HIPERCOLESTEROLE
MIA FAMILIAR
MÓNICA ALONSO NIÑO – YINETH QUINTERO – MARCELA VELASQUEZ
ESTUDIANTES DE MEDICINA - VIII SEME...
DEFINICIÓN
(Número OMIM: # 143890)
xantomas
tendinosos y ↑del riesgo
de enfermedad coronaria
prematura.1. Watts G, Juniper...
Síntesis endógena de colesterol y defectos identificados en la internalización
de LDL
BROWN Y GOLDSTEIN
HF: entidad clínic...
Gen LDLR
(1989)
Gen fue
clonado y
mapeado en
19p
(1983)
Santos RD et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolester...
EPIDEMIOLOGÍA
1 de cada 400
personas
Prevalencia=
0,2% en todo el
mundo (o unos
10 millones de
personas), sobre
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FACTORES DE
RIESGO
1. Bhatnagar D, et al. Outcome of case finding among relatives of patients with known heterozygous fami...
• AD (AR)Herencia
• CompletaPenetrancia
• VariableExpresividad
• No poseeAnticipación
• Si poseePleiotropismo
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HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAR
Formas Genéticas
Mixtas Monogénicas
Passarge, Eberhad . Genética médica texto y atlas. Hiperc...
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Se concentra en la membrana celular
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RECEPTOR RLDL
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 1.000 mutaciones en LDLR en pacientes con HF
 Frecuencia varía considerablemente en diferentes poblaciones
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CLASES DE MUTACIONES LDLR
Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Juni...
CLASE I
«Alelos nulos»
Esta clase de
mutaciones son
consideradas las
más graves.
Deleciones que
eliminan el
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CLASEII
Alelos defectuosos
para el transporte
Codifican proteínas
no adoptan su
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CLASE III
Alelos defectuosos
para la unión
Proteínas que son
sintetizadas y
transportadas a la
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CLASE IV
Alelos
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la internalización
Proteínas que se
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CLASE V
Alelos
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Codifican
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Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on...
JORDE, L.B., CAREY J.C., BAMSHAD M.J., WHITE R.L.
Genética Médica. 4ª Edición. 2011 Editorial Elsevier.
Pags 243-244.
Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D. Familial hypercholesterolaemia: A review with
emphasis on...
EFECTOS METABOLICOS
Riba, Laura. Genes implicados en las formas monogénicas de la hipercolesterolemia familiar. Revista de...
Antecedentes
FAMILIARES de
Enf.
Cardiovascular
Uso de
medicamentos
para reducir los
lípidos
Enfermedad
aterosclerótica
pre...
BUSCAR…
Arco
corneal
Watts G, et al. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for
treatment, new...
Santos RD. et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar
(FH). Sociedad Brasilera de Cardiología...
• Deben valorarse cuando se
encuentran en pacientes
con edades en torno a 20-
25 años.
XANTOMA Y
XANTELASMA
DE LOS
PARPADO...
Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca. Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios ...
Watts G, et al. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for
treatment, new models of care and h...
1.Goldberg A, Hopkins P, Ziajka P, et al. Familial hypercholesterolemia: Screening, diagnosis and management of pediatric ...
FH
Tratar factores de
riesgo
cardiovascular no
lipídicos
Modificaciones de
estilo de vida
Reducción de las
concentraciones el...
No suelen ser suficientes para alcanzar las concentraciones deseables
de cLDL, el estilo de vida saludable sigue siendo un...
1. Estatinas potentes
2. Estatinas potentes
con ezetimiba o resinas
Terapia farmacológica
a partir de los 10 años
de edad
...
ESTATINAS
• Reducen cLDL entre un 19-41%
• Objetivos: cLDL< 190 mg/dl o < 160 mg/dl (FR)
• Inicio a los 10 años en niños y...
DOSIS RECOMENDADAS DE ESTATINAS
Lovastatina (40 mg/d)
Atorvastatina y
pravastatina (10-20
mg/d)
Simvastatina (20 mg/d).
(f...
Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on...
ESTATINAS
•Fármacos de
elección.
•Administrar las
estatinas más
eficaces a las dosis
más altas toleradas
•EA: aumento de l...
• Indicaciones
• HF homocigota
• HF heterocigota y enfermedad
cardiaca coronaria establecida
• Resistencia al tratamiento
...
• Siendo la hipercolesterolemia heredada, es un factor de riesgo dominante y permanente
para CHD.
• Hay un déficit importa...
Enormemente eficiente, por ello al diagnosticar un caso
índice, búsqueda activa de la enfermedad en familiares
Con tto ade...
DESCRIPCIÓN DEL CASO
 Mujer de 18 anos de edad
 mexicana
• Los padres de la paciente se describen a si mismos como sanos...
ANTECEDENTES PERSONALES
 Xantomas desde los 11 años de edad
 3 años después presenta disnea de medianos a
grandes esfuer...
EXAMEN FÍSICO
 índice de masa corporal de 18 kg/m2,
 soplo holosistólico en foco aórtico, con irradiación a vasos del
cu...
PERFIL LIPÍDICO
 El perfil de lípidos inicial
 colesterol total 519 mg/dl (-200)
 trigliceridos 79 mg/dl (30 - 200 mg/d...
DIAGNÓSTICO
1. Se descartaron causas secundarias de
hipercolesterolemia.
2.Ambos padres tenian hipercolesterolemia.
3. est...
IDENTIFICACIÓN DE LA MUTACIÓN
Se obtuvieron muestras
sanguíneas para la
extracción de ADN en
células mononucleares del
pte...
73%
• sustituciones a nivel del promotor, región
codificadora y uniones intron-exón
19%
• micro- y macrodeleciones
4%
• In...
DISCUSIÓN BAJA
PREVALENCIA
POBLACIONES
ENDOGÁMICAS
afección valvular
múltiple
presencia de
xantomas
tendinosos y
tuberosos...
1
• Severidad es moderada
• (CT 497)
2
• La severidad de la dislipidemia esta determinada por la
funcionalidad residual de...
TRATAMIENTO
Rosuvastatina (40 mg/dia)
m ezetimiba (10 mg/dia).
incremento significativo de la
concentracion de las
transam...
CUÁL ES EL GENOTIPO DE ESTA CASO?
SI SE SABE QUE EL PROBANDO ES HOMOCIGOTO Y
QUE LA ENFERMEDAD ES AUTOSÓMICA
DOMINANTE?
Aa Aa
AA
Aa
aa aa aa AA
QUE PROBABILIDAD POSEE EL CASO
DE SER HOMOCIGOTA ?
A a
A
a
AA Aa
Aa aa
1/4
En la clase de mutación de LDLR más frecuente,
cual es la forma bloqueada parcial del receptor?
A. 1A
B. 2B
C. 2A
D. 2B
Al exámen físico de un paciente con HF usted espera encontar?
A. Xantomas, Xantelasmas, Arco corneal, ateroesclerosis.
B. ...
Cuál es el principal factor de riesgo para
desarrollar HF ?
Antecedente Familiar de
HF
Respecto a las mutaciones del LDLR, es cierto excepto:
A. Hasta la fecha se han descubierto más de 1.000 mutaciones en
LDL...
• AD (AR)Herencia
• CompletaPenetrancia
• VariableExpresividad
• No poseeAnticipación
• Si poseePleiotropismo
Diga las car...
De las siguientes afirmaciones es cierto, excepto:
A. El arco corneal en pacientes con HF apararece despúes
de los 35 años...
Respecto a otras de las mutaciones (no LDLR) en la FH, es
cierto, excepto
A. La mutación en el gen PCSK9 se encuentra en e...
En la HF los Xantomas
tendinosos afectan
predominantemente
a:
1. Tendón de Aquiles
2.Tendones
extensores de los
dedos
• Goldberg A, Hopkins P, Ziajka P, et al. Familial hypercholesterolemia:
Screening, diagnosis and management of pediatric ...
• L. Martínez, et al.Hipercolesterolemia familiar
homocigota por la mutación c2271delT del gen del
receptor LDL, detectada...
• Passarge, Eberhad . Genética médica texto y atlas.
Hipercolesterolemia familiar. Editorial Médica Panamericana.
2002, 2d...
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
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  • Definición de la hipercolesterolemia familiar
    Es una enfermedad hereditaria que se expresa desde el nacimiento, y que cursa con un aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol, principalmente del colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (LDL)
    La hipercolesterolemia familiar (FH) es el trastorno monogénica más común y grave de metabolismo de los lípidos (OMIM número: # 143890). Que conduce a la prematura enfermedad cardiaca coronaria (ECC) 1,2 
    La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno genético del metabolismo de las lipoproteínas, cuyo modo de herencia es autosómica codominante y se caracteriza por altos niveles de colesterol de lipoproteína (LDL-C) y la presencia de signos clínicos característicos como xantomas tendinosos y aumento del riesgo de enfermedad coronaria prematura 
  • Historia de HF
    Los hitos mas importantes:
    Las primeras observaciones de la enfermedad fueron hechas por el patólogo Harbitz6, que a mediados del siglo XVIII, informó por primera vez casos de muerte súbita en pacientes con xantomas. En 1938, Müller 7 HF descrito como una entidad clínica y señaló que la asociación de hipercolesterolemia, xantomas y manifestaciones de hallazgos CAD eran comunes en algunas familias y se hereda como un rasgo dominante. Aproximadamente 50 años más tarde, Brown y Goldstein 8-10 , el estudio de pacientes y cultivos celulares dilucidar el complejo a través de la síntesis endógena de colesterol y defectos identificados en la internalización de LDL unida a su receptor. 


  • En 1983, el gen fue clonado y mapeado en el brazo corto del cromosoma 19 11 , siendo gen de lipoproteína de baja densidad de receptores a continuación denominado, o gen LDLR 1989 12 .






    Las mutaciones en LDLR reducir el número o pongan en peligro la función de la LDL-R en la superficie de los hepatocitos, lo que resulta en elevaciones significativas en LDL-C y causando la deposición de colesterol en los tejidos. En la mayoría de los casos, el modo de herencia es autosómica dominante, pero puede tener un modo de herencia autosómico recesivo. Las formas recesivas (muy raro) pueden deberse a mutaciones en el gen que codifica la proteína adaptadora de la LDL-R (LDLRAP1) 13,14 deficiencia, de colesterol 7-alfa hidroxilasa (CYP7A1)15 portadores o defectos en ABCG5 / G8, como en sitosterolemia 16 .
    Entre las formas dominantes, Khachadurian 1 observó una relación dosis-respuesta con el número de alelos mutados y formas diferenciadas de los individuos homocigotos de heterocigotos libanés afectados por HF, el grado de manifestaciones clínicas.
    El punto de partida es considerar el diagnóstico de la IC es la concentración de LDL-C > 190 mg / dl en adultos17,18 . Los signos clínicos, tales como la presencia de algún grado de arco corneal se produce en el 50% de los pacientes con HF entre 31-35 años. Ya arco corneal completa está presente en el 50% de los pacientes con insuficiencia cardiaca a la edad de 50 19 . Hay, sin embargo, la correlación entre el grado de arco corneal y manifestaciones de CAD. El engrosamiento de los tendones se produce en el 63% de los pacientes con IC, los cambios en la ecogenicidad de los tendones que se encuentran presentes en el 90% de los pacientes con IC; xantomas se detectan en el 68% de los pacientes con IC con mutaciones en LDLR 20 
  • EpidemioLogia

    La HF es un problema de salud en todo el mundo reconocido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) 25 . Se estima que hay en todo el mundo son más de 10 millones personas con IC, sin embargo, menos de 10% de éstos han conocido diagnóstico de IC, y menos del 25% recibe terapia de reducción de lípidos 25 . Un preocupante es la alta incidencia de enfermedad aterosclerótica prematura (en los hombres por debajo de 55 años y en las mujeres menores de 65 años), sobre todo a expensas de la enfermedad arterial coronaria (CAD) antes de tiempo, lo que reduce la esperanza de vida de muchas familias de pacientes HF 26 .


    Es un trastorno muy frecuente y se estima que 1 de cada 400 personas en la población general presenta HF. En España, se calcula entre 80.000-100.000 las personas con hipercolesterolemia familiar (HF). La importancia de su diagnóstico precoz radica en la alta probabilidad de padecer Infarto de Miocardio (IM) u otra enfermedad ateroesclerótica en edades tempranas de la vida. La enfermedad cardiovascular se manifiesta en más del 50% de los pacientes afectos de HF antes de los 55 años de edad. Además, algunos estudios con angiografía coronaria, han demostrado que la ateroesclerosis coronaria puede aparecer a partir de los 17 años de edad en los varones, y de los 25 años en las mujeres que presentan la enfermedad.

    La prevalencia de la HF es de 1 en 300 a 500 en muchas poblaciones, haciendo FH entre los más comunes de los trastornos genéticos graves.
    1.2.2
    Hay aproximadamente 620.000 pacientes con HF que actualmente viven en los Estados Unidos.
    1.2.3
    El riesgo de enfermedad coronaria prematura (CHD) se elevó alrededor de 20 veces en pacientes con HF no tratados.
    1.2.4
    Aproximadamente 1 en un millón de personas se homocigotos (o heterocigotos compuestos) para LDLR mutaciones y tiene hipercolesterolemia extrema con la aterosclerosis acelerada rápidamente cuando se deja sin tratar.
    1.2.5
    En algunas poblaciones (como los canadienses francés y afrikaners holandés), la prevalencia de FH puede ser tan alta como 1 en 100. Sin embargo, la IC es más prevalente en ciertas poblaciones debido a un efecto "fundador". Estos son los sudafricanos (1:100), libanesa (1:170), francés canadiense (1:270) y los finlandeses 22-24 .


    Incidencia / prevalencia
    prevalencia de 0,2% en todo el mundo (o unos 10 millones de personas), sobre todo la forma heterocigótica
    ( aterosclerosis 2004 Mar; 173 (1): 55 , Aterosclerosis 2003 mayo; 168 (1): 1 )

    La variante homocigota de la hipercolesterolemia familiar es muy poco frecuente y más grave, en la cual un sujeto hereda el gen defectuoso de ambos padres. Su prevalencia estimada es de uno por cada millón de habitantes.
  • En colombia …
  • Factores de riesgo probables:
    antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar
    familiares de primer grado de pacientes con hipercolesterolemia familiar tienen alta incidencia de hipercolesterolemia familiar

    Resultado de la búsqueda de casos entre los familiares de los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica conocida.
    Bhatnagar D , Morgan J , Siddiq S , Mackness MI , Miller JP , Durrington PN .
    Fuente
    Universidad de Manchester, Departamento de Medicina, Enfermería Real de Manchester, Manchester M13 9WL, Reino Unido.
    Abstracto
    OBJETIVOS:
    Para evaluar la viabilidad de la detección de nuevos casos de hipercolesterolemia familiar heterocigótica utilizando una enfermera llevó registro genético.
    DISEÑO:
    Caso de encontrar entre los familiares de los pacientes con hipercolesterolemia familiar.
    ESCENARIO:
    Dos clínicas de lípidos en el centro de Manchester y el sur.
    SUJETOS:
    259 (137 hombres y 122 mujeres) probandos y 285 familiares de primer grado.
    RESULTADOS:
    De los 200 familiares de primer grado han sido evaluados, 121 (60%) había heredado la hipercolesterolemia familiar. Los pacientes recién diagnosticados eran más jóvenes que los casos índice y se detecta generalmente antes de que tuvieran la aterosclerosis clínicamente manifiesta. Las concentraciones de colesterol en el suero fueron, respectivamente, 8,4 (1,7 SD) mmol / l y 8,1 (1,9 SD) mmol / l en los hombres y las mujeres afectadas y de 5,6 (SD 1,0) mmol / l y 5,6 (1,1 SD) mmol / l en no afectado hombres y mujeres. La detección de factores de riesgo como se recomienda en las recientes directrices para la prevención de la enfermedad coronaria se habría logrado identificar la mayor parte de los familiares afectados en los que la hipertensión, la diabetes mellitus, el tabaquismo y la obesidad eran infrecuentes.
    CONCLUSIONES:
    Mediante la realización de pruebas de colesterol en 200 familiares, se descubrieron 121 nuevos pacientes con hipercolesterolemia familiar. Debido a que 1 de cada 500 personas en el Reino Unido se ven afectados por esta condición, para detectar un número similar de cribado de la población de más de 60 000 pruebas que se requeriría, y sólo unos pocos de estos pacientes habrían sido detectados había pruebas de colesterol ha restringido a aquellos con otros factores de riesgo para la enfermedad cardíaca coronaria. Existe un caso para la organización de un enfoque registro genético, relacionando las clínicas de lípidos a nivel nacional
  • Hay varias formas genéticas diferentes cada una dese caracteriza por el paso de la vía involucrada y el tipo de mutación. Pueden distinguirse formas mixtas, causadas por factores multigénicos y ambientales y formas monogénicas
  • Datos recientes revelan que, en comparación con pacien-tes con HF con mutaciones LDLR, los pacientes con FDBtienen el cLDL un 20-25% más bajo, responden mejor a lasestatinas y tienen un menor riesgo de enfermedad coronaria.Mutaciones en la proproteína convertase subtilisin/kexintipo 9 (PCSK9) se asocian a HF. Al ser el tercer responsable,a la hipercolesterolemia secundaria a PCSK9 se la conocecon HF3. PCSK9 es una proteína sérica que se une al LDLren la superficie celular favorece su degradación en ellisosoma. Las mutaciones en PCSK9 que producen ganancia de su función se asocian con una disminución en elnúmero de LDLr en la superficie celular debido a un menorreciclado del mismo y un fenotipo clínico semejante a laHF9
    La ARH se presenta con un fenotipo clínico similar al de la hipercolesterolemia familiar (FH) homóciga clásica causada por defectos en el gen LDLR. Sin embargo es más variable, generalmente menos severo y responde de mejor manera a las terapias convencionales que esta última. 42 Existen muy pocos individuos (50 aproximadamente) afectados
  • El LDLr se sintetiza como una proteína de 120 kDa y se concentra en la membrana celular en invaginaciones de la membrana recubiertas de clatrina. El LDLr reconoce y une a las apo B de las LDL y también a la apo E de las partículas remanentes. Tras un complejo proceso de endocitosis migra a los endosomas, donde por la acidificación de los endosomas la partícula LDL se metaboliza, y el LDLr se recicla a lasuperficie celular
    La producción del LDLr está estrechamente regulada por un mecanismo de retroalimentación en respuesta a las varia-ciones en la concentración intracelular de esteroles y la demanda celular de colesterol. El gen LDLR modifica suexpresión en respuesta a la concentración de esteroles gra-cias a la presencia en su zona promotora de secuencias,denominadas sterol regulatory element (SRE), que inte-ractúan con el factor de transcripción sterol regulatoryelement-binding proteins (SREBP-2), un sensor intracelularde esteroles.
    La estructura se divide en cinco dominios.El primer dominio contiene el sitio de unión de LDL.
    Esto es seguido por un gran dominio que contiene homología con el factor de crecimiento epidérmico (EGF) precursor.
    A continuación, es un pequeño segmento que contiene un gran número de residuos de carbohidratos O-ligada.
    El cuarto dominio abarca la membrana plasmática.
    El último dominio es un segmento corto que se proyecta hacia el citoplasma, pero no tiene ninguna actividad de la quinasa.
  • Figura 1 El receptor LDL (LDLr) se sintetiza como un precursor de 120 kDa y se procesa en el aparato de Golgi, desde donde estransportado a la superficie celular a las invaginaciones recubiertas de clatrina de la membrana. Allí se une a la partícula LDL. Elcomplejo se transporta a los endosomas, donde se disocia y se libera el LDLr a la superficie celular. La unión de PCSK9 con el LDLracelera su degradación lisosomal.
  • El gen del receptor de LDL y los cinco dominios de la proteína normal
    El gen del receptor de LDL se localiza en el brazo corto del cromosoma 19 [4] . Se compone de 18 exones y 17 intrones que abarcan 45 kilobases (kb) ( . Fig. 1 ) [5] . El gen codifica un polipéptido de 839 aminoácidos, que consiste en cinco dominios funcionales de una sola cadena transmembrana [1] . El amino-terminal de la proteína contiene los elementos de unión a LDL que reconocen la apolipoproteína B 100 (apo B 100 ), la apolipoproteína importante en el colesterol LDL
  • Hoy en día se han descrito más de 1.000 mutaciones enLDLR en pacientes con HF a lo largo de muchas poblaciones. Dos tercios de las cuales son mutaciones en sentido erróneo y finalizadoras. La mayor parte de las restantes son mutaciones puntuales tanto en el promotor como en la región codificadora y las uniones intrón-exón, así como micro y macro deleciones e inserciones, muchas de las cuales surgen de entrecruzamientos desiguales que tiene lugar entre secuencias de repeticiones de Alu distribuidas por todo el gen.
    la frecuencia de estas mutaciones varía considerablemente en diferentes poblaciones
    Incluyendo sustituciones a nivel del promotor, región codificadora y uniones intron-exón (73%); micro- y macrodeleciones (19%), inserciones (4%), duplicaciones (3%) e inversiones (< 1%)
    La mayor parte de mutaciones del gen del receptor LDL se localizan a nivel del exón 4 (19.5%), seguidas en frecuencia por las del exón 3 (7.2%)
  • Las mutaciones clase 1 se conocen como «alelos nulos». En estos tipos de mutaciones no se produce proteína funcio-nal. Las mutaciones clase 2 son alelos defectuosos para eltransporte entre el retículo endoplasmático y el aparato deGolgi; estas mutaciones se encuentran dentro de los exones que codifican la unión del ligando y el precursor EGF. Lasmutaciones clase 3 son alelos defectuosos en las que el LDLrse sintetiza y se transporta a la superficie celular, pero noes capaz de unirse a las partículas de LDL. Las mutacionesclase 4 se conocen como alelos defectuosos para la interna-lización del complejo LDL-LDLr. Finalmente, las mutacionesclase 5 codifican los LDLr que no son capaces de liberar laspartículas de LDL en los endosomas, evitando que el LDLr serecicle a la superficie celular. Parte de la heterogeneidad enlas manifestaciones clínicas de la HF se atribuye al tipo demutación responsable.
  • Mutaciones de clase 1 (alelos nulos)
    El defecto consiste en que no se produce ninguna proteína inmunoprecipitable.
    Se pueden producir alelos nulos por deleciones que eliminan el promotor del rLDL, de modo que no se sintetiza ARN mensajero (ARNm). También se originan por mutaciones que afectan al ajuste o por grandes deleciones que producen un ARNm de tamaño anormal. Algunas mutaciones que originan un codón de parada o un cambio en la pauta de lectura producen un ARNm anormal y se encuentra a una concentración reducida. Esta clase de mutaciones son consideradas las más graves.
  • Mutaciones de clase 2 (alelos defectuosos para el transporte)
    Estos alelos codifican proteínas que no adoptan su estructura tridimensional adecuadamente una vez sintetizadas y quedan bloqueadas, completa o parcialmente (2A y 2B, respectivamente), en el proceso de transporte entre el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. Estos alelos tienen mutaciones con cambio de aminoácido o pequeñas deleciones que mantienen la pauta
    de lectura que impiden parcial o completamente el plegamiento del receptor. Aproximadamente 2 tercios de las mutaciones de clase 2 se localizan en los exones que codifican el dominio de unión al ligando, y la mayoría de las restantes están en el dominio homólogo al precursor del factor de crecimiento endotelial (EGF). NO PUEDE ABANDONAR EL RE Y TERMINA POR DEGRADARSE
  • Mutaciones de clase 3 (alelos defectuosos para la unión)
    Codifican proteínas que son sintetizadas y transportadas a la superficie celular de forma normal, pero carecen de la capacidad de unir a las partículas LDL. Es un grupo heterogéneo, ya que la actividad de unión de LDL varía desde el 2 al 30% de la normal. La mayoría de las mutaciones de esta clase consisten en reordenamientos que mantienen la pauta de lectura en las repeticiones ricas en cisteína del dominio de unión al ligando. También la deleción de las repeticiones del dominio homólogo al precursor del EGF da lugar a esta clase de alelos.
  • Mutaciones de clase 4 (alelos defectuosos para la internalización)
    Codifican proteínas que se transportan a la superficie celular y normalmente unen LDL, pero son incapaces de agruparse en vesículas recubiertas de clatrina y, por tanto, no internalizan las LDL unidas.
  • Mutaciones de clase 5 (alelos defectuosos para el reciclado)
    Estos alelos codifican receptores que unen e internalizan el ligando en vesículas recubiertas de clatrina, pero no liberan el ligando en el endosoma y, por lo tanto, no se reciclan a la superficie celular. Los defectos que originan esta clase de alelos suelen ser mutaciones en el dominio homólogo al precursor del EGF.
  • Fisiopatología
    El colesterol es un lípido que constituye un componente estructural de las membranas celulares y es el precursor de las hormonas esteroides, vitamina D y ácidos biliares. El colesterol es transportado principalmente en la circulación empaquetado en lipoproteínas de baja densidad (LDL) que se forman partículas de lipoproteína de muy baja densidad secretada por el hígado. Colesterol-LDL circulante se aclaró predominantemente a través del hígado por una vía del receptor de LDL estrechamente regulado que implica la unión y la internalización de partículas, la formación del endosoma, la liberación de colesterol a la célula y el reciclaje del receptor de nuevo a la superficie de la célula
  • Porceso De endocitosis mediada por receptor 1. los receptores de LDL, que son glucoproteinas, se sintetizan en el RE de la células 2, Atraviesan el AG hasta la superficie celular donde parte del receptor sobresale de la célula. 3, El receptor de LDL se une a la partícula de LDL ciruclante y al introduce en las depresiones de la superficie celular denominadas depresiones . o coated pits (asi llamadas porq están revestidas por clatrina). 4, La depresión revestida se invagina introduciendo la particula de LDL en la célula. 5, Una vez dentro de la celula, la partícula LDLD se separa del receptor, es captada por un lisosoma y es descompuesta en sus componentes por enzimas lisosómicas 6, El receptor vuelve a la superficie celular para fijas una partícula de LDL. Cada receptor de LDL realiza este ciclo cada 10 minutos aprox., aun cuando este ocupado por otra particula de LDLD. 7, El colesterol libre es liberado del lisosoma para incorporarse a las membranas celulares o metabolizarse en acidos biliares o esteroides. El colesterol sobrante puede almacenarse en la celula en forma de ester de colesterol o ser eliminado asociándose a proteínas de alta densidad HDL. 8cuando suben los calores de colesterol de la celula la síntesis de colesterol celular se reduce mediante la inhibición de la enzima limitante HMG-CoA reductasa 9, El aumento de los valores de colesterol también incrementa la actividad de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa ACAT, una enzima que modifica el colesterol para su almacenamiento en forma de esteres de colesterol 10. Además el numero de receptores de LDL se reduce, disminuyendo la velocidad de transcripción del propio gen del receptor de LDL. Esto reduce la captación de colesterol.
    En FH, hay un defecto en la vía del receptor de LDL que conduce a la disminución del aclaramiento de colesterol LDL- del plasma, con el consiguiente aumento en la concentración de colesterol total y LDL-colesterol 
  • La patología cardiovascular
    Una marcada elevación de la concentración plasmática de LDL-colesterol en FH conduce a la disfunción endotelial y la captación de LDL-colesterol en la pared arterial, acelerando así la aterogénesis y la formación de células espumosas cargadas de colesterol en los individuos afectados desde el nacimiento. 2,11,12 La tasa de de desarrollo de la aterosclerosis es, en promedio, directamente proporcional a la concentración de LDL-colesterol, y por lo tanto, es mucho más alta en los pacientes homocigotos de heterocigotos. 11La aterosclerosis conduce a la enfermedad coronaria vaso principal o triple izquierda severa, pero también puede afectar a la raíz de la aorta y se extiende a las cúspides de la válvula aórtica, especialmente en los homocigotos. 2,11 afección aterosclerótica de las arterias femorales y cerebral es mucho menos común y refleja la predilección de LDL-colesterol de dañar las arterias coronarias proximales.
  • 3.1. La anamnesis
    Dada la alta prevalencia de la insuficiencia cardiaca en la población general y su importante impacto en las tasas de la enfermedad cardiovascular y la mortalidad en la historia debe incluir la búsqueda de antecedentes familiares de hipercolesterolemia, el uso de medicamentos para reducir los lípidos y la enfermedad aterosclerótica prematura, como la edad de inicio.
    La posibilidad de HF está siempre mejorado en presencia de una historia familiar de hipercolesterolemia y / o la aterosclerosis prematura.
  • 3.2. El examen físico
    La investigación de los signos clínicos de la IC (xantomas, xantelasmas y arco corneal) debe ser parte de un examen físico de rutina y puede ser complementada con otras pruebas, como el ultrasonido del tendón en casos seleccionados.
    Por lo general, estos síntomas clínicos no son muy sensibles, pero pueden ser muy específicas. Esto es, aunque no hay ninguna necesidad de su presencia en el diagnóstico de HF estas señales, una vez identificados, sugieren fuertemente la etiología.

    La deposición de colesterol en los macrófagos del tejido en vainas de los tendones resultados en xantomas. Estos son por lo general presente en el Aquiles y los tendones extensores de la mano en más de 70% de los pacientes con HF de 45 años. 11 La inflamación de los tendones presenta no pocas veces como Aquiles tenosinovitis. Los homocigotos tienen llamativa piel y xantomas tendinosos los 10 años. Xantomas del tendón son patognomónicos de FH, pero también pueden ser vistos muy raramente en la hiperlipidemia de tipo III y beta-sitosterolemia. 

    Física:
    General física:
    calcular el índice de masa corporal (IMC)
    Piel:
    tuberosas y tendinoso xantomas (depósitos de ateroma planteadas amarillas llenas de macrófagos cargados de lípidos en la piel y los tendones) se pueden ver en la hipercolesterolemia familiar
    foto de xantomas pueden encontrar en N Engl J Med 1999 12 de agosto, 341 (7): 490  a texto completo
    HEENT:
    Xantelasma - depósitos de colesterol alrededor de los ojos
    arcus córnea - depósitos de colesterol en el iris
    Extremidades:
    espesor del tendón de Aquiles (xantomas tendinosos, también las manos)
  • Los xantomas del tendón ( Figura 1 y Figura 2 ) se observan con mayor frecuencia en el tendón de Aquiles y los tendones extensores de los dedos, pero también se pueden encontrar en el tendón de la rótula y el tríceps. Ellos deben ser estudiados no sólo por inspección visual, sino también por palpación. Son prácticamente patognomónico de HF, pero ocurren en menos del 50% de los casos 38 . También se puede encontrar intertriginosos plana xantomas, especialmente en homocigotos FH ( Figura 2 ).
  • Los xantomas tuberosos amarillo-naranja y Xantelasma de los párpados no son específicos de la IC y deben valorarse cuando se encuentran en pacientes con edades en torno a 20-25 años.
    La presencia de arco de la córnea, parcial o total sugiere HF cuando se observan antes de los 45 años de edad (. Fig. 3 ).
     
    Arcus cornealis antes de la edad de 45 años es otra de las características de diagnóstico de la HF, pero por encima de esta edad es una señal física no específica. 11 Ausencia de xantomas o arcus cornealis no excluye FH, y esto es particularmente pertinente en los pacientes más jóvenes. 12 Los pacientes con heterocigotos FH puede desarrollar enfermedad coronaria sintomática en 30 y 40 años, sobre todo si no se tratan y tienen otros factores de riesgo (tabaquismo, hipertensión, diabetes) y una fuerte historia familiar de enfermedades del corazón. 11,18 pacientes homocigotos pueden presentar con enfermedad coronaria sintomática en la infancia y la adolescencia . 2,11 Un soplo sistólica aórtica es altamente indicativo de la estenosis aórtica supravalvular, que es mucho más común en los homocigotos de heterocigotos.
     

    Los signos físicos de FH son insensibles, pero pueden ser muy específicos. La presencia de xantomas tendinosos se debe buscar por palpación cuidadosa (no sólo inspección visual) del tendón de Aquiles y los tendones extensores de los dedos. Arco corneal (parcial o total) es sólo indicativo de FH si está presente menos de 45 años. Ni xantelasma ni xantomas tuberosos son específicos para FH pero, si se encuentran en un paciente joven, FH debe ser considerado. Es importante destacar que la ausencia de cualquiera de estos síntomas físicos no descarta FH.


    Los portadores de la forma homocigota de FH también pueden presentar un soplo sistólico de eyección debido a la estenosis de la válvula aórtica y la región supra-aórticos.
  • Enfermedad cardiovascular precoz (ECV): se
    calcula que, sin tratamiento, aproximadamente
    el 50% de los hombres afectos de HF sufrirán un
    episodio de enfermedad cardiovascular (ECV)
    antes de los 50 años y el 30% de las mujeres
    antes de los 60 años 8, y que al menos el 10%
    de las personas con enfermedad coronaria pre-
    coz tiene una HF 9. Su forma de comienzo es
    insidiosa y existen evidencias del inicio de ar-
    teroesclerosis en la infancia. Diversos estudios
    han demostrado que el proceso comienza con
    la aparición de estrías grasas por acúmulo de
    macrófagos cargados de lípidos en la íntima ar-
    terial, descritas incluso en niños de 3 años de
    edad, seguido de la formación de la placa fi-
    brosa por proliferación de macrófagos y células
    musculares lisas en la íntima y media arterial 10.
    Hoy día, la ecografía intravascular carotídea es
    una técnica que ofrece imágenes precisas so-
    bre la placa de ateroma 11 y ya puede demostrar
    engrosamiento de la íntima-media en niños de 7
    años con HF 12 .

  • El diagnóstico de la HF se basa en criterios clínicos, bioquímicos y genéticos
  • El diagnóstico de la HF se basa en criterios clínicos, bioquímicos y genéticos. 8,11 Las dos herramientas de diagnóstico comúnmente empleados son el Simon Broome 6 y holandés Red Clínica de Lípidos (DLCN) 19 criterios que asignan una calificación de probabilidad de tener FH basado en el personal y la historia familiar de enfermedad coronaria prematura y la hipercolesterolemia, estigmas clínicos de FH y la presencia de una mutación patógena. Ambas herramientas de diagnóstico son igualmente útiles clínicamente, y señaló que la detección de arcus cornealis no es requerido por los criterios de Simon Broome. 6 Los criterios DLCN son internacionalmente más popular 8,20 y se muestran en la Tabla 1 . 

    Diagnóstico clínico formal de FH se puede hacer mediante la aplicación de cualquiera de los diversos conjuntos de criterios validados [EE.UU. Marca Early Diagnosis evitar la muerte temprana (MedPed), Red Holandesa Clínica de Lípidos, Simon Broome-Registro]. Debe tenerse en cuenta que los puntos de corte de colesterol LDL generalmente varían con la edad.

    Diagnóstico clínico
    Tres grupos diferentes han desarrollado herramien-
    tas de aproximación al diagnóstico de HF basa-
    dos en criterios clínicos: el Programa MedPed de
    EE.UU. (make early diagnosis-prevent early deaths
    in medical pedigree), el Simon Broome Register
    Group del Reino Unido y el Lipid Clinic Network de
    Holanda. Sin embargo, ninguno de ellos da un diag-
    nóstico de certeza, y según distintas series pueden
    dar falsos negativos hasta en el 25% de los casos.
    Estas tablas además no son válidas para población
    infantil puesto que muchos de los criterios emplea-
    dos, como enfermedad coronaria precoz, xantomas
    o arco corneal, se producen en etapas avanzadas
    de la vida.
    Según la guía NICE 17, se debe descartar HF en
    niños con antecedentes familiares de ECV prema-
    tura o de HF en uno de los progenitores, a poder
    ser antes de los 10 años; en estos casos, procede
    realizar estudio genético si la mutación familiar es
    conocida y si no lo es, determinar cLDL, y en caso
    de valores normales repetir después de la puber-
    tad, dado que en este periodo hay un descenso
    fisiológico de LDL 18.
    Ante un caso índicativo de HF confirmado genética-
    mente, se recomienda realizar una cascada diag-
    nóstica mediante la realización de test de ADN y
    cLDL a todos los familiares de primer y segundo
    grado 17.

    Además de las elevaciones en LDL-C, los pacientes típicamente se presentan con un nivel normal de triglicéridos séricos (TG), sin causas secundarias de hipercolesterolemia (por ejemplo, hipotiroidismo, enfermedad hepática o diabetes), los antecedentes familiares de niveles séricos elevados de LDL-C y principios coronaria FH aterosclerosis [2]  y  [25] . Pacientes con HF heterocigótica pueden desarrollar xantomas tendinosos y / o arco corneal desde la edad de 10 años, a pesar de estos rasgos son marcadores insensibles. Este punto puede ser enfatizado con los datos de Utah que sugieren que sólo el 2% de los pacientes con HF no seleccionados de entre 20 a 40 años tenía arcus full-ring [3] .

    La manifestación clínica de HF homocigota es marcadamente diferente de la de la forma heterocigótica de la enfermedad. Hipercolesterolemia severa (rangos de LDL-C 600 a 1.200 mg / dl) está presente desde el nacimiento y persiste durante toda la vida [2] . Tendinosas y tuberosa xantomas, arco corneal, y la aterosclerosis generalizada habitualmente aparecen en los homocigotos para la edad de 4 años [22]  y  [23] .
  • La investigación genética
    1.6.1
    Cribado genético para FH generalmente no se requiere para el diagnóstico o tratamiento clínico, pero puede ser útil cuando el diagnóstico es incierto.
    1.6.2
    La identificación de una mutación causal puede proporcionar una motivación adicional para algunos pacientes para aplicar el tratamiento apropiado.
    1.6.3
    Es importante destacar que un análisis genético negativo no excluye la FH, ya que no se encuentra aproximadamente el 20% de los pacientes con HF clínicamente definidos para tener una mutación a pesar de una búsqueda exhaustiva con los métodos actuales.

    . Metodologías para el diagnóstico genético
    El gran número de posibles mutaciones, el método de diagnóstico genético debe incluir secuenciación de la región codificante del LDLR , polimorfismos de APOB y PCSK9 60,61 .

    En pocas palabras, para el estudio genético se lleva a cabo en el tubo de recogida de sangre periférica que contiene EDTA, la obtención de ADN genómico a partir de leucocitos. Las regiones de interés (s) de gen (s) objeto de la investigación se amplifican por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los productos de amplificación obtenidos mediante PCR se analizaron por electroforesis y se sometieron a digestión con enzimas de restricción en el caso de APOB y PCSK9 y se compararon con secuencias estándar o se secuencian en el caso del gen de LDLR .

    1. Diagnóstico genético (análisis de genes LDLR, APOB y PCSK9 ) es el estándar de referencia para el diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar (HF) y, cuando sea posible, se debe ofrecer a los pacientes con probable o definitiva (positivo) de la IC con el fin de facilitar la cascada de cribado familiar de una manera más rentable.Proporcionar la prueba genética para los casos en los que el diagnóstico de HF puede ser examinada caso por caso 62 .
    2. El método preferido para el diagnóstico genético de HF está secuenciando la región de codificación de LDLR , y los puntos calientes en los genes APOB y PCSK9 asociados con el gen de microdeleciones LDLR en los casos en que no se identificó una mutación. La realización de las pruebas genéticas debe ser realizada por personal especializado y se ofreció en el contexto del consejo genético, incluyendo la información previa y posterior a la prueba y de referencia para un tratamiento específico.
    3. La cascada de la revisión es rentable y se debe realizar en todos los pacientes y sus familiares de primer grado de pacientes con IC. La cascada de cribado más rentable es usar la información genética para los individuos afectados, en la que se ha identificado una mutación causante de la enfermedad. Sin embargo, el cribado clínico / bioquímico puede realizar incluso cuando se realizan pruebas genéticas no es posible 63,64 .


    En españa cuentan con:
    Diagnóstico genético
    Actualmente se dispone de un test genético rápi-
    do y fiable para el diagnóstico de la HF mediante
    DNA-arrays (micromatriz de ADN o biochips), técni-
    ca que se basa en la capacidad de las cadenas de
    ADN para unirse de forma específica a otras cade-
    nas complementarias. Se ha comercializado con el
    nombre LIPOCHIP®. Incluye las mutaciones más
    frecuentes en nuestro país (203 del gen rLDL y 4 de
    ApoB) y consta de 3 fases:

    DNA-array: superficie de vidrio con un gran nú-
    mero de secuencias génicas complementarias
    a cada una de las mutaciones genéticas que
    se desea estudiar.
    Análisis de grandes reordenamientos para el
    diagnóstico de deleciones o duplicaciones de
    amplias zonas y que, por tanto, no serían diag-
    nosticados con el DNA-array y que se obser-
    van hasta en el 14 % de los casos.
    Secuenciación de muestras negativas para
    confirmar nuevas mutaciones no incluidas o
    confirmar la negatividad del estudio 19.

  • En paralelo con la reducción de las concentraciones elevadas de colesterol en plasma, las modificaciones de estilo de vida adecuadas deben ser enfatizadas y los principales factores de riesgo cardiovascular no lipídicos deben tratarse según las directrices de los expertos
  • en la adopción de medidas higiénico-dietéticas y tratamiento farmacológico. Las primeras están orientadas a potenciar hábitos de vida saludables, mediante una dieta baja en grasas saturadas y rica en grasas poli y monoinsaturadas, la práctica regular de ejercicio físico, mantenimiento de peso adecuado y abstinencia de tabaco
    las modificaciones higiénico-dietéticasno suelen ser suficientes para alcanzar las concentracionesdeseables de cLDL, el estilo de vida saludable sigue siendoun pilar fundamental en el tratamiento de la HF, con muchosbeneficios más allá del descenso del cLDL.
  • Entre las principales recomendaciones del documentose encontraban la necesidad de un diagnóstico precoz dela enfermedad; una estrategia de detección basada en labúsqueda de familiares afectados una vez identificado unprobando; la estratificación del riesgo en los sujetos hete-rocigotos de acuerdo con la presencia de otros factores deriesgo; la detección precoz de la arteriosclerosis en fasepreclínica; el establecimiento de 3 objetivos terapéuticosde cLDL según el riesgo basal, y una estrategia terapéuticabasada en un estilo de vida cardiosaludable y tratamiento farmacológico escalonado con estatinas potentes como pri-mera opción, seguido de dosis máximas de estatinas poten-tes con ezetimiba o resinas de intercambio iónico comosegundo nivel de tratamiento farmacológico. La aféresis de LDL (un proceso en el que las partículas de LDL son retiradas selectivamente de la circulación), lo cual favorece la regresión de xantomas y puede ralentizar el avance de la ateroesclerosis. se recomienda cuando después del tratamiento farma-cológico el cLDL es > 200 mg/dl en presencia de enfermedadcoronaria, o por encima de 300 mg/dl en ausencia de ella
  • and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de lovastatina en pacientes pediátricos.
    Hoy en día las estatinas (inhibidores de la HMG CoA reductasa) son los fármacos de elección en la HF, con descensos de la concentración de cLDL entre un 19-41% según tipo y dosis de estatina; existen múltiples estudios que han demostrado ser eficaces y seguros en la infancia y que no interfieren ni en el crecimiento ni en el desarrollo sexual 25,26. En Pediatría, están indicadas ante concentraciones de cLDL> 190 mg/dl o > 160 mg/dl con historia familiar de ECV precoz o dos factores de riesgo añadidos (obesidad, hipertensión, tabaquismo). Respecto a la edad de inicio se recomienda los 10 años en niños y, tras la menarquia, en niñas. Recientemente la Asociación Americana de Pediatría recomienda el descenso de la edad de inicio de tratamiento a los 8 años en casos con historia familiar de ECV 27, en base a un estudio realizado en 200 niños afectos de HF tratados con pravastatina, con edades comprendidas entre 8-17 años donde se demostró que el adelgazamiento de la íntima de la carótida era mayor en los tratados más precozmente

    Ezetimibe: inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol al bloquear el receptor NPC1-L1 (inhibición del transporte de colesterol a través de la pared intestinal). En monoterapia reduce el cLDL un 18% y combinado con estatinas consigue una reducción adicional de 14-25% 29.

    Finalmente, en la HF homocigota está recomendada la aféresis de LDL, técnica de alto coste y de carácter invasivo, aunque eficaz para reducir hasta en un 45% los altos niveles de LDL que presentan estos pacientes 30
  • Las dosis recomendadas difieren según la potencia de las distintas estatinas: lovastatina (40 mg/d), atorvastatina y pravastatina (10-20 mg/d), simvastatina (20 mg/d). El resto (fluvastatina, rosuvastatina y pitavastatina) no disponen de autorización en ficha técnica para su uso en pediatría
  • CVD cardiovascular HF heterocigota es alcanzar una concentración decLDL < 100 mg/dl, o por lo menos una reducción del 50%
  • las estatinas son los fármacos de elección. Se deberánadministrar las estatinas más eficaces a las dosis más altastoleradas. Los datos observacionales de 2 grandes cohorteseuropeas de pacientes HF confirman la eficacia de las esta-tinas en la HF heterocigota25,26. Las estatinas son seguras,bien toleradas y los efectos adversos son similares a losobservados en la población dislipidémica que recibe dichotratamiento, particularmente el aumento de las enzimashepáticas y la miopatía.
  • Se obtuvieron muestras sanguíneas para la extracción de ADN en células mononucleares del probando y sus padres.
    Amplificación del gen del receptor de LDL
    3. En la muestra del paciente , se identifico la existencia de una delecion de una timina en la posicion 2271.
  • En este informe se describe
    el caso de una paciente proveniente de una
    region con aislamiento geografico localizada en el
    estado de Oaxaca.
  • Severidad del la hipercolesterolemia en este caso es moderada (CT 497)
    el daño tisular, el cual es directamente proporcional a la severidad de la dislipidemia es grave
    La severidad de la dislipidemia esta determinada por la funcionalidad residual del receptor y su interaccion con otros factores geneticos y ambientales

    la mutacion identificada es causa de
    ausencia de receptores funcionales en la superficie
    celular. Por ende, otros factores geneticos o ambientales
    debieron tener un efecto modulador sobre la
    acumulacion de las LDL. Una explicacion posible es
    el estilo de vida de la paciente, propio de una comunidad
    rural donde se ingieren cantidades bajas de
    calorias y grasas, acompanado de actividad fisica regular
  • SE TIENE PENSADO HACER AL FINAL DE LA EXPOSICIÓN UN BREVE CONCURSO DE CONOCIMIENTOS AL ESTILO QUIEN QUIERE SER MILLONARIO.
  • SE TIENE PENSADO HACER AL FINAL DE LA EXPOSICIÓN UN BREVE CONCURSO DE CONOCIMIENTOS AL ESTILO QUIEN QUIERE SER MILLONARIO.
  • 1.000 mutaciones en LDLR en pacientes con HF
    Frecuencia varía considerablemente en diferentes poblaciones
    Sustituciones a nivel del promotor, región codificadora y uniones intron-exón (73%); micro- y macrodeleciones (19%), inserciones (4%), duplicaciones (3%) e inversiones (< 1%)
    A nivel del exón 4 (19.5%), seguidas en frecuencia por las del exón 3 (7.2%)
  • HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

    1. 1. HIPERCOLESTEROLE MIA FAMILIAR MÓNICA ALONSO NIÑO – YINETH QUINTERO – MARCELA VELASQUEZ ESTUDIANTES DE MEDICINA - VIII SEMESTRE - UPTC
    2. 2. DEFINICIÓN (Número OMIM: # 143890) xantomas tendinosos y ↑del riesgo de enfermedad coronaria prematura.1. Watts G, Juniper A, et al. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013. 2. Santos RD et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología-. Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed November 19, 2013.
    3. 3. Síntesis endógena de colesterol y defectos identificados en la internalización de LDL BROWN Y GOLDSTEIN HF: entidad clínica - Rasgos dominante MÜLLER (1938) Muerte súbita en pacientes con xantomas HARBITZ (XVIII) H I S T O R I A
    4. 4. Gen LDLR (1989) Gen fue clonado y mapeado en 19p (1983) Santos RD et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología-. Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed November 19, 2013.
    5. 5. EPIDEMIOLOGÍA 1 de cada 400 personas Prevalencia= 0,2% en todo el mundo (o unos 10 millones de personas), sobre todo la forma heterocigótica La enf. cardiovascular se manifiesta en más del 50% de los ptes afectados antes de 55 años 620.000 ptes viven actualmente en los Estados Unidos 1.Goldberg A, et al. Familial hypercholesterolemia: Screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: Clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal Of Clinical Lipidology [serial online]. June 1, 2011;5(3 SUPPL.):S1-S8. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 19, 2013. 2. Santos RD, et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología- Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed November 19, 2013
    6. 6. FACTORES DE RIESGO 1. Bhatnagar D, et al. Outcome of case finding among relatives of patients with known heterozygous familial hypercholesterolaemia. . BMJ 2000 16 de diciembre; 321 (7275) :1497-500. On line. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov.ez.urosario.edu.co/pubmed/11118175?dopt=Abstract. Acceso: Noviembre 23 de 2013. 2.Imagen tomada de : http://www.elmundo.es/elmundosalud/2007/04/30/corazon/1177957610.html 259 (137 ♂ y 122 ♀) y 285 fliares de 1 grado Sujetos • Flia: 60% había heredado (121) • Ptes dx eran más jóvenes/ No fx de riesgo Resultados
    7. 7. • AD (AR)Herencia • CompletaPenetrancia • VariableExpresividad • No poseeAnticipación • Si poseePleiotropismo Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)
    8. 8. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Formas Genéticas Mixtas Monogénicas Passarge, Eberhad . Genética médica texto y atlas. Hipercolesterolemia familiar. Editorial Médica Panamericana. 2002, 2da edición. Pags 357-358
    9. 9. Online Mendelian Inheritance in Man. #143890/ Hypercholesterolemia, familial http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl) ENFERMEDAD GEN/LOCUS UBICACIÓN PROTEINA AUTOSÓMICA DOMINANTE FH heterocigota LDLR 19p13.2 Receptor LDL FH homocigota LDLR 19p13.2 Receptor LDL FDB APOB 2p23 Apolipoproteína B-100 FH3 PCSK9 1p32.3 Proproteína convertasa subtilisina/kexina typo 9 AUTOSÓMICA RECESIVA ARH LDLRAP1 1p36.11 Receptor de LDL adaptado a proteína-1
    10. 10. FH APOB 3-5% FDB Glutamina por Arginina (R3500Q). cLDL un 20-25% más bajo PCSK9 FH3 Mut ganancia función Fenotipo semejante a laHF LDLRAP1 ARH Fenotipo similar Más variable Menos severo LDRL 90% Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of Cardiology [serial online]. n.d.;89(1):13-23.
    11. 11. Proteína de 120 kDa Se concentra en la membrana celular  El LDLr reconoce y une a las apo B de las LDL Migra a los endosomas, donde por la acidificación de los endosomas la partícula LDL se metaboliza, y el LDLr se recicla a la superficie celular Producción regulada por un mecanismo de retroalimentación Concentración intracelular de esteroles Demanda celular de colesterol Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar. Clin Invest Arterioscl. 2013. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/LDLR
    12. 12. RECEPTOR RLDL Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar. Clin Invest Arterioscl. 2013.
    13. 13. Locus:. 19p13.2 Se compone de 18 exones y 17 intrones que abarcan 45 kilobases (kb) Codifica un polipéptido de 839 aminoácidos, que consiste en cinco dominios funcionales de una sola cadena transmembrana Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of Cardiology [serial online]. n.d.;89(1):13-23.
    14. 14.  1.000 mutaciones en LDLR en pacientes con HF  Frecuencia varía considerablemente en diferentes poblaciones  Sustituciones a nivel del promotor, región codificadora y uniones intron-exón (73%); micro- y macrodeleciones (19%), inserciones (4%), duplicaciones (3%) e inversiones (< 1%)  A nivel del exón 4 (19.5%), seguidas en frecuencia por las del exón 3 (7.2%) Al-Allaf A, Coutelle C, Waddington S, David AL, Harbottle R, Themis M. LDLR- gene therapy for familial hypercholesterolaemia: problems, progress, and perspectivesInternational. Archives of Medicine. 2010;3:36.
    15. 15. CLASES DE MUTACIONES LDLR Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol. LXIX N.º 1.569 La variabilidad en la expresión clínica de la hipercolesterolemia familiar depende, entre otros factores, del tipo de mutación del gen del rLDL
    16. 16. CLASE I «Alelos nulos» Esta clase de mutaciones son consideradas las más graves. Deleciones que eliminan el promotor del rLDL Grandes deleciones ARNm de tamaño anormal. Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol. LXIX N.º 1.569 Springer Images: http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-10.1007_s11789-012-0041-y-0
    17. 17. CLASEII Alelos defectuosos para el transporte Codifican proteínas no adoptan su estructura tridimensional una vez sintetizadas Quedan bloqueadas 2A y 2B Aumento sobre la permeabilidad intestinalde Transporte entre el RE y AG Termina por degradarse Más frecuente Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol. LXIX N.º 1.569 Springer Images: http://www.springerimages.com/Images/RSS/1- 10.1007_s11789-012-0041-y-0
    18. 18. CLASE III Alelos defectuosos para la unión Proteínas que son sintetizadas y transportadas a la superficie celular de forma normal Carecen de la capacidad de unir a las partículas LDL Heterogéneo: actividad de unión de LDL varía desde el 2 al 30% de la normal Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol. LXIX N.º 1.569 Springer Images: http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-10.1007_s11789-012-0041-y-0
    19. 19. CLASE IV Alelos defectuosos para la internalización Proteínas que se transportan a la superficie celular y normalmente unen LDL, pero son Incapaces de agruparse en vesículas recubiertas de clatrina No internalizan las LDL unidas. Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol. LXIX N.º 1.569 Springer Images: http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-10.1007_s11789-012-0041-y-0
    20. 20. CLASE V Alelos defectuosos para el reciclado Codifican receptores que unen e internalizan el ligando en vesículas recubiertas de clatrina No liberan el ligando en el endosoma No se reciclan a la superficie celular Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol. LXIX N.º 1.569 Springer Images: http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-10.1007_s11789-012-0041-y-0
    21. 21. Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. http://themedicalbiochemistrypage.org/es/lipoproteins-sp.php
    22. 22. JORDE, L.B., CAREY J.C., BAMSHAD M.J., WHITE R.L. Genética Médica. 4ª Edición. 2011 Editorial Elsevier. Pags 243-244.
    23. 23. Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. EFECTOS DEL cLDL  Disfunción endotelial  Captación de cLDL-en la pared arterial  Aterogénesis  Formación temprana de células espumosas  Ateroesclerosis proporcional a niveles de cLDL hoFH > he FH  Afectación coronaria y sistémica
    24. 24. EFECTOS METABOLICOS Riba, Laura. Genes implicados en las formas monogénicas de la hipercolesterolemia familiar. Revista de Endocrinología y Nutrición 2008;16(1):24-31.
    25. 25. Antecedentes FAMILIARES de Enf. Cardiovascular Uso de medicamentos para reducir los lípidos Enfermedad aterosclerótica prematura, edad de inicio ? Santos RD. et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología- Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed November 19, 2013
    26. 26. BUSCAR… Arco corneal Watts G, et al. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013
    27. 27. Santos RD. et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología- Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1- Deben ser estudiados no sólo por inspección visual, sino también por palpación. Tendón de la rotula y tríceps
    28. 28. • Deben valorarse cuando se encuentran en pacientes con edades en torno a 20- 25 años. XANTOMA Y XANTELASMA DE LOS PARPADOS • Sugiere HF cuando se observan antes de los 45 años de edad. ARCO DE LA CÓRNEA, PARCIAL O TOTAL
    29. 29. Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca. Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl) doi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2012.Apr.101 Sin tto: 50% ♂: Antes de 50 años 30%♀: antes de los 60 años Actualmente: Ecografía intravascular carotídea Engrosamiento de la íntima-media en niños de 7 años con HF ECV (10% tiene HF)
    30. 30. Watts G, et al. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013 Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca. Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl) doi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2012.Apr.101
    31. 31. 1.Goldberg A, Hopkins P, Ziajka P, et al. Familial hypercholesterolemia: Screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: Clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal Of Clinical Lipidology [serial online]. June 1, 2011;5(3 SUPPL.):S1-S8. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 19, 2013. 2. Santos RD, Gagliardi ACM, Xavier HT, Casella Filho A., Araujo DB, FY Cesena, RJ Alves et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología- Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed November 19, 2013 No se requiere para el diagnóstico o tratamiento clínico, pero puede ser útil Análisis genético negativo no excluye la FH Metodología: incluir secuenciación de la región codificante del LDLR , polimorfismos de APOB y PCSK9 Sangre periférica que contiene EDTA, la obtención de ADN genómico a partir de leucocitos Región de interés: se amplifican por PCR → electroforesis → digestión con enzimas de restricción → compararon con secuencias estándar
    32. 32. FH
    33. 33. Tratar factores de riesgo cardiovascular no lipídicos Modificaciones de estilo de vida Reducción de las concentraciones elevadas de colesterol en plasma EJES Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar. Clin Invest Arterioscl. 2013. Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of Cardiology [serial online] 89 (2003) 13–23. Available from: Science Citation Index, Ipswich, MA. Accessed November 20, 20
    34. 34. No suelen ser suficientes para alcanzar las concentraciones deseables de cLDL, el estilo de vida saludable sigue siendo un pilar fundamental en el tratamiento de la HF Muchos beneficios más allá del descenso del cLDL. Ejercicio físico Mantenimiento de peso adecuado Abstinencia de tabaco Dieta Dieta baja en grasas saturadas y rica en grasas poli y monoinsaturadas Grasa total 25-35% calts, grasas saturadas menos del 7% de las calts Esteroles vegetales y fibra soluble
    35. 35. 1. Estatinas potentes 2. Estatinas potentes con ezetimiba o resinas Terapia farmacológica a partir de los 10 años de edad HF heterocigota como sujetos de alto riesgo vascular Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar. Clin Invest Arterioscl. 2013.
    36. 36. ESTATINAS • Reducen cLDL entre un 19-41% • Objetivos: cLDL< 190 mg/dl o < 160 mg/dl (FR) • Inicio a los 10 años en niños y después de la menarquia en niñas EZETIMIBE • Inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol • Reduce el cLDL un 18% y combinado con estatinas consigue una reducción adicional de 14-25% AFÉRESIS DE LDL • HF homocigota • Reduce hasta en un 45% los altos niveles de LDL que presentan estos pacientes • Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)
    37. 37. DOSIS RECOMENDADAS DE ESTATINAS Lovastatina (40 mg/d) Atorvastatina y pravastatina (10-20 mg/d) Simvastatina (20 mg/d). (fluvastatina, rosuvastatina y pitavastatina) no disponen de autorización para su uso en pediatría • Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)
    38. 38. Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013.
    39. 39. ESTATINAS •Fármacos de elección. •Administrar las estatinas más eficaces a las dosis más altas toleradas •EA: aumento de las enzimas hepáticas y la miopatía. Ezetimiba •Reducción adicional del 15 al 25% en cLDL •10 mg , diarios. Secuestradores de ácidos biliares. •Colesevelam •Disminuye las concentraciones de cLDL un 12% adicionaL UNA GRAN PROPORCIÓN DE LOS PACIENTES CON HF NO ALCANZAN LOS OBJETIVOS TERAPÉUTICOS
    40. 40. • Indicaciones • HF homocigota • HF heterocigota y enfermedad cardiaca coronaria establecida • Resistencia al tratamiento farmacológico a dosis máximas cuya concentración de cLDL es > 160 mg/dl • HF sin enfermedad cardiovascular> 200 mg/dl • Reducción del cLDL del 60-70% • Alto Coste económico, baja disponibilidad
    41. 41. • Siendo la hipercolesterolemia heredada, es un factor de riesgo dominante y permanente para CHD. • Hay un déficit importante en la detección y tratamiento de las personas con HF en nuestra comunidad, con muchas personas jóvenes y productivas propensas a sucumbir por CHD prematura.<30 o 40 años • Los pacientes heterocigotos tratados adecuadamente con la combinación de las terapias pueden disminuir sus valores de cLDL notablemente • Los pacientes homocigotos sin manejo ni diagnostico pueden tener un evento vascular mortal antes de los 20 años de edad. Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of Cardiology [serial online] 89 (2003) 13–23. Available from: Science Citation Index, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013
    42. 42. Enormemente eficiente, por ello al diagnosticar un caso índice, búsqueda activa de la enfermedad en familiares Con tto adecuado: Pacientes podrían reducir los niveles de LDLce incrementar su expectativa de vida 10-30 años Programas activos de búsqueda de HF Asesoramiento genético
    43. 43. DESCRIPCIÓN DEL CASO  Mujer de 18 anos de edad  mexicana • Los padres de la paciente se describen a si mismos como sanos • No existe consanguinidad • La familia se completa con cuatro hermanos de 27, 24, 22 y 19 años • El hermano mayor tiene hipercolesterolemia Antecedentes familiares
    44. 44. ANTECEDENTES PERSONALES  Xantomas desde los 11 años de edad  3 años después presenta disnea de medianos a grandes esfuerzos  Se detecta un soplo en el foco aórtico
    45. 45. EXAMEN FÍSICO  índice de masa corporal de 18 kg/m2,  soplo holosistólico en foco aórtico, con irradiación a vasos del cuello  xantomas tuberosos en ambos codos, rodillas y glúteos  Xantomas tendinosos en codos y tendón de Aquiles.
    46. 46. PERFIL LIPÍDICO  El perfil de lípidos inicial  colesterol total 519 mg/dl (-200)  trigliceridos 79 mg/dl (30 - 200 mg/dL)  (HDL) 23 mg/dl  (LDL), 463 mg/dl. (-100)
    47. 47. DIAGNÓSTICO 1. Se descartaron causas secundarias de hipercolesterolemia. 2.Ambos padres tenian hipercolesterolemia. 3. estenosis supravalvular aortica 4.Insuficiencia mitral grado III/IV e 5.insuficiencia valvular aortica grado II/IV 6.estenosis critica de ostium de coronaria derecha y tronco coronario izquierdo 7.coartacion aortica
    48. 48. IDENTIFICACIÓN DE LA MUTACIÓN Se obtuvieron muestras sanguíneas para la extracción de ADN en células mononucleares del pte y sus padres. Amplificación de todos lo exones del gen del receptor de LDL existencia de una delecion de una timina en la posicion 2271. EN EL EXON 15 La paciente es homocigota para la mutación c2271delT. La mutación resulta en un codón de paro que origina una forma truncada del receptor el exón 15, el cual codifica una región rica en carbohidratos que constituye la primera porción extracelular del receptor (2.3%) ausencia de receptores funcionales en la superficie celular, ya que carecen del dominio que reconoce a los ligandos La mutación se encontró en forma heterocigota en ambos Padres es el tercer caso informado con esta variante, la cual solo ha sido identificada en mexicanos
    49. 49. 73% • sustituciones a nivel del promotor, región codificadora y uniones intron-exón 19% • micro- y macrodeleciones 4% • Inserciones 3% • Duplicaciones (< 1% • inversiones)
    50. 50. DISCUSIÓN BAJA PREVALENCIA POBLACIONES ENDOGÁMICAS afección valvular múltiple presencia de xantomas tendinosos y tuberosos cardiopatía isquémica prematura respuesta pobre al tratamiento farmacológico
    51. 51. 1 • Severidad es moderada • (CT 497) 2 • La severidad de la dislipidemia esta determinada por la funcionalidad residual del receptor y su interaccion con otros factores geneticos y ambientales • Efecto modulador 3 • Presencia de xantomas tuberosos glúteos. Solo dos casos con tal localización han sido informados 4 • la coexistencia de la coartación de aorta y la HF es excepcional y agrava el daño valvular causado por la dislipidemia
    52. 52. TRATAMIENTO Rosuvastatina (40 mg/dia) m ezetimiba (10 mg/dia). incremento significativo de la concentracion de las transaminasas, por lo que se suspendio. atorvastatina 80 mg/dia. La respuesta al tratamiento fue poco satisfactoria
    53. 53. CUÁL ES EL GENOTIPO DE ESTA CASO? SI SE SABE QUE EL PROBANDO ES HOMOCIGOTO Y QUE LA ENFERMEDAD ES AUTOSÓMICA DOMINANTE?
    54. 54. Aa Aa AA Aa aa aa aa AA
    55. 55. QUE PROBABILIDAD POSEE EL CASO DE SER HOMOCIGOTA ? A a A a AA Aa Aa aa 1/4
    56. 56. En la clase de mutación de LDLR más frecuente, cual es la forma bloqueada parcial del receptor? A. 1A B. 2B C. 2A D. 2B
    57. 57. Al exámen físico de un paciente con HF usted espera encontar? A. Xantomas, Xantelasmas, Arco corneal, ateroesclerosis. B. Xantomas C. Xantelasmas D. B y C son ciertas
    58. 58. Cuál es el principal factor de riesgo para desarrollar HF ? Antecedente Familiar de HF
    59. 59. Respecto a las mutaciones del LDLR, es cierto excepto: A. Hasta la fecha se han descubierto más de 1.000 mutaciones en LDLR B. Las mutaciones en el exón 4 son las mas frecuentes en los estudios realizados C. Las deleciones a nivel del promotor causan la mutación clase I del LDLR D. En todas las poblaciones las mutaciones con mayor frecuencia están en el exón 4 y el exón 3
    60. 60. • AD (AR)Herencia • CompletaPenetrancia • VariableExpresividad • No poseeAnticipación • Si poseePleiotropismo Diga las características genéticas de la HF:
    61. 61. De las siguientes afirmaciones es cierto, excepto: A. El arco corneal en pacientes con HF apararece despúes de los 35 años B. El 10% de los pacientes que tienen enfermedad cardiovascular precoz tienen HF C. El score de Simon Brome se utiliza en el diagnóstico de HF D. Los estudios genéticos no se requieren para el diagnóstico de HF.
    62. 62. Respecto a otras de las mutaciones (no LDLR) en la FH, es cierto, excepto A. La mutación en el gen PCSK9 se encuentra en el cromosoma 19p13.2 B. La mutación en el gen APOB también es llamada FDB C. La mutación de PCSK9 produce un fenotipo indistinguible de la mut. LDLR D. El fenotipo de la mutación LDLRAP1, es generalmente menos severon que la mutacion LDLR
    63. 63. En la HF los Xantomas tendinosos afectan predominantemente a: 1. Tendón de Aquiles 2.Tendones extensores de los dedos
    64. 64. • Goldberg A, Hopkins P, Ziajka P, et al. Familial hypercholesterolemia: Screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: Clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal Of Clinical Lipidology [serial online]. June 1, 2011;5(3 SUPPL.):S1-S8. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 19, 2013. • Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of Cardiology [serial online]. n.d.;89(1):13-23. Available from: Science Citation Index, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013 • Santos RD, Gagliardi ACM, Xavier HT, Casella Filho A., Araujo DB, FY Cesena, RJ Alves et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología- Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed November 19, 2013. • Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca. Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl) doi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2012.Apr.101 • Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013.
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    66. 66. • Passarge, Eberhad . Genética médica texto y atlas. Hipercolesterolemia familiar. Editorial Médica Panamericana. 2002, 2da edición. Pags 357-358 • Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol. LXIX N.º 1.569 • Riba, Laura. Genes implicados en las formas monogénicas de la hipercolesterolemia familiar. Revista de Endocrinología y Nutrición 2008;16(1):24-31. • Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl) • Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)

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