DIABETES MELLITUS

2. Rasgos principales Factores "agresores" adquiridos:
glucotoxicidad, lipotoxicidad
Donath MY, et al.: J Mol Med 2003;81:455-70

3. Fig. 10. Islotes pancreáticos normales (a) y en pacientes diabéticos tipo 2 (b).
Biochim Biophys Acta 2001;1537:179-203
Reducción células beta (50%) en DM tipo 2.

4. Fuentes de energía:
1. 50% de carbohidratos
2. 35% de grasas
3. 15% de proteínas
Regimen que reduce la grasa total,
aumenta las proteínas y alimentos
abundantes en fibras.
Se evitan los azucares simples:
bebidas y pasteles
Las comidas deben ser pequeñas y
regulares con el fin de evitar
elevaciones grandes de glicemia
Medidas generales: Dieta

5. Medicamentos:
1. Hipoglucemiantes
orales
2. Insulina
SUFICIENCIA DE LA INSULINA
ENDÓGENA Y SECUENCIA DEL Tx
DE DIABETES

6. Human proinsulin and its conversion to insulin.
The sites of action of the endopeptidases PC2
and PC3.

7. Células  (60-80% del islote).
Islotes pancreáticos normales.
Biochim Biophys Acta 2001;1537:179-203
Gránulos característicos
(electrodensos) de
insulina
Int J Biochem Cell Biol 2004;36:365-71.

8. Glucosa, estímulo principal (oral >
IV), también aminoácidos, ác. grasos
y cuerpos cetónicos.
Otros efectos de las comidas
Induce la liberación de hormonas
GI ?
Estimula la actividad vagal
Secreción bifásica en respuesta
a nutrientes:

9. Agonistas 2 adren y estimulación vagal
(muscarínica)  liberación
propranolol 
2 adren (activación: hipoxia, hipotermia, cirugía
o quemaduras severas) suprimen su secreción
antagonistas 2  secreción insulina.

10. Receptores para insulina y IGF-1. Vías de señalización y
entrecruzaminetos con señalización de la glucosa. Int J Biochem Cell Biol. 2004;36:365-71.
Ca2+ actúa como secretagogo

11. Estructura:
 2 subunidades  (sitio de unión)
 2  (actividad de enzima tirosina
cinasa)
Activación por unión de insulina:
1º. Autofosforilación en aa. tirosina
(subunidad , lado citoplásmico)
 La cual esta ligada a segundos
mensajeros múltiples: cascada
abajo hay fosforilaciones o
defosfosforilaciones de varios
substratos

12. PI3-cinasa es critica para las
acciones metabólicas:
transporte de glucosa,
síntesis, cambios en
concentración de AMPc
J Clin Invest 1999;103(7):931-6.
• 2º. Fosforilación de
substrato del receptor a
insulina y de (IRS) y de Shc
• La cascada de
fosforilaciones o
defosforilaciones activa o
inactiva a muchas enzimas y
procesos metabólicos Efectos
nucleares

14. J Clin Invest 1999;103(7):931-6.
Transporte de vesículas del transportador
(GLUT4) a la membrana plasmática en
respuesta a insulina
Cada activación es temporal

15.  Acciones anabólicas ():
◦ Hormona 1a p/controlar la
captura, utilización intracelular
y almacén de glucosa,
aminoácidos y ácidos grasos
◦ Blancos de regulación de
glucosa: hígado, músculo,
tejido adiposo, otros
 Inhibe procesos catabólicos (⇑),
◦ tales como el rompimiento de
glucógeno, grasa y proteínas

16. ◦ Segundos-minutos:
 activación de sistemas de transporte iónico y de glucosa,
 fosfo-defosrilación de enzimas
 algunos efectos sobre transcripción de genes
◦ Horas:
 síntesis proteica y transcripción de genes
◦ Días:
 diferenciación y proliferación celular

17.  VAD = volumen extracelular ¿?
 Metabolismo hepático, renal y músculo
después de endocitosis (proteólisis) (degrada
50%)

18. 1. Diabetes Mellitus 1
2. Diabetes Mellitus 2
◦ En etapas avanzadas, cuando las cels beta se han agotado
3. Diabetes del embarazo, se prefiere insulina a
hipoglucemiantes orales

19. TIPO
INSULINA ACCION
FARMACOCINÉTICA
USOS CLÍNICOSVÍA
LATENCIA PICO
(horas)
DURACIÓN
(HORAS)
INSULIN A
LISPRO ULTRA RAPIDA IV, SC 20 MIN
30
MIN
3-4
SUITABLE FOR USE
IMMEDIATELY BEFORE
MEALS
REGULAR RAPIDA SC 30 MIN 1-3 5-8 AVAILABLE:
• IV-EMERGENCY SITUATIONS
• SC INFUSION
SEMILENTA RAPIDA 30-60 MIN 2-8 12-16
NPH INTERMEDIA 1-2 HORAS 6-12 18-24
LENTA INTERMEDIA 30 % SEMILENTE AND 70%
ULTRALENTE
ULTRALENTA PROLONGADA 4-6 HORAS 8-16 20-36 PROVIDES A BASAL INSULIN
LEVEL THAT LASTS 24 HOURS
PROTAMINA
ZINC
PROLONGADA 4-6 HORAS 14-20 24-36 COMBINED WITH REGULAR
INSULIN FOR OPTIMAL
CONTROL
Todas las preparaciones de insulina tienen la misma eficacia con
diferencias farmacocinéticas importantes

21.  Hipoglucemia, principalmente
 Menos frecuente: reacciones de
hipersensibilidad
 También: lipodistrofia (atrofia o hipertrofia
del tejido graso subcutáneo) en el sitio
de inyección
 Confusión: ¿la retinopatía (ceguera) se
debe al uso de insulina?

22.  Hipoglucemia: etanol, bloquedores beta adrenérgicos y salicilatos
 Hiperglicemia: epinefrina, glucocorticoides, anticonceptivos orales
 Inhiben la secreción de insulina: fenitoína, bloqueadores de los
canales de calcio y diuréticos
 Propranolol: enmascara los síntomas de hipoglicemia

23. SECRETAGOGOS
DE INSULINA
Bloqueadores del
canal de K+ (ATP) de
la cél β
Meglitinida Biguanidas
Inhibidor de
glucosidasas alfa
intestinales, 
absorción azucares
Tiazolidinediona
Repaglinida AcarbosaMetformina Pioglitazona
Sulfonilureas
1a-generación 2a
Tolbutamida Glibenclamida
Insulinosensibilizadores
ó
 resistencia a insulina
Activadores del
receptor 
activado del
proliferador de
peroxisoma:

24. Mecanismo Célula 
 Se unen al receptor de
sulfonilureas (SU) y bloquean
el canal de K+ (sensible a
ATP) de células 
  intracelular de K+ permite la
despolarización membrana,
 Entra Ca 2+, el calcio se une a
calmodulina y favorece el
desplazando las vesículas de
insulina y su exocitosis
 Efecto 2º: disminuyen el
glucagon
Ca2+ actúa como secretagogo
(facilitador de la secreción)

25. Se postula q’
  la producción hepática de
glucosa (gluconeogénesis),
 Retarda su absorción
gastrointestinal y
  su captación periférica (
receptores insulina y su
afinidad)
  niveles de glucagon
 Requiere la presencia de
insulina para ejercer su efecto
hipoglucemiante
En diabetes tipo 2 y prediabetes (uso
clínico)
  glicemia (ayunas, postprandial)
  síntomas de hiperglicemia: p.ej.,
sed, poliuria
 No produce hipoglucemia (ventaja)
 Sola o combinada con sulfonilureas
 RAF: anorexia, cefalea, náusea,
vómito y malestar abdominal
 Acidosis láctica (rara pero grave):
vómito intenso, dolor abdominal,
diarrea, hiperventilación, etc.
 Contraindicaciones: Insuficiencia
hepática, renal, cardiaca, hipoxemia
(riesgo de acidosis láctica)

26.  Oligosacárido microbiano q’
inhibe a glucosidasas alfa
(glucoamilasa, sucrasa y
maltasa).
◦ Enzimas que convierten
oligosacáridos en
monosacáridos
 Por lo tanto retarda y  la
absorción de almidón,
dextrinas y disacáridos
maltosa y sucrosa (pero no
lactosa)
  glicemia posprandial en
diabetes tipo 1 y 2
 Poco eficaz en dieta rica en
glucosa y sacarosa
 Usos: complementario de
insulina o de sulfonilureas en
hiperglicemia posprandial
leve-moderada
 Reacciones adversas muy
frecuentes y q’ limitan su uso:
meteorismo (flatulencia), pero
también diarrea

27.  Actúan por unión al receptor
activado por peroxisoma
  resistencia a insulina:
aumenta la transcripción de
genes de respuesta a la
insulina, regula la
diferenciación de adipocitos
y el metabolismo lipídico y
de glucosa
 Usos: en combinación con
sulfonilureas o metformina
en diabetes de difícil control
 Contraindicaciones: daño
hepático, insuficiencia
cardiaca
 Efectos adversos: malestar
gastrointestinal,  peso.
Parece carecer de toxicidad
hepática
H. Walter H, Lübben G. Drugs 2005;65:1–13.

28.  Sulfonilureas, RAF: hipoglicemia en sobredosis, son
peligrosas en enfermedad hepática o renal, menos
efectos con las de 2ª generación
 Repaglinida puede ser util en insuf. renal y menor
probabilidad de hipoglucemia

30. Pie diabético, úlcera típica causada por presión plantar elevada
Am Fam Physician 2002;66:1655-62.