica aromática
● Con desplazamiento de hidruro: En estos procesos, el último paso de la
reacción es la salida de un H-(mal grupo saliente) y generalmente se
necesita un agente oxidante como el aceptor de hidruro.

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Sustitución nucleofílica aromática
● Alquilación y arilación:

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Sustitución nucleofílica aromática
● Aminaciones (reacción de Chichibabin):

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Sustitución nucleofílica aromática
● Hidroxilaciones

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Sustitución nucleofílica aromática
● Con desplazamiento de buenos grupos salientes: Cuando el Nu
sustituye a un átomo o grupo que es un buen grupo saliente la SN ocurre
con facilidad.
● Mecanismo de Adición-Eliminación

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Sustitución nucleofílica aromática
● Con desplazamiento de buenos grupos salientes

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Hidrogenación
● Reducción de la piridina: La piridina se reduce a través de una reacción
con hidrogeno gaseoso en presencia del catalizador níquel Raney.
● Reducción con hidruros metálicos

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Oxidaciones
● El anillo de piridina es generalmente resistente a agentes oxidantes.

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Ejercicio diagnóstico
3 pasos

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Hidroxipiridinas - Características
● Tautomerismo

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Hidroxipiridinas - Reacciones
● Protonación

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Hidroxipiridinas - Reacciones
● SEAr: Se produce más fácilmente que en la piridina y tienen lugar en orto- y
para- respecto a la función oxigenada.

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Hidroxipiridinas - Reacciones
● Desprotonación

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Hidroxipiridinas - Reacciones
● Desprotonación - Ejemplos

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Hidroxipiridinas - Reacciones
● Sustitución del oxígeno
Δ

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Aminopiridinas - Características
● Tautomerismo

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Aminopiridinas - Reacciones
● Protonación

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Aminopiridinas - Reacciones
● Alquilación

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Aminopiridinas - Reacciones
● Acilación

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Aminopiridinas - Reacciones
● Sustitución electrofílica: Se produce más fácilmente que en la piridina y
tiene lugar en orto- y para- respecto al grupo amino.

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Alquilpiridinas - Características
● Acidez

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Tarea
● Justifique mediante estructuras resonantes la diferencia de acidez de las
siguientes alquilpiridinas.
>>
>

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Reacciones de enaminatos

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Sales cuaternarias de piridinio - Características
● Reaccionan peor con electrófilos
● Reaccionan mejor con nucleófilos
● Los hidrógenos alfa de las cadenas laterales son más ácidos

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Sales cuaternarias de piridinio - Reacciones

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Sales cuaternarias de piridinio - Reacciones
● Oxidación

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Sales cuaternarias de piridinio - Reacciones
● Reducción

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N-óxidos - Características
● Más susceptible a SEAr en comparación a piridina.

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N-óxidos - Reacciones
● Reducción

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N-óxidos - Reacciones
● Reacción con oxicloruro de fosforo

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N-óxidos - Reacciones
● Reacciones con agentes alquilantes

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Síntesis de piridinas
● 1. Compuestos 1,5-dicarbonílico + NH3
.
● 2. Compuesto 1,3-dicarbonílico + aldehido + amoniaco (Sintesis de
Hantzsch).
● 3. Compuesto 1,3-dicarbonílico + 3-aminoenona (o amino acrilato).

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Síntesis de piridinas - 1,5 dicarbonílico + amoniaco

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Síntesis de piridinas – Sintesis de Hantzsch

61. <fecha/hora> <pie de página> 61
Síntesis de piridinas – Sintesis de Hantzsch (A)

62. <fecha/hora> <pie de página> 62
Síntesis de piridinas – Sintesis de Hantzsch (B)

63. <fecha/hora> <pie de página> 63
Síntesis de piridinas – 1,3-dicarbonílico + amino acrilato

64. <fecha/hora> <pie de página> 64
Síntesis de guareschi (piridinas no simétricas)