seminario patología de los pares craneales 2024.pptx
Fisiopatología y manifestaciones clínicas de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2
1.
2. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y
acción de la insulina.
2.- Fisopatologia de DM1 y su
prevención.
3.- Fisopatología de DM2 y su
prevención.
4.- Manifestaciones clínicas en DMT1
DMT2
4.- Tratamiento farmacológico DM1 Y
DM2
6. Insulina= Abundancia energética:
• Exceso de CBH-> Deposito de glucógeno
en hígado y músculo; grasa en tej.
Adiposo.
• Proteínas-> Cel. Absorben + aa. Y las
transforman en Proteínas.
• Insulina: inhibe la degradación de las
proteínas intracelular.
8. Biosintesis:
• Se sintetiza en las cel. Beta
• “Sintesis de proteínas habitual”
•
•
•
•
•
“Preproinsulina (86 aa)”.
“Proinsulina (31 a.a)”
INSULINA y fragmentos peptidicosPeptido C,
Cadenas A(21aa) y b(30 aa).
6ta parte persiste en forma de proinsulina
Moleculas de insulina madura y peptido c se
almacenan juntos y se segregan simultaneamente
desde los gránulos secretores de las cel. B.
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278.
10. • La mayoria de la insulina liberada a sangre
circula de forma no ligada.
• Semivida plasmatica= 6min.
• Desaparece de circulacion= 10-15 minutos.
• Se degrada por la enzima insulinasa.
• Higado, riñon y musculo.
Las cel. B secretan polipeptido de amiloide o amilina
(IAPP) 37 AA.
Componente principal de las fibrillas de amiloide en
DMT2
Analogo para tratar las 2 formas de daibetes.
Guyton & Hall,”Tratado de fisiología médica” 11va edición, pg 961-962
11. Acción:
• Se secreta hacia sangre venosa porta50% degradada en hígado.
• El resto llega a circulación Gral. Y se fija
receptores de sus sitios diana.
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278.
12. Homeostasis de la glucosa:
•
•
•
•
Producción hepatica de glucosa y utilización periferica de este.
Insulina Regulador + importante.
Efecto de otras vías: (Aferencias nerviosas, señales metabólicas
y hormonas (glucagon).
Ayuno:
Glucagon
Glugoneogenesis
Insulina
Captación de
glucosa en tej.
Insulino sensible (fibra
musc.estriado)
Movilización
de precursores
almacenados(a
a. Y (lipolisis).
Glucogenolisis
•
Insulina Estimula depositos de CBH, grasas, y sintesis de
proteínas.
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
13. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y
acción de la insulina.
2.- Fisopatologia de DM1 y su
prevención.
3.- Fisopatología de DM2 y su
prevención.
4.- Manifestaciones clínicas en DMT1
DMT2
4.- Tratamiento farmacológico DM1 Y
DM2
15. Factor genetico y inmunológico:
Tipo
Autoanticuerpos
frente a los islotes
Genética
Comentarios
DMT1 A
Autoanticuerpos +
>90%
30-50% DR3 y DR4
90% DR3 o DR4
<3% DQB1*0602
-90% blancos no hispanos
Tipo 1A.
-50% Negros tipo 1A.
-50% hispanos tipo 1A.
DMT1 B
-
Desconocido
- Tipo 1B infrecuente en
blancos.
DMT2
-
Desconocido
Si hay Ac +, Probable LADA
Otras formas de DM -
Mutaciones
MODY, otros sx
Williams, “Tratado de endocrinologia, 10. edición, Edit. Elsevier, vol. II, pg:1599-1605.
16. Factor genético:
•
•
Susceptibilidad genética: múltiples genes
Concordancia entre gemelos 30-70%.
Codifican molec.
Del MHC
Región HLA
Presenta el antígeno a las
cel. T colaboradoras y
participan en el inicio de la
REACCION INMUNITARIA
Cromosona 6
Polimorfismo en el complejo HLA representa 40-50%
riesgo genético.
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
17. Factor genético:
• 10 Loci genéticos distintos:
•
•
•
Polimorfismo en la región del promotor del gen de
insulina gen CTLA-4.
El receptor de Interlucina 2, IFH1 y PTPN22
Peligro >10 en pareintes de personas c/ enfermedad.
•
•
Haplotipos comúnes:
90% DMTI
HLA* DR3 y DR4
HLA*DR3 o DR4
3-4% Progenitos
5-15% Si un hermano tiene DMTI
Haplotipos
Frecuentes: 40%
DMTI; 2% Gral.
DQA1*0301
DQB1*0302
DQB1*0201
Haplotipos
protectores: <1%
DQA1*0102
DQB1*0602
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
18. Anatomopatológico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cel b Vulnerables al efecto de las citocinas: TNF-A,
Interferon gama, IL-1.
Proceso inflamatorio
Moleculas de proceso autoinmunitario:
TEORIA:
Insulina
Muerte prescisa de las celdirigido contra una
Proceso inmunitario b desconocida.
Linfocito T
Descarboxilasa de ácido glutámico GAD.
molécula de las cel. B, que después se propaga
GABA
Tal vez: Formación de metabolitos de Oxido nitrico,
ICA-512/IA-2
a otras yDe islote
Cel. efectos citotoxicos de las
apoptosismoléculas del islote. cel TCD-8.
Insulinitis
Fogrina proteinaislotes es mediada por linfocitos T NO por
La destrucción de granulos secretores
• AC vs tejidoel proceso autoinmunitario destruye las
Mientras insulinar.
Inmunomarcadores
cel. B y crea autoantígenos secundarios.
• Ciclosporina y Ac vs Linf T Lentifican el proceso
Estudio sobre insulinitis:
-Islotes atroficos
-Desaparecen
inmunomarcadores
1.- Autoanticuerpos vs cel. Islotes
2.-Linfocitos activados en islotes, ganglios linfacticos peripancreaticos,
circulación Gral.
3.- Linf T que proliferan cuando son estimulados con proteína de islotes.
4.- Liberación de citocinas en el seno de la insulinitis.
19. Inmunomarcadores:
ICA: islet cell autoantibodies
PREVENCION:
GAD
INSULINA
IA-2/ICA-512
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
• Pruebas de autoanticuerpos
Inmunodepresión
contra GAD-65.
Eliminación selectiva de subgrupos
FACTORES
ICA Util para clasificar DMT1,
de células T. AMBIENTALES:
Geneticamenteinmunotolerancia
Presente en >75% DMTI, 5-10% a las
Inducción de vulnerables.
Hipotetico
DMTII, <5% DMG, 3-4% familiares.
proteínas insulares.
Virus: coxsackie y rubeola.
ICA + Intolerancia proteínas de
Impedir muerte a a la glucosa=
Exposición precoz de celulas b
riesgo >50% padecer DMTI en los o
bloqueando y nitrosoureas.
leche de vaca citocinas citotóxicas
proximos 5 años.resistencia de los
aumentando la
islotes al proceso de destrucción.
Admon. Insulina antes de padecer
DMTI no impide la enfermedad.
20. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y
acción de la insulina.
2.- Fisopatologia de DM1 y su
prevención.
3.- Fisopatología de DM2 y su
prevención.
4.- Manifestaciones clínicas en DMT1
DMT2
4.- Tratamiento farmacológico DM1 Y
DM2
22. Poligénico y multifactorial:
•
•
•
•
•
•
Concordancia en gemelos identicos: 70-90%
Individuo con 2 progenitores de DMTII-40%
Familiares en 1er grado no diabéticos: Resistencia a la
insulina.
Factores ambientales: obesidad, nutrición y actividad
física.
Variante del gen 2 similar al factor 7 de transcripción
Polimorfismo en gen que codifica al receptor gamma
activado por proliferación de peroximasas, conducto
del K de reactificación interna, transportador de cinc,
IRS y calpaina 10.
23. FISIOPATOLOGIA
Islote
Déficit de insulina
Páncreas
célula alfa
produce
exceso de
glucagón
célula beta
produce
menos
insulina
Exceso de
glucagón
Menos
insulina
Menos
insulina
Hiperglucemia en
Hígado
Producción excesiva
de glucosa
Músculo y grasa
ayuno
Resistencia a la insulina (menor
captación de glucosa)
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483, Harrison’s Principles of Internal
Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.
24. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Insulina
(µU/ml)
360
330
300
270
240
110
80
Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*
Controles no diabéticos (n=11)
Comida
150
120
90
60
30
0
Glucagón
(µg/ml)
Glucosa
(mg/100 ml)
Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos
140
130
120
110
100
90
Respuesta insulínica retardada/diferida
Glucagón no suprimido
–60
0
60
Tiempo (minutos)
*Insulina medida en cinco pacientes
Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
120
180
240
25. Prevención:
Prevención o retraso inicio desarrollo DM:
- Ejercicio, dieta, pérdida de peso, metformina y rosiglitazona han
demostrado reducir la progresión de la enfermedad en pacientes
con intolerancia a la glucosa.
DM aumenta 3-5 veces el riesgo de enfermedad cerebrovascular. El
tratamiento de la HTA con IECAs reduce el riesgo de ictus en
diabéticos.
HbA1c < 6.5%
Metformina: en paceintes con IFG O, IGT
Orlistat
Pravastatinas redujo caso de daibetes.
26. Cuadro comparativo DMTI Y DMTII
TIPO I
TIPO II
Clínica
• Inicio >30años
• Ac vs islotes
• Disminución concentración
de insulina
• Comienzo rápido
• <35 años
• Concentracion de
insulina normal o
aumentada.
• No Ac
• Comienzo
insidioso
Síntomas
Polidípsia, polifagia, poliuria
No se manifiesta
Complicaciones
Frecuente
Frecuente
Variación estacional
Presente
Ausente
27. TIPO I
TIPO II
Genética
• 50% concordancia gemelos
70-80%
Patogenia
• Mecanismo
inmunopatológico
• Resistencia
insulina y
deficiencia de
insulina
Células de los islotes
• Insulinitis temprana
• Atrofia y fibrosis notable
• Disminución importante de
Cel. B
• Sin insulinitis.
• Atrofia focal
relativa y deposito
de amiloide.
• Disminución
moderada de cel.
B.
Medicación
• Insulina
• Hipogluceminates
• Insulina
28. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y
acción de la insulina.
2.- Fisopatologia de DM1 y su
prevención.
3.- Fisopatología de DM2 y su
prevención.
4.- Manifestaciones clínicas en DMT1
DMT2
4.- Tratamiento farmacológico DM1 Y
DM2
30. Cuadro clínico DMTI:
•
•
•
Poliuria:Diuresis osmotica por hiperglucemia
constante.
Polidipsia: Deshidratación, estado hiperosmolar,
Polifagia
Perdida de peso: Perdida de agua, glucogeno,
•
•
•
Mareo
Debilidad
Neurotoxicidad
•
reserva de TGC, degradación de A.A. para formar
glucosa y cuerpos cetónicos.
31. Manifestaciones clínicas de
diabetes al momento del dx:
Diabetes TI
Diabetes TII
Poliuria y sed
++
+
Debilidad o Fatiga
++
+
Polifagia con perdida de peso
++
-
Vision borrosa recurrente
+
++
Vulvovaginitis o prurito
+
++
Neuropatía periferica
+
++
Enuresis nocturna
++
-
-
++
Frecuente asintomatico
32. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y
acción de la insulina.
2.- Fisopatologia de DM1 y su
prevención.
3.- Fisopatología de DM2 y su
prevención.
4.- Manifestaciones clínicas en DMT1
DMT2
5.-Criterios dx (ADA 2011)
6.- Tratamiento DM1 Y DM2
34. Criterios diagnósticos:
DIABETES
1.
2.
3.
4.
A1C >= 6.5% ó
FPG >= 126mg/dl(7.9mmol/l) ó
2hr PG >= 200mg/dl en OGTT (75g) ó
Glucosa al azar >= 200mg/dl (11.1mmol/L)
+ Síntomas de hiperglicemia o crisis de
hiperglicemia.
PREDIABETES
1. IFG: FPG100-125mg/dl
2. IGT:2-hPG140-199mg/dl en
OGTT(75g)
3. A1C5.7-6.4%
•
A1C: hemoglobina glicocilada
FPG( fasting plasma glucose): Glucosa plasmatica ayunas
2hr-PG( two hour plasma glucose): glucosa plasmatica despues de 2hrs de
una carga de glucosa oral.
Random glucose: Prueba de glucosa al AZAR.
•
•
IFG: Glucosa en ayunas alterada
IGT: Intolerancia a la glucosa
•
•
•
35. Criterios para realizar test de
DMT2 en asintomáticos adultos:
1.
Adultos con sobrepeso IMC>=25 + >= 1 FR:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
- sedentarismo
- relación de primer grado con diabetes
- profesión de alto riesgo / origen étnico ( África Americanos, latinos,
nativos americanos, Asiático-americanos, las islas del Pacífico…)
- mujeres que dieron a luz un bebé macrosómico / DMG
- HTA (≥140/90 mmHg )
- HDL<35 mg / dl y / o TGC≥250 mg/dl
- SOP
- A1C ≥ 5,7%, intolerancia a la glucosa o IFG
A1c
- otras condiciones clínicas asociadas con
FPG
resistencia a la insulina (obesidad severa, acantosis nigricans)
GOTT 2hr
- antecedentes de ECV
PG
36. Criterios para realizar test de
DMT2 en asintomáticos adultos:
1.
2.
En ausencia de los criterios anteriores, las
pruebas para la diabetes debe comenzar a los
45 años.
Si los resultados son normales, las pruebas
deben repetirse al menos cada 3 años, con
examen de las pruebas más frecuentes
dependiendo de los resultados iniciales y el
riesgo.
38. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y
acción de la insulina.
2.- Fisopatologia de DM1 y su
prevención.
3.- Fisopatología de DM2 y su
prevención.
4.- Manifestaciones clínicas en DMT1
DMT2
5.-Criterios dx (ADA 2011)
6.- Tratamiento DM1 Y DM2
42. TRATAMIENTO DMT1: insulinoterapia
Educación
profunda
Registro presiso de
mediciones de
glucosa plasmática
Tx intensivo:
Euglucemia
Alimentación
Regimen de
insulina
Multiples inyecciones
Dispositivos de Admon. IV
Pancreas artificial
• Complicaciones micro
y macroangiopáticas.
• Prolonga producción
de peptido C.
• Riesgo de
hipoglucemias.
45. Preparados de insulina:
I
n
s
u
l
i
n
a
s
Breve:
-Agregación subcutánea.
-Hipoglucemias
+Rápida
Duración corta
Breve
+
Larga:
-Cubre necesidades
basalesde insulina
Larga
1.- Lispro: Análogo de insulina aa
Covertura
28 y 27 invertidos
2.- Aspart
prandial.
3.- Glulisina
4.- Simple(humana): Sec. original
de aa.; 500u/ml
=
Liberación
fisiológica
1.- NPH: Secuencia original de aa.
2.-Detemir: Cadena lateral de ag.
Que prolonga su acción al lentificar
su absorción y catabolismo.
2.- Glargina: Aspargina sustitudida
por glicina en el sitio 21 y se añade2
resitduos de argina en el extremo c
terminal de la cadena B.
+ tardio que la NPH
-Hipoglucemia que
NPH.
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
53. Regímenes de insulina:
Breve:
-20 minutos antes de cada comida
o exactamente después.
Simple:
-30-45 min antes de la comida.
Pauta + fisiológica:
+Inyecciones
+Insulina acción corta
+GPC
• .5-1U de insulina/kg/día dividida en varias
dosis
• 50% Basal
• Dosis de Lispro, Glusina o Aspart Individual,
según ingesta de CBH.
• 1-1.5 U/10g de CBH
54. Regímenes de insulina:
Regimen 1:
• Aplicar insulina NPH
antes de acostarse.
• Dosis pequeña en el
desayuno (20-30% de la
nocturna).
• Insulina preprandial de
accion breve.
•
•
Regimen 2:
• 1 insulina de acción larga
(NPH 2/DIA) + Insulina de
acción breve antes del
desayuno y la cena.
66% dosis total en la mañana(66% larga + 33% corta).
33% antes de la cena.(50%larga + 50% corta)
56. Mecanismo de acción:
Biguanidas: MetforminaReduce producción
hepática de glucosa MA no determinado.
• Mejora utilización periférica de glucosa
• -Glucosa plasmática
• -Insulina en ayunas
• Mejora perfil lipídico
• Dosis: 500mg 1-2v/d o1000mmg 2v/d
• Tóxico: Acidosis metabólica.
Tiazolidinedionas: Reducen la resistencia a la
insulina, se fija al receptor PPAR; se encuentra en
adiposito:
• -grasa higado
• -resist. Insulina
• -Almacenamiento a.g.
• +Niveles de adiponectina
• -Insulina
• DOSIS:
Pioglitazona 15-45mg/día
Rosiglitazona 2-8 mg/día en 2 dosis
Inhibidores de la DPP-4,
GLP-1 (incretinas) mejoran
la respuesta ante el nivel
de glucosa
Inhibidores de a-glucosidasa: (Acarbosa y miglitol)
Retrasa absorción de la glucosa inhibiendo la enzima que
desdobla los oligosacaridos a azucares simples en la luz
intestina.
Dosis: inicio25mg c/comida tarde y 50-100
mg c/comida
Secretagogos: Estimulan secreción a traves de
la interacción con el canal de K sensible a ATP
de las cel. B.
• Diabetico reciente -5 años
• 1era generación- +semivida y
+hipoglucemia
• Metabolismo en hígado y excreción renal.
58. GLP-1: Exenatide BYETTA
(plumas precargadas de 5 ó 10 mcg, 60 dosis)
• Antidiabético que se administra por vía subcutánea dos veces al día.
• Se usa + metformina y/o una sulfonilurea,
• cuando éstas hayan resultado insuficientes, en pacientes con
sobrepeso e IMC≥ 30 kg/m2 + asociar insulina.
• Sus ventajas son que permite controlar mejor la
glucemia
postprandial, provoca saciedad y pérdida de peso y no requiere
controles diarios de glucemia.
• La reacción adversa: náuseas (>50%),vómitos (15%). Se han descrito
casos de pancreatitis grave y de deterioro de la función renal.
• Su perfil de seguridad es incierto.
• Podría ser una alternativa a la insulina en situaciones concretas,
cuando la obesidad sea una limitación del tratamiento.
59. Mecanismo de acción
Islote
Déficit de insulina
Páncreas
Suprime
secreción
de
glucagon
Menos
glucagón
célula beta
produce
más insulina
Más
insulina
Mas
insulina
Músculo y grasa
Hiperglucemia en
Hígado
Descenso en la
Producción de glucosa
ayuno
Enlentece vaciamiento gástrico
Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.
61. INSULINOTERAPIA EN DMT2 :
INDICADA EN:
•
•
•
•
•
Sujetos delgados
Pérdida de peso intensa
Nefropatía
Hepatopatía
Hospitalizada
DOSIS INICIO:
Unica de acción intermedia ó prolongada(.3-.4/kg/día) Antes
del desayuno(NPH) ó antes de acostarse (NPH, glargina, detemir).
FIJA: Insulina intermedia 15-20 U * la mañana ó 5-10 U antes de
acostarse.
Ajuste : +10%
Insulina
+
hipoglucemiantes.
63. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y
acción de la insulina.
2.- Fisopatologia de DM1 y su
prevención.
3.- Fisopatología de DM2 y su
prevención.
4.- Manifestaciones clínicas en DMT1
DMT2
5.-Criterios dx (ADA 2011)
6.- Tratamiento DM1 Y DM2