Se ha denunciado esta presentación.
Utilizamos tu perfil de LinkedIn y tus datos de actividad para personalizar los anuncios y mostrarte publicidad más relevante. Puedes cambiar tus preferencias de publicidad en cualquier momento.

Neurociencia de la Inervación Corneal .

605 visualizaciones

Publicado el

Revisión sobre las características y funciones de los nervios corneales en condiciones normales y patológicas. (Documento de distribución gratuita- Prohíbida su venta en cualquier medio)

Publicado en: Salud y medicina

Neurociencia de la Inervación Corneal .

  1. 1. 1 REVISIÓN Y COMPENDIO ACTUALIZADO DIEGO A. GIRALDO G., O.D, M.Sc.
  2. 2. 2 Neurociencia de la Inervación Corneal Revisión y Compendio Actualizado Por: Diego A. Giraldo G., O.D, M.Sc. 2015 Documento de distribución gratuita y para uso académico exclusivo. Como complemento formativo especialmente dirigido hacia Profesionales de la Salud Visual en etapa de pregrado o postgrado. Este documento contiene material que posee intrínsecamente derechos de autor, por lo cual se recomienda ser utilizado bajo los lineamentos internacionales que los cobijan.
  3. 3. 3 CONTENIDO PÁGINA PRÓLOGO…………………………………………………………………………………………………………………….................................................................6 CAPÍTULO 1 EMBRIOLOGÍA DE LA INERVACIÓN CORNEAL…………………………………………………………………………………………………………………………...8 -Bibliografía…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….……..…11 CAPÍTULO 2 BASES NEUROBIOLÓGICAS DE NOCICEPCIÓN, SENSIBILIZACIÓN Y HABITUACIÓN DE LA CÓRNEA…………………………………………12 -Origen y arquitectura de la inervación corneal………………………………………………………………………………………………………………..………13 -Distribución topográfica de la inervación corneal…………………………………………………………………………………………………………………...15 -Características funcionales de los receptores sensoriales oculares……………………………………………………………………………………….…16 -Sensibilización y Habituación…………………………………………………………………………………………………………………..………………………………17 -Vías Centrales de las sensaciones oculares………………………………………………………………………………………………………………………………18 -Función de los receptores oculares………………………………………………………………………………………………………………………………………….19 -Características de la inervación Autónoma de la Córnea………………………………………………………………………………………………………….20 -Sensibilidad en la Córnea lesionada…………………………………………………………………………………………………………………………..…………….23 -Bibliografía………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………24 CAPÍTULO 3 MORFOFISIOLOGÍA DE LA INERVACIÓN CORNEAL EN SUS ESTADOS PRE Y POSTQUIRÚRGICOS……………………………..…………..…26 -Nervios corneales en su estado normal o prequirúrgico…………………………………………………………..……………………………………………..27 -Diferencias entre la inervación corneal y periférica………………………………………………………………………………………………………………...28 -Variaciones en la estructura y densidad de los haces nerviosos corneales con la edad…………………………………………………..…….…29 -Disposición normal de las fibras nerviosas en la Córnea………………………………………………………………………………………………………….30 -Inervación corneal postquirúrgica……………………………………………………………………………………………………………………………………..……31 -Reinervación corneal de acuerdo al procedimiento………………………………………………………………………………………..………………………33 -Bibliografía………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………34 CAPÍTULO 4 INERVACIÓN CORNEAL EN CONDICIONES DE ESTRÉS MECÁNICO……………………………………………………………………………….…………36 -Uso de lentes de contacto e inervación corneal………………………………………………………………………..……………………………………………36 -Conclusión……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..43 -Bibliografía……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..44 CAPÍTULO 5 INERVACIÓN CORNEAL EN EL QUERATOCONO……………………………………………………………………………………………………………………….46 -Características de la inervación corneal en el Queratocono………………………………………………………………………………………………..….47
  4. 4. 4 -Bibliografía………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..………..52 CAPÍTULO 6 INERVACIÓN CORNEAL EN EL SÍNDROME DE OJO SECO……………………………………………………………………………………………………….……………..54 -Neurorregulación de la secreción basal refleja………………………………………………………………………..………………………………………….……………….54 -Neurorregulación de la secreción basal basal……………………………………………………………………………………………………………………….……………..56 -Clasificación del Ojo Seco…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….59 -Pacientes con ojo Seco No Relacionado con el Síndrome de Sjögren (NSS)………………………………………………………………………………………...60 -Pacientes con Ojo Seco Relacionado con Síndrome de Sjögren (SS)…………………………………………………………………………………………………….61 -Discusión……………………………………………………………………………………………………………………………………..……………………………………………………..63 -Bibliografía………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….65 CAPÍTULO 7 INERVACIÓN CORNEAL EN CONDICIONES PATOLÓGICAS…………………………………………………………………………………………………………………...67 -Inervación corneal y Neuropatía Diabética………………………………………………………………………………………………………………………………………….69 -El aumento de Células Dendríticas es signo de hiperactividad inmunológica disparada por la neuropatía manifiesta en los pacientes diabéticos…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………....71 -Síndrome de Ojo Seco causado por la Diabetes…………………………………………………………………………………………………………………………………..73 -Inervación Corneal en la infección Herpética……………………………………………………………………………………………………………………………..……….74 -Respuesta inmune hacia los VHS-1 y 2………………………………………………………………………………………………………………………………………………..76 -Estados de Latencia y Reactivación………………………………………………………………………………………………………………………………………………….….76 -La Sustancia P y su papel en el daño estromal causado por la inflamación VHS-1………………………………………………………………………………..77 -Características de la inervación corneal con MCIV en la Queratitis por Herpes Virus…………………………………………………………………….…....79 -Ojo Seco causado por algunos agentes virales……………………………………………………………………………………………………………………………....….…82 -Conclusión………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..………….……..85 -Bibliografía………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….………85 CAPÍTULO 8 INERVACIÓN CORNEAL EN QUERATITIS BACTERIANA, PARASITARIA Y MICÓTICA…………………………………………………………………………….88 -Parámetros inervacionales en la Queratitis Infecciosa……………………………………………………………………………………………………………………….93 -Características MCIV del Plexo Nervioso Subbasal en las Queratitis Infecciosas………………………………………………………………………………...94 -Conclusión……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..….95 -Bibliografía………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..……...96 CAPÍTULO 9 AFECTACIÓN DE LA INERVACIÓN CORNEAL EN EL GLAUCOMA………………………………………………………………………………..…………………….…98 -Características MCIV………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….………99
  5. 5. 5 -Conclusión………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..…101 -Bibliografía………………………………………………………………………………………………………………………………………………..………………….…….102 CAPÍTULO 10 MICROSCOPIA CONFOCAL IN VIVO CONCEPTOS Y EVOLUCIÓN FUTURA………………………………………………………………….…………104 GLOSARIO…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….….…..105
  6. 6. 6 PRÓLOGO La Córnea es el tejido más densamente inervado del cuerpo humano, a pesar de esto, sus asombrosas características no se habían estudiado con tanta profundidad como se ha hecho durante los últimos 15 años con la ayuda de tecnologías como la Microscopía Electrónica, la Microscopía Confocal In Vivo, la Tomografía de Coherencia Óptica y las Imágenes por Resonancia Magnética Funcional. Científicos de varias naciones han realizado ingentes esfuerzos para producir tal cantidad de conocimiento sobre la inervación corneal en artículos aislados, que muchos libros harían falta para compilarlo. Sin embargo, debemos reconocer que muchas de las funciones que ejercen los nervios corneales permanecerán ocultas durante muchos años, para ser reveladas en la medida que la comprobación experimental de las nuevas hipótesis que se formulan tras cada trabajo publicado, se haga efectiva. “Neurociencia de la Inervación Corneal”, no pretende ser un libro, más bien aspira convertirse en un compendio actualizado que empalme conceptos dispersos sobre la función que desempeñan los axones trigeminales, simpáticos y parasimpáticos en el tejido corneal, así como las consecuencias estructurales y fisiológicas de su insulto o disfunción. Este documento, hace caso a la sugerencia del reconocido Neurocientífico Rodolfo Llinás en su libro “El Cerebro y mito del yo”, de que se necesitan en la actualidad más científicos integradores de conocimiento, que estudiosos de conceptos separados. En las siguientes líneas, el lector encontrará gran cantidad de material gráfico procedente de varias publicaciones científicas. Dicho material, que de otra forma en nuestro medio sería imposible de obtener, fue tomado, traducido y adaptado con la única finalidad de poder ilustrar los conceptos pertinentes a cada tema. Entre las líneas de cada revisión temática, el lector encontrará algunas anotaciones personales en las que razono desde el punto de vista de la Neurociencia, y que pretenden dar explicación a situaciones clínicas que desde la perspectiva Optométrica no son posibles. El documento “Neurociencia de la Inervación Corneal”, se plantea desde un principio como material gratuito de Educación Continuada para Profesionales de la Salud Visual y otros Profesionales de la Salud, que puedan aprovechar su temática para aplicarla en su práctica clínica cotidiana. Espero sea de mucha utilidad para su vida profesional…. DIEGO A. GIRALDO G.
  7. 7. 7 CAPÍTULO 1 EMBRIOLOGÍA DE LA INERVACIÓN CORNEAL
  8. 8. 8 EMBRIOLOGÍA DE LA INERVACIÓN CORNEAL Las células de la cresta neural se diferencian del borde lateral de la placa neural, este es un proceso inducido por las Proteínas Morfogénicas Óseas (BMP -4 y BMP-7). La transducción de la señal producida por las BMPs, está mediada por un correceptor citoplasmático de proteínas SMAD (Las proteínas SMAD, constituyen una familia de proteínas que funcionan a nivel celular como segundo mensajero propagando señales intracelulares que se transducen en acciones extracelulares con la participación de ligandos del Factor Transformador de Crecimiento Beta (TGF- β) hasta el núcleo celular, donde finalmente activan la transcripción de genes). Dichas proteínas, actuarán posteriormente en la transcripción genética en conjunción con la proteína CO-SMAD y SMAD4. La subsecuente diferenciación de estas células primitivas, conduce al desarrollo de nuevas células que migran hacia arcos faríngeos específicos . (Ver Figura 1). Figura No.1. Esquema de un feto humano en el día 33 de gestación, que muestra los arcos faríngeos y los diferentes troncos nerviosos que inervarán las estructuras que se formarán a partir de cada uno de ellos. Con el óvalo y la línea verde, se demarca la rama oftálmica o V1 del Quinto Par Craneal (Trigémino). La orientación de las células de la cresta neural hacia sus respectivos arcos faríngeos, está controlada por el complejo de genes Homeobox-b (Hoxb) y el gen OTX2 (que es un gen homeobox de clase bicoide, es decir, que posee la capacidad de modelar el eje anteroposterior de un organismo). El ganglio trigeminal está entre los derivados de estas células de la cresta neural. La inervación corneal es en gran parte sensorial y se deriva de los nervios ciliares de la rama oftálmica del Trigémino.
  9. 9. 9 Durante el desarrollo, la orientación del crecimiento axonal de las neuronas es proporcionada por Neurotrofinas que atraen los axones de la rama oftálmica del Trigémino hacia las estructuras celulares de la Córnea y promueven su supervivencia. La Córnea humana expresa cuatro clases principales de Neurotrofinas: El Factor de Crecimiento Nervioso (NGF), el Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) y las Neurotrofinas (NT-3 y NT-4). Además, se han encontrado otros factores que también ayudan en la regulación del crecimiento y direccionalidad de los nervios corneales, a saber: Semaforinas (Sema3A, Sema3F y Sema7A), Slits (1-3), Netrinas (Netrin-2) y Efrinas (B2), junto con sus respectivos receptores: Neuropilinas (Nrp), Roundabout (Robo), DCC y Eph. Sema3A es un regulador negativo del crecimiento nervioso y está involucrado en las etapas iniciales de la inervación corneal que corresponden a la formación del anillo nervioso pericorneal. Otros estudios, han confirmado igualmente el papel de Sema3A como regulador negativo de la inervación corneal, porque previene el crecimiento irregular de nervios en el Estroma y en etapas posteriores del desarrollo, dentro del Epitelio corneal. A diferencia de la actividad quimiorepelente de Sema3A, la función de la proteína Sema7A (CDw108) es única, en el sentido de que actúa como facilitadora del crecimiento axonal y de la formación del tracto nervioso en función dependiente del receptor de la integrina, sugiriendo que la señalización de Semaforinas impulsadas por Integrinas, puede ser uno de los mecanismos en el desarrollo centrípeto de las estructuras nerviosas corneales. La Sema7A, se expresa intrínsecamente en el Epitelio y en menor grado en el Estroma corneal de los roedores, en una concentración de 2,38 µM y 0,41 µM, respectivamente. Algunos estudios, han demostrado que existe aumento en la expresión de Semaforinas Sema7A en las córneas que presentan regeneración nerviosa posterior a cirugía lamelar. En el mismo proceso regenerativo postquirúrgico, se presenta evidente afluencia de leucocitos CD45+, CD11b+ y CD3+ in vivo, indicando que Sema7A posee igualmente funciones neuroinmunomoduladoras durante los procesos de regeneración de los nervios corneales. De otra parte, se sospecha que Slit desempeña un doble papel en el control de la inervación corneal: En etapas embrionarias tempranas actúa como molécula supresora y reguladora de las señales de crecimiento de las neuritas provenientes del ganglio del Trigémino, esto permite en acción conjunta con Sema3A, la formación del anillo nervioso pericorneal. En etapas posteriores, cambia su comportamiento, procediendo a facilitar el crecimiento y redireccionamiento centrípeto de los conos axonales hacia el epitelio corneal por reducción en su actividad molecular quimiorepelente hacia las proteínas Robo y Sema7A (Ver Figura 2).
  10. 10. 10 Figura 2. Modelo propuesto sobre el posible mecanismo de regulación de la señalización Robo-Slit durante la construcción de las estructuras inervacionales centrípetas de la Córnea. (A) La gráfica representa las primeras etapas de la inervación de la córnea, en los días E5-E8. En las primeras etapas, algunos factores de orientación no identificados inicialmente, atraen los axones de los nervios trigeminales desde el OPV hasta el borde del limbo y la Córnea. Al llegar al borde de la Córnea, las neuronas del trigémino expresan inicialmente Robo1/2 (expresión + Robo, indicada por la coloración roja que representa el cuerpo de la célula neuronal, el axón y su cono de crecimiento) , éstos conos son repelidos por la proteína Slit que se expresa intrínsecamente en los tejidos oculares. La expresión de Slit mRNA se destaca en la gráfica mediante el sombreado azul del Cristalino y la Córnea. (B) En etapas posteriores, las neuronas del Trigémino, en los días E9-E10 han disminuido sustancialmente la expresión de Robo1 (- Robo1, indicada por las líneas negras que representan el cuerpo de la célula neuronal, su axón y su respectivo cono de crecimiento), ahora muestran una sensibilidad reducida a las moléculas Slit inicialmente repelentes de los tejidos oculares (sombreado azul). Este cambio molecular que se manifiesta durante la interacción Robo-Slit , conduciría a la pérdida o disminución de la señal de orientación negativa entre la Córnea y los conos de crecimiento provenientes del Trigémino. Este mecanismo molecular puede actuar en conjunto con otras señales de orientación positiva no identificadas que provienen desde la Córnea hasta los conos de crecimiento del Trigémino, para guiarlos adecuadamente en su primer encuentro con los tejidos corneales durante el desarrollo. Nota: Las anteriores observaciones se realizaron experimentalmente en embriones de pollo. Abreviatura: OpV: Rama oftálmica del Trigémino, E: Día embrionario. (Tomado y adaptado de Schwend et al, 2012). Las BMP también desempeñan un papel en el establecimiento del Sistema Nervioso Simpático a través de vías SMAD4-Dependientes e Independientes, mediante la regulación noradrenérgica de la diferenciación, proliferación y supervivencia de las neuronas precursoras del sistema nervioso simpático. Estudios como el de Morikawa y Col. (Morikawa Y. et al, 2009), realizados en primates y en humanos, sugieren que los nervios simpáticos liberan neuropéptidos que pueden estar involucrados en la inflamación neurogénica de la Córnea y en los mecanismos necesarios para su remodelación después de una lesión.
  11. 11. 11 BIBLIOGRAFIA Namavari A, Chaudhary S, Ozturk O, et al. (2012). Semaphorin 7a links nerve regeneration and inflammation in the cornea. Invest Ophthalmol Vis Sci; 53:4575-85. Kubilus JK, Linsenmayer TF. (2010). Developmental corneal innervation: interactions between nerves and specialized apical corneal epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci; 51:782-9. Kubilus JK, Linsenmayer TF. (2010). Developmental guidance of embryonic corneal innervation: roles of Semaphorin3A and Slit2. Dev Biol; 344:172-84. Schwend, T., Lwigale, P. Y., Conrad, G. W. (2012). Nerve repulsion by the lens and cornea during cornea innervation is dependent on Robo–Slit signaling and diminishes with neuron age. Developmental Biology, 363(1), 115-127 Morikawa Y, Zehir A, Maska E, et al. (2009). BMP signaling regulates sympathetic nervous system development through Smad4-dependent and independent pathways. Development; 136:3575-84.
  12. 12. 12 CAPÍTULO 2 BASES NEUROBIOLÓGICAS DE NOCICEPCIÓN, SENSIBILIZACIÓN Y HABITUACIÓN DE LA CÓRNEA
  13. 13. 13 BASES NEUROBIOLÓGICAS DE NOCICEPCIÓN, SENSIBILIZACIÓN Y HABITUACIÓN DE LA CÓRNEA INTRODUCCIÓN Desde antaño, se conoce que la Córnea es uno de los órganos más sensibles del cuerpo humano. La Córnea posee una alta densidad de terminaciones nerviosas que proviene de los nervios ciliares largos posteriores que la hace 100 veces más sensible que la conjuntiva. Esta magna capacidad sensitiva sirve para protegerse a sí misma y en general a todo el globo ocular de cualquier evento nocivo, cumpliendo varios papeles siendo los más importantes el de la sensibilidad, la protección, el refractivo y la participación en el ciclo reflejo de la secreción lagrimal. Existen otros papeles no muy conocidos que se le atribuyen también, como el de su participación en los ritmos cronobiológicos que regulan la presión intraocular en los mamíferos y otros adicionales cuando las células retinales no envían señales hacia el Núcleo Supraquiasmático. ORIGEN Y ARQUITECTURA DE LA INERVACIÓN CORNEAL La inervación sensorial de la superficie ocular está a cargo de los axones periféricos de unos pocos cientos de neuronas sensoriales ubicadas en la rama oftálmica del ganglio Trigémino (Ganglio de Gasser) que abandonan éste formando la rama V1 del V Par craneal (Ver Figura No.1). Rama V1 Rama oftálmica Trigémino Figura No.1. Inervación sensitiva del globo ocular por el V par o Nervio Trigémino. Tras ramificarse y partir de esta, los nervios sensoriales penetran el globo ocular formando parte de los nervios ciliares largos y cortos, distribuyéndose por la práctica totalidad de los tejidos oculares, con excepción del cristalino, el vítreo y la retina. La inervación es especialmente
  14. 14. 14 abundante en el segmento anterior del ojo, siendo muy rica a nivel corneal. Una característica de los nervios corneales, en situación de normalidad, es su continua remodelación, siendo esta particularmente intensa en el caso de las terminaciones nerviosas intraepiteliales de la Córnea (Ver Figuras No.2). Figura No.2. Imagen mosaico de las capas de la Córnea conformada por múltiples cortes realizados con Microscopía Confocal In vivo. (Tomado de Lagali N. et al (2013)) Ramificaciones terminales o dendríticas de los nervios corneales que ascienden entre las células epiteliales desde el plexo Subbasal Plexo Nervioso Subbasal
  15. 15. 15 DISTRIBUCIÓN TOPOGRAFICA DE LA INERVACIÓN CORNEAL (Figuras 3, 3a y 3b) Figura 3. Ilustración de los troncos axonales penetrando la Córnea centrípetamente (hacia el centro). EPITELIO PLEXO SUBBASAL Figura 3A. Representación a diferentes profundidades de los troncos axonales penetrando a nivel del Estroma profundo y de sus respectivas arborizaciones que conforman por encima de éstas, el Plexo Nervioso Subbasal. Desde el Plexo Nervioso Subbasal, finalmente se desprenden las terminaciones dendríticas que ascienden hacia el Epitelio corneal. Figura 3B. Ilustración del Plexo Subbasal visto de frente. Se describe en la literatura la existencia de por lo menos 7000 nociceptores por mm 2 a nivel del Epitelio. (Tomado de Müller L. J., Marfurt C. F., Kruse F., Tervo T. M. (2003)).
  16. 16. 16 CARACTERISTICAS FUNCIONALES DE LOS RECEPTORES SENSORIALES OCULARES Desde el punto de vista funcional, los nervios sensoriales oculares son heterogéneos y pueden ser clasificados de acuerdo a su respuesta hacia estímulos de diferente naturaleza física y química, de la siguiente manera: - Mecanorreceptores de bajo umbral. (Ultrasensibilidad al tacto) - Termorreceptores de frío. (Sensibilidad intrínseca para la activación del reflejo lagrimal) - Mecano-nociceptores. (Sensaciones dolorosas y táctiles) - Nociceptores polimodales. (Sensaciones dolorosas y respuestas neurocitoquímicas) En la esclera, limbo esclerocorneal, iris y cuerpo ciliar se han descrito un pequeño número de fibras mielínicas mecanosensibles, de bajo umbral que responden a estímulos de baja intensidad, a cambios moderados de la presión intraocular y que probablemente son los axones de las terminaciones encapsuladas descritas en el ángulo camerular y en el espolón escleral que están implicadas en la regulación de la presión intraocular. Son asimismo, poco abundantes (aproximadamente un 10-15%) las fibras sensibles a la disminución de la temperatura, similares a los receptores de frío descritos por la literatura en la piel. Estas fibras receptoras se encuentran ubicadas por toda la superficie del globo ocular, incluyendo la Córnea y la parte posterior no expuesta de la esclera, aunque son particularmente abundantes en la Córnea periférica y en el limbo esclerocorneal. Los receptores sensibles al frío se activan por la disminución de la temperatura basal de la superficie ocular, aumentando significativamente su frecuencia de disparo con los pequeños cambios de temperatura producidos durante la evaporación de la película lagrimal, por aplicación de soluciones frías sobre la Córnea o al exponer a aire frío la superficie del ojo. Por esta razón, se ha sugerido su participación como brazo aferente en la regulación de la frecuencia de parpadeo y de la secreción lagrimal. Su activación evoca, tras el procesamiento central de la información, sensaciones de frío inocuo o no doloroso a nivel de la corteza somatosensorial (S1). Alrededor de un 15 – 20 % de las fibras sensoriales responden sólo a la aplicación de estímulos mecánicos de alta intensidad, cercanos a los que son potencialmente lesivos y consecuentemente, han sido clasificados como mecano-nociceptores. Estas son fibras finamente mielinizadas (A-delta) y se distribuyen por la Córnea, la esclera, la conjuntiva y la úvea. Poseen campos receptivos (es decir, el área en la que las ramificaciones terminales de un axón pueden detectar un evento nocivo) de un tamaño intermedio, equivalentes a un 10 -15% de la superficie corneal y su umbral de respuesta a la estimulación mecánica está un orden de magnitud por debajo de los mecano- nociceptores de la piel, por lo que en la superficie ocular se puede evocar dolor ante un estímulo mecánico moderado, que de otra manera no evocaría dicha sensación si se aplicase sobre la superficie cutánea de cualquier otra parte del cuerpo. Al ser activados los mecano-nociceptores, disparan sólo unos pocos potenciales de acción, por lo que carecen de capacidad para codificar la intensidad o la duración del estímulo. Estas fibras nerviosas, son las responsables de las sensaciones de dolor agudo localizado que se experimenta tras una agresión mecánica corneal repentina y de provocar las respuestas reflejas de defensa ante ésta. Aproximadamente dos tercios de los receptores sensoriales oculares responden ante estímulos físicos (fuerza, calor, frío intenso) y químicos (cambios de pH, exposición a determinadas
  17. 17. 17 sustancias exógenas o endógenas como las liberadas tras la lesión tisular y durante la inflamación), tanto en el rango moderado como en el nocivo. Debido a esto, reciben el nombre de nociceptores polimodales, y se distribuyen por la totalidad de la superficie ocular, la conjuntiva y la úvea. Se asocian a fibras finamente mielinizadas o amielínicas y poseen campos receptivos extensos, equivalentes a un cuarto de la superficie corneal, que se solapan con los de otros nociceptores polimodales, lo que explica la escasa localización espacial de los estímulos aplicados sobre la Córnea. Los nociceptores polimodales codifican la duración y la intensidad de los estímulos como un aumento de la duración y la frecuencia de disparo, llegando las ráfagas de potenciales de acción evocadas por un estímulo a sobrepasar la duración de éste (Sensibilidad post-descarga). Una característica de los nociceptores polimodales es la modificación de su respuesta a la estimulación nociva tras la lesión o la exposición a un variado grupo de moléculas liberadas durante los procesos inflamatorios. Este fenómeno, conocido como Sensibilización (Sensación de dolor aunque el estímulo sea débil o ausente), se caracteriza por una disminución del umbral de respuesta de los nociceptores, un aumento de su respuesta a la estimulación y el desarrollo de disparos espontáneos en ausencia de estímulo intencionado que constituyen, respectivamente, la base de la Alodinia (Percepción anormal del dolor, nacido de un estímulo mecánico o térmico que de otra manera es indoloro), de la Hiperalgesia (Respuesta aumentada a un estímulo que es normalmente doloroso) y del dolor espontáneo , experimentados tras la lesión tisular. Existe otro fenómeno neural denominado Habituación. En la habituación, que es la forma más simple de aprendizaje en cualquier especie, el individuo aprende a disminuir o suprimir por completo las respuestas (emocionales y motrices) ante un estímulo neutral recurrente (como colocar un lente de contacto sobre la Córnea todos los días). El objetivo primordial a nivel sensitivo en una “adaptación de LC” es la Habituación del paciente. Este estímulo en sí mismo es reforzante psicofisiológicamente para el paciente, porque facilita todo el proceso al mejorar notablemente la agudeza visual. Aunque el término “Adaptación” está ya muy instaurado por tradición desde los inicios de la Contactología, el más preciso para describir este proceso sería el de “Habituación a los lentes de Contacto”. En la Sensibilización, la magnitud de la respuesta del individuo ante un estímulo neutral aumenta cuando es precedido por un estímulo nociceptivo (doloroso). Los mecanismos de sensibilización se pueden apreciar fácilmente en las reacciones psicomotoras de temor o incomodidad que presenta un paciente segundos antes de colocar el segundo lente de contacto en el otro ojo.
  18. 18. 18 VIAS CENTRALES EN EL PROCESAMIENTO DE LAS SENSACIONES OCULARES Figura No.3 (Hablando en sentido desde la Córnea hacia el Tronco Cerebral) Figura No.3: Los impulsos nerviosos originados en los diferentes tipos de fibras sensoriales periféricas son transmitidos hacia neuronas sensoriales de segundo orden ubicadas principalmente en el núcleo caudal del trigémino, en la zona inferior del tronco encefálico. Una parte de las neuronas de los núcleos troncoencefálicos del trigémino proyectan hacia el núcleo salivatorio y motor del facial, así como también sobre el núcleo de Edingher-Westphal, aportando información eferente que se utiliza para la regulación de la secreción lagrimal y del parpadeo. De igual manera, las neuronas del complejo troncoencefálico del trigémino envían sus axones hacia arriba, al tálamo contralateral y desde allí, la información finalmente alcanza la corteza cerebral somatosensorial primaria y secundaria, y otras áreas adicionales del cerebro (corteza cingulada anterior, corteza prefrontal, ínsula, entre otras) que están implicadas en el procesamiento de los aspectos afectivos y cognitivos del dolor experimentado en la superficie ocular (Ver Figura No.4).
  19. 19. 19 Figura No.4. Imágenes por Resonancia Magnética Funcional (IRMf) que muestran la localización cortical del lugar exacto donde la sensación dolorosa corneal se hace consciente y cómo se proyecta en el homúnculo somatosensorial (área S1) y motor (área M1), para producir una respuesta motora de cierre palpebral sostenido y otros programas motores de defensa como retirar la cabeza o todo el cuerpo hacia atrás, con la finalidad de defender el globo ocular de un evento nocivo. (Tomado de Moulton et al, (2012)). Se pueden evocar diferentes sensaciones, dependiendo del tipo de receptor sensorial que haya sido excitado por el estímulo. Así, si bien en la conjuntiva se pueden evocar sensaciones táctiles (principalmente por la activación de mecanorreceptores de bajo umbral) y el enfriamiento moderado de la superficie corneal evoca sensación de frío (asociada a la activación de los termorreceptores de frío), la principal sensación evocada por la estimulación de los nervios sensoriales oculares es el dolor, que se origina por la activación de las terminaciones nerviosas nociceptivas, principalmente de los nociceptores polimodales. Es este un dolor fisiológico, agudo, de aparición inmediata y que permanece mientras persista el estímulo lesivo que lo provocó (como sucede en el caso de los cuerpos extraños alojados en la Córnea). FUNCIÓN DE LOS RECEPTORES SENSORIALES OCULARES DURANTE LOS PROCESOS INFLAMATORIOS, LESIÓN Y REPARACIÓN. Como se ha indicado anteriormente, una característica de los nociceptores polimodales es su sensibilización tras la estimulación repetida o la lesión tisular, lo que origina dolor espontáneo sostenido, hiperalgesia (aumento del dolor evocado por un estímulo nocivo) y alodinia (sensación de dolor evocada por estímulo que no está en el rango nocivo). Es éste un tipo de dolor crónico, prolongado, cuya duración sobrepasa la duración del estímulo inicial que lo provocó, y que se asocia a la persistencia de una respuesta inflamatoria local encaminada a la protección y a la reparación tisular, los nociceptores polimodales contribuyen
  20. 20. 20 también a la reacción inflamatoria local, ya que al activarse liberan en el área lesionada y en zonas adyacentes, diversos neuropéptidos (como la sustancia P entre otros), que están almacenados en sus terminaciones periféricas (inflamación neurogénica). Los tejidos oculares y las terminaciones nerviosas que los inervan mantienen una estrecha relación de interdependencia. Es bien conocido el efecto trófico que las neuronas sensoriales ejercen sobre las estructuras oculares. Observaciones clínicas y numerosas observaciones experimentales, establecen que la lesión accidental o quirúrgica del nervio trigémino, o de alguna de sus ramas, conlleva a la aparición de lesiones severas en la Córnea (Queratitis Neuroparalítica o Neurotrófica). Y a la inversa, también se ha comprobado que los tejidos oculares contribuyen poderosamente al desarrollo, la remodelación y la supervivencia de su inervación tanto sensorial como autónoma (simpática y parasimpática). Si bien las terminaciones corneales están sometidas a continua remodelación sin que ello implique cambios en su funcionalidad, la lesión de los nervios oculares como resultado de accidentes, cirugía ocular, o asociada a diversos procesos patológicos tanto oculares como sistémicos, produce cambios duraderos en la excitabilidad de las neuronas sensoriales, apareciendo disestesias oculares o dolor neuropático. Dicha situación también puede afectar el mecanismo de autorregulación normal de la secreción lagrimal. Ver Figura No.5. Figura No.5. Principales causas de lesión a las estructuras que inervan la Córnea humana. (Tomado de Müller L. J., Marfurt C. F., Kruse F., Tervo T. M. (2003)).
  21. 21. 21 (Recordemos) El flujo de inervación sensitiva de la Córnea se estructura de la siguiente forma: -N .C. V (Trigémino ó 5 par). Primeras neuronas -Rama oftálmica del Trigémino (V1) que se desprende del Ganglio de Gasser. Segundas neuronas -Nervios ciliares. -Nervios sensitivos corneales (sin mielina). - También se presentan terminaciones dendríticas del Sistema Simpático y Parasimpático. -Penetran a través del limbo a nivel del Estroma Corneal profundo. -Se dirigen anteriormente hacia el Epitelio (entre las células aladas). -La flecha verde y las azules, indican proyección anatómica axonal hacia la Córnea- CARACTERÍSTICAS DE LA INERVACIÓN AUTÓNOMA (SIMPÁTICA Y PARASIMPÁTICA) DE LA CÓRNEA. Los nervios simpáticos corneales regulan los procesos de transporte de iones epiteliales, ejercen influencias inhibidoras sobre la mitogénesis epitelial y durante la curación de heridas. También pueden modificar la sensibilidad corneal. El mecanismo por el cual los nervios corneales ejercen estas influencias es desconocido, aunque la liberación de sustancias biológicamente activas transportadas por medio del axón tales como péptidos y neurotransmisores, puede estar muy implicado en tales funciones. Existe una buena cantidad de evidencia experimental para sugerir que las fibras nerviosas simpáticas corneales en los conejos modulan los procesos de transporte iónico en el Epitelio corneal y que por lo tanto, puede ayudar al endotelio en la regulación de los niveles de hidratación del estroma y de la transparencia corneal. Las fibras simpáticas en ratas y conejos, han demostrado ejercer efectos antimitogénicos sobre el Epitelio corneal y algunos efectos que favorecen la curación de la herida corneal. Por último, las fibras simpáticas corneales desempeñan un papel en la modulación de la sensibilidad de la Córnea mediante la interacción con las porciones terminal o preterminales de las fibras nerviosas sensoriales del trigémino. En los seres humanos con Síndrome de Horner (En el que el flujo de salida de neurotransmisores y sustancias tróficas simpáticas provenientes del Ganglio Superior Cervical para el ojo afectado ha sido interrumpido), el Epitelio corneal del ojo afectado muestra casi siempre una función anormal:
  22. 22. 22 El espesor del Epitelio Corneal en el ojo que padece el Síndrome de Horner, se incrementa ligeramente y cuando se somete a estrés hipóxico de prueba, se hace más evidente la opacificación epitelial, el edema microcítico y una tasa más baja de desinflamación de dicha capa corneal. Los nervios parasimpáticos que se proyectan desde el ganglio ciliar envían algunos axones hacia la porción anterior del ojo para inervar el músculo ciliar, el músculo esfínter del iris y la Córnea. De todos los neurotransmisores y sustancias tróficas secretadas, la Acetilcolina es la más importante porque favorece el incremento de la actividad mitótica epitelial. Algunos estudios han demostrado que las neuronas sensoriales influyen directamente en la integridad del Epitelio corneal. Ante la presencia de destrucción neuronal o de interrupción en el flujo axonal, las células epiteliales se inflaman, pierden microvellosidades y producen una lámina basal anormal. Esto puede demorar o detener la mitosis, lo que conduce definitivamente a la ruptura del Epitelio. La mitosis de las células epiteliales se incrementa por el aumento de los niveles de Monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) intranucleares y se disminuye por el aumento de los niveles intracelulares de Monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La Acetilcolina secretada por el parasimpático, aumenta el GMPc y por lo tanto promueve el crecimiento epitelial. Si este neurotransmisor no se libera en la Córnea, se producirán defectos epiteliales. También se ha encontrado que muchos neurotransmisores y sustancias tróficas son secretadas en la lágrima por las glándulas lagrimales principales y accesorias, y a través del humor acuoso en la cámara anterior para la regulación de procesos propios de la cara posterior de la Córnea, del iris y de la porción anterior del cristalino (Figura No. 6). Aunque en los seres humanos no se ha evidenciado experimentalmente el aporte inervacional simpático y parasimpático, su posible presencia en el tejido corneal NO SE EXCLUYE Y POR LAS POCAS DIFERENCIAS INTERESPECIES, SE SUPONE QUE TAMBIÉN EXISTA Y FUNCIONE DE FORMA SIMILAR. Figura No.6. Principales Neurotransmisores secretados en la Córnea y sus vías de administración. (Tomado de Müller L. J., Marfurt C. F., Kruse F., Tervo T. M. (2003))
  23. 23. 23 Como hemos visto, los nervios corneales proporcionan protección (por medio del reflejo corneal- palpebral) e importantes funciones tróficas. La interrupción de la inervación corneal puede dar lugar a alteración de la morfología del Epitelio y de su función, baja producción de película lagrimal y retraso en los procesos de cicatrización. La disminución de la sensibilidad de la Córnea por denervación puede resultar en ulceración estromal y perforación. Estas úlceras son el resultado de la disminución de las tasas metabólicas y mitóticas en el Epitelio de la Córnea y de la reducción del aporte de Acetilcolina, Colina-Acetiltransferasa y de la alteración en las concentraciones de la sustancia P. Ensayos clínicos con Factor de Crecimiento Nervioso (NGF) han demostrado un efecto beneficioso en la promoción de curación de heridas epiteliales corneales y en la mejora de la sensibilidad en pacientes con queratitis neurotrófica. El mecanismo de acción del NGF en la superficie ocular no está bien definido. La sustancia P, que es liberada abundantemente por las terminaciones nerviosas durante todo evento traumático que evoque dolor, también induce la proliferación de las células epiteliales de la Córnea. Un estudio en animales encontró que la aplicación tópica de Capsaicina (sustancia que agota o disminuye la sustancia P, hasta producir anestesia) condujo a Queratopatía Neurotrófica, lo que sugiere un efecto trófico de la sustancia P. En un informe clínico, un paciente con queratopatía neurotrófica demostró una recuperación completa después de recibir una combinación de la sustancia P y factor insulínico de crecimiento-1 en colirio. SENSIBILIDAD EN LA CORNEA LESIONADA Como se conoce, la sensibilidad es mayor en la Córnea que en la Conjuntiva. Esta sensibilidad disminuye con la edad y se altera durante una amplia variedad de procesos patológicos tanto locales como sistémicos que afectan a la inervación sensorial, entre ellos: La Queratitis Herpética, ciertos tipos de trauma corneal, Queratitis infecciosas, algunas distrofias corneales hereditarias, las cirugías del segmento anterior y las vitreoretinianas. En la actualidad, la reducción de la sensibilidad ocular y especialmente las disestesias (sensaciones anormales) se asocian cada vez más al estilo de vida moderno (polución, aire acondicionado, etc.) y al creciente número de intervenciones oculares, en particular la cirugía refractiva corneal. El tratamiento del dolor ocular se basa principalmente en el uso de anestésicos locales y/o fármacos antiinflamatorios, todos ellos encaminados a reducir la entrada sensorial periférica, aunque también el tratamiento puede incluir el empleo de analgésicos sistémicos que actúan en las vías nociceptivas del sistema nervioso central.
  24. 24. 24 BIBLIOGRAFIA Algunos textos y conceptos Neuroanatómicos originales expuestos en el presente capítulo, fueron tomados y adaptados de Gallar Martínez J. (2010). Gallar Martínez J. (2010) Sensibilidad corneal y dolor ocular. Cursos Monográficos Del Congreso Internacional CNOO 2010: 1-5. Rozsa A.J., Beuerman R.W. (1982).Density and organization of free nerve endings in the corneal epithelium of the rabbit. Pain 14: 105–120. Ruskell G.L. (1974). Ocular fibers of the maxillary nerves in monkey. J. Anat. Lond. 118: 195–203. LaVail J.H., Johnson W.E., Spencer L.C. (1993). Immunohistochemical identification of trigeminal ganglion neurons that innervate the mouse cornea: relevance to intercellular spread of herpes simplex virus. J. Comp. Neurol. 327: 133–140. Felipe C.D., Gonzalez G.G., Gallar J., Belmonte C. (1999). Quantification and immunocytochemical characteristics of trigeminal ganglion neurons projecting to the cornea: effect of corneal wounding. Eur. J. Pain 3: 31–39. Jones M. A., Marfurt C. F. (1996). Sympathetic stimulation of corneal epithelial proliferation in wounded and nonwounded rat eyes. I.O.V.S 37(13): 2535-47. Marfurt C.F., Jones M.A., Thrasher K. (1998). Parasympathetic innervation of the rat cornea. Exp. Eye Res. 66, 437–448. Wiesmann C., Ultsch M. H., Bass S. H. ,De Vos A. M. (1999) Crystal structure of nerve growth factor in complex with the ligand-binding domain of the TrkA receptor. Nature (London) 401: 184–188. Barker P. A. (2004) p75NTR is positively promiscuous: novel partners and new insights. Neuron 42: 529–533. Li A.K.C., Koroly M.J., Schattenkerk M.E., Malt R.A., Young M. (1980) .Nerve growth factor: acceleration of the rate of wound healing in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.; 77:4379–81. Lambiase, A., Manni, L., Bonini, S., Rama, P., Micera, A., Aloe, L., (2000). Nerve growth factor promotes corneal healing: structural, biochemical, and molecular analyses of rat and human corneas. I.O.V.S. 41: 1063–69. Kawamoto K., Matsuda H. (2004). Nerve growth factor and wound healing. Progress in brain research 146: 369-384. Lambiase A., Manni L., Bonini S., Rama P., Micera A., Aloe L. (2000). Nerve growth factor promotes corneal healing: structural, biochemical, and molecular analyses of rat and human corneas. I.O.V.S 41(5), 1063-69. Anand P. (1996). Neurotrophins and peripheral neuropathy. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 351:449–54. Anand P., Pandya S., Ladiwala U., Singhal B., Sinicropi D.V., Williams–Chestnut R.E. (1994). Depletion of nerve growth factor in leprosy. Lancet. 344:129–130. Garcia-Hirschfeld J., Lopez-Briones L.G., Belmonte C. (1994). Neurotrophic influences on corneal epithelial cells. Exp. Eye Res. 59: 597–605. Emoto I., Beuerman R.W. (1987). Stimulation of neurite growth by epitehlial implants into corneal stroma. Neurosci. Lett. 23: 140–144. Lambiase A., Manni L., Bonini S., Rama P., Micera A., Aloe L. (2000). Nerve growth factor promotes corneal healing: structural, biochemical, and molecular analyses of rat and human corneas. I.O.V.S. 41: 1063–69.
  25. 25. 25 Mathers W.D., Nelson S.E., Lane J.L., Wilson M.E., Allen R.C., Folberg R. (2000). Confirmation of confocal microscopy diagnosis of Acanthamoeba keratitis using polymerase chain reaction analysis. Arch. Ophthalmol. 118: 178–83. Hoyes A.D., Barber P. (1977). Ultrastructure of corneal receptors. In: Anderson, D.J., Matthews, B. (Eds.), Pain in the Trigeminal Region, Elsevier, Amsterdam, pp. 1–12. Voaden M.J. (1971). The effects of superior cervical ganglionectomy and-or bilateral adrenalectomy on the mitotic activity of the adult rat cornea. Exp. Eye Res. 12: 337–341. Cavanagh H.D., Colley A.M. (1982) Cholinergic, adrenergic, and PGE1 effects on cyclic nucleotides and growth in cultured corneal epithelium. Metabol Pediatr Syst Ophthalmol. 6:63-74. Müller L.J., Klooster J. (2001). Distribution of substance P (SP) and calcitonin gene related peptide (GGRP) in human corneal nerves. I.O.V.S. 42, S28. Müller L. J., Marfurt C. F., Kruse F., Tervo T. M. (2003). Corneal nerves: structure, contents and function. Experimental eye research, 76(5): 521-42. Lambiase A., Rama P., Bonini S., Caprioglio G., Aloe, L. (1998). Topical treatment with nerve growth factor for corneal neurotrophic ulcers. New England Journal of Medicine 338(17): 1174-80. Nakamura M., Ofuji K., Chikama T. I., Nishida, T. (1997). The NK1 receptor and its participation in the synergistic enhancement of corneal epithelial migration by substance P and insulin‐like growth factor‐1. British journal of pharmacology 120(4): 547-52. Lagali N., Peebo B. B., Germundsson J., Rinaldo M., Fagerholm P., Danyali R., Edén U. (2013). Laser-Scanning in vivo Confocal Microscopy of the Cornea: Imaging and Analysis Methods for Preclinical and Clinical Applications. INTECH Open Access Publisher. Moulton E. A., Becerra L., Rosenthal P., Borsook D. (2012). An approach to localizing corneal pain representation in human primary somatosensory cortex.
  26. 26. 26 CAPÍTULO 3 MORFOFISIOLOGÍA DE LA INERVACIÓN CORNEAL EN SUS ESTADOS PRE Y POSTQUIRÚRGICOS.
  27. 27. 27 NERVIOS CORNEALES EN SU ESTADO NORMAL O PREQUIRÚRGICO Para tener una perspectiva más clara respecto sobre cómo se estructura la inervación corneal en el contexto prequirúrgico, haremos un repaso visual sobre el aspecto microanatómico que tiene cada una de sus capas (Ver Figura No.1). Figura No.1. Apariencia a diversas profundidades de las capas corneales en MCIV* en un sujeto humano normal. Campo 400 × 400μm. (Tomado de Lagali, N., et al, (2013)). 1. Profundidad 0 μm, Epitelio superficial. 2. Profundidad 20 μm, capa de células epiteliales aladas. 3. Profundidad 30 μm, capa basal del Epitelio. 4. Profundidad 40 μm, Plexo Nervioso Subbasal. 5. Profundidad 45 μm, capa de Bowman. 6. Profundidad 150 μm, nivel Estromal anterior con rama nerviosa (flecha). 7. Profundidad 200 μm, nivel Estromal medio con tronco nervioso (flecha). 8. Profundidad 400 μm, nivel Estromal posterior, límites con la membrana de Descemet. Casi total ausencia de troncos nerviosos. 9. Profundidad 530 μm, Endotelio. 10. Proyecciones Estromales Perilimbares de los troncos nerviosos (flechas negras), las flechas blancas indican el presunto niche de las células madre epiteliales. *MCIV: Microscopía Confocal In Vivo
  28. 28. 28 DIFERENCIAS ENTRE LA INERVACIÓN DE LA CORNEA CENTRAL Y PERIFÉRICA (Figura No.2) Figura No.2. Diferencia de densidad normal entre las terminales nerviosas del Epitelio corneal centrales y periféricas. (a) La densidad nerviosa en Córneas humanas se calcula como un porcentaje de la superficie total de cada imagen. Es así, como la densidad a nivel del centro es casi el doble que en la periferia. (b) Imágenes representativas de los nervios epiteliales centrales y periféricos. (c) Número estimado de terminales nerviosas sensitivas por mm2 .Se utilizaron cuarenta imágenes para cada zona de 10 Córneas en el establecimiento del promedio. Debido a que cada imagen ocupaba una superficie de 0.335 mm2 , se calcularon los números de terminales por mm2 . Los datos del gráfico son expresados como media aproximada. (d) Imágenes representativas de las terminales nerviosas epiteliales (zonas autofluorescentes de forma puntiforme) tomadas de un donante masculino de 52 años de edad, en las zonas centrales y periféricas de la Córnea. (Tomado de He et al, (2010)).
  29. 29. 29 VARIACIONES EN LA ESTRUCTURA Y DENSIDAD DE LOS HACES NERVIOSOS CORNEALES CON LA EDAD (Figura No.3) Figura No.3. Es evidente la disminución progresiva con la edad del número de ramificaciones nerviosas, densidad y del número de terminales nociceptivas (estructuras puntiformes adyacentes o sobre los haces nerviosos). Esta involución puede obedecer a una caída en el aporte neurotrófico, que a su vez sería la base etiológica de la disminución en la secreción lagrimal en la tercera edad. (Tomado de He et al, (2010)). Recordando: La mayoría de los nervios de la Córnea se derivan de la división oftálmica del nervio trigémino, inervándola a través de los nervios ciliares anteriores. La Córnea también recibe inervación simpática del Ganglio Cervical Superior y parasimpática del Ganglio Ciliar. Los nervios penetran en la Córnea en el tercio medio del estroma y corren hacia adelante en sentido anterior de una manera radial y centrípeta (hacia el centro) donde pierden su vaina de mielina, a una distancia de aproximadamente 1 mm del limbo corneal, dando lugar a ramas que inervan las capas estromales anterior y media. En la interfaz existente entre la capa de Bowman y el estroma anterior, los nervios forman un Plexo nervioso subepitelial. Desde allí, perforan la capa de Bowman y forman el Plexo Nervioso Subbasal, proporcionando inervación a la capa de células epiteliales basales para finalmente concluir su trayectoria en las capas celulares del Epitelio superficial. La Córnea contiene fibras Aδ, que son de gran diámetro (6 μm), éstas son nervios con trayectoria preferentemente rectilínea que responden principalmente a estímulos mecánicos. También se aprecian fibras C no mielinizadas, que son de pequeño diámetro (2-4 μm), estas responden a estímulos térmicos y químicos. Todos los nervios penetran la Córnea radialmente y cada grupo del total aproximado de unos 70 a 80 troncos nerviosos que lo hacen, contienen de 900 a 1200 axones que penetran en el estroma medio. Los haces de nervios mielinizados pierden sus vainas de mielina 1mm antes del limbo y el perineuro poco después de entrar en el estroma. Todas las ramificaciones nerviosas pierden su vaina mielínica conformada por células de Schwann antes de inervar la Córnea con la finalidad de mantener su transparencia (Figura 4).
  30. 30. 30 Figura 4. Representación gráfica tridimensional del Plexo Subbasal conformado en su mayoría por fibras C y A delta que ascienden en ángulo recto hasta el Epitelio superficial, las ramas autonómicas no están representadas. (Tomado de Tavakoli, M., Malik, R. A. (2011)). DISPOSICIÓN NORMAL DE LAS FIBRAS NERVIOSAS EN LA CÓRNEA (Figura No.5) Ápice Corneal Plexo Subbasal Limbo Esclero-Corneal Figura No.5. Representación panorámica superpuesta del perímetro corneal total (Círculo) y la disposición de los nervios que conforman el Plexo Subbasal (Mosaico construido por múltiples campos microfotográficos realizados con MCIV).
  31. 31. 31 INERVACIÓN CORNEAL POSTQUIRÚRGICA En la Queratectomía Fotorrefractiva (PRK), el Epitelio y el estroma anterior que contienen la mayor parte de las fibras nerviosas, se eliminan. En la Queratomileusis Laser In Situ (LASIK), que es hoy día el procedimiento más ampliamente utilizado para la corrección de la miopía, el microquerátomo corta los haces nerviosos del Plexo Subbasal y del estroma superficial en la zona del flap, sin embargo los nervios que ingresan a nivel de la bisagra (zona de la Córnea en la que no hay corte) se respetan. Los nervios del lecho estromal anterior, que posteriormente se somete a ablación, son destruidos junto con el material celular circundante por el tratamiento con el láser excimer. Actualmente, se conoce que las fibras nerviosas reinervan gradualmente la Córnea y que la sensación lentamente vuelve, aunque no se sabe a ciencia cierta cuan rápidamente los nervios se regeneran, o si su número es tan alto como lo era antes del tratamiento. Los nervios que conforman el Plexo Subbasal y el estroma anterior, ya han sido estudiados histológicamente en muestras postmortem obtenidas después de practicar LASIK experimentalmente en conejos y en muestras obtenidas post- LASIK en humanos. También se han realizado estudios In Vivo con la ayuda de tecnologías como la Microscopía Confocal. Algunos de estos estudios han concluido que después de practicar un procedimiento LASIK, el número de haces de fibras nerviosas en la región del Plexo Subbasal disminuye significativamente en más del 90%, en comparación con el número de terminaciones contabilizadas antes de practicarlo. En el espesor completo del estroma y dentro del área de colgajo estromal, el número de nervios identificados en todo momento después de practicar el LASIK es significativamente menor que las estimaciones anteriores (pre- LASIK) y en el período post-LASIK, se encontraron que fueron no muy significativas o diferentes entre sí (al mes, a los 3 meses, a los 6 meses y a los 12 meses). Otros estudios han descrito situaciones más drásticas, como por ejemplo que durante el primer mes después del LASIK, el número promedio y la densidad de los nervios Subbasales y de los nervios en el flap estromal se reducen a cero. Sin embargo, los haces de fibras nerviosas empiezan a retornar y su número promedio a aumentar de forma evidente en la región del flap estromal hacia los 3 meses y en la región Subbasal hacia los 6 meses. Los haces de fibras que conforman el Plexo Subbasal se regeneran de manera gradual, hasta que hacia los 2 años su número y densidad se incrementan gradualmente, llegando a una estabilización numérica hasta un nivel no muy diferente al prequirúrgico. Sin embargo, entre el 2° y 3° año postquirúrgico, los haces de fibras nerviosas se reducen a números y densidades que son significativamente inferiores a los existentes antes del tratamiento. Esta disminución tan marcada en el número de terminaciones sensitivas se podría hipotetizar como un mecanismo de poda sináptica que conlleva a la retracción del exceso de aquellos conos axonales que podrían ser interpretados por las neuronas sensitivas localizadas en el Ganglio de ASPECTO MICROANATÓMICO DE LOS NERVIOS CORNEALES EN ETAPA POSTQUIRÚRGICA (Figura No.6 y No.7.) Se podría hipotetizar que esta disminución tan marcada en el número de terminaciones sensitivas, obedece a un mecanismo de poda sináptica que consiste en la retracción del exceso de aquellos conos axonales que podrían ser interpretados por las neuronas sensitivas localizadas en el Ganglio de Gasser como innecesarios, por relacionarse con grupos celulares que ya no existen o que no aportan los suficientes factores tróficos para el soma neuronal. Es así como posiblemente, las neuronas aseguran su simbiosis metabólica con grupos de células epiteliales y estromales que efectivamente les garanticen un aporte trófico constante y suficiente. (Observación inédita e hipotética de Diego A. Giraldo)
  32. 32. 32 Figura No.6. Imágenes por Microscopía Confocal de los haces de fibras nerviosas de la Córnea. (A) Haces de fibras nerviosas Subbasales Pre-LASIK; (B) Fibras nerviosas Subbasales 12meses post-LASIK (mismo ojo de A); (C) Haz de fibras nerviosas pre-LASIK (flecha) en estroma anterior destinado a ser parte del flap; (D) Haz de fibras nerviosas post-LASIK (flecha) en el flap (mismo ojo de C). Los nervios en Córneas postoperatorias a menudo aparecen más delgados que los de antes de la cirugía. La longitud de la barra blanca es de 50 milimicras. (Tomado de Lee et al, (2002)). Figura No. 7. Regeneración aberrante a nivel del Plexo Subbasal a los 12 meses de realizar una re-operación para corregir una regresión de -1.00 Dpt en un paciente ya operado de miopía 2 años atrás. (Tomado de Erie, J. C. (2003)).
  33. 33. 33 REINERVACIÓN CORNEAL DE ACUERDO AL PROCEDIMIENTO Queratectomía Fotorrefractiva (PRK): El Plexo Nervioso Subbasal corneal es indetectable por MCIV en el área de tratamiento post-PRK en todas las Córneas. Estos nervios han sido observados regenerarse muy lentamente, alcanzando una densidad casi normal en el transcurso de 2 años. Sin embargo, las alteraciones morfológicas de los troncos nerviosos todavía se pueden observar hasta 5 años después de la cirugía. La recuperación de la sensibilidad corneal, en contraste, se ha informado que inicia entre las 4 y 6 semanas después de la cirugía, y parece completarse en el transcurso de los 6 a 12 meses de la cirugía. Queratomileusis Láser In Situ (LASIK): La recuperación de la sensibilidad corneal después de un procedimiento LASIK ha sido estimada en aproximadamente 6 meses. Dentro del primer mes después de la cirugía, el número de fibras nerviosas Subbasales y del estroma disminuye en un 90% en comparación con los valores preoperatorios. Durante el primer año después del LASIK, se produce la reinervación casi total del área tratada. Los nervios se pueden detectar con MCIV cubriendo la Córnea central hacia los 6 meses. Sin embargo, la densidad de los nervios después del LASIK sigue siendo menos de la mitad de los valores preoperatorios incluso a 12 meses del procedimiento. Además, la disminución en la densidad de los nervios Subbasales se sigue observando aún a los 2 y 3 años después del LASIK, incluso a los 5 años siguientes a la cirugía, la regeneración nerviosa parece permanecer incompleta. Una fuerte correlación se ha observado entre la sensación corneal y la morfología del Plexo Subbasal y sus densidades por mm2 después del LASIK. Curiosamente, un estudio comparó la cicatrización de las heridas quirúrgicas de la Córnea en los flaps creados con láser de femtosegundo con las realizadas con microquerátomo mecánico, observando que la regeneración nerviosa no mostró diferencias significativas entre los dos procedimientos. Queratectomía Subepitelial (LASEK): Se ha demostrado que la sensación corneal en este procedimiento regresa a sus niveles preoperatorios hasta los 3 meses después de la cirugía LASEK, aunque la densidad de los nervios Subbasales se encuentran todavía en la mitad de los valores preoperatorios aún 6 meses después de la intervención. Sin embargo, en un estudio separado, no se observó ninguna diferencia en la regeneración nerviosa entre LASIK y LASEK. En resumen y como conclusión: Los nervios corneales que se pierden durante los procedimientos láser lentamente tienden a regenerarse, pero no vuelven a las densidades preoperatorias aún transcurridos los 3 años. Este retorno incompleto a la “normalidad” se caracteriza por variaciones en la tasa de regeneración, con una disminución en el número total de haces nerviosos después del tercer año. En la medida en que las fibras reinervan el tejido, tienden a mantener su
  34. 34. 34 orientación preoperatoria, que es predominantemente vertical (en dirección de las 12 horas a las 6 horas) para los nervios Subbasales y orientaciones más al azar para los nervios estromales. Las consecuencias a largo plazo de estos cambios en la inervación para la transparencia de la Córnea y la visión en general, son desconocidas y necesitan de más investigación. BIBLIOGRAFIA Lee, B. H., McLaren, J. W., Erie, J. C., Hodge, D. O., & Bourne, W. M. (2002) Reinnervation in the cornea after LASIK. Invest Ophthalmol & Visual Sci, 43(12): 3660-64. Cavanagh H.D, Jester J.V., Essepian J., et al. (1990) Confocal microscopy of the living eye. CLAO J.; 16:65-73. Masters B.R. (1990) Noninvasive Diagnostic Techniques in Ophthalmology. New York: Springer-Verlag. Patel SV, McLaren JW, Camp JJ, et al. (1999) Automated quantification of keratocyte density by using confocal microscopy in vivo. Invest Ophthalmol Vis Sci; 40:320-326. Lagali, N., Peebo, B. B., Germundsson, J., Rinaldo, M., Fagerholm, P., Danyali, R., & Edén, U. (2013). Laser-Scanning in vivo Confocal Microscopy of the Cornea: Imaging and Analysis Methods for Preclinical and Clinical Applications. INTECH Open Access Publisher. Tavakoli, M., Malik, R. A. (2011). In vivo corneal confocal microscopy of human corneal nerves in health and systemic diseases: a review. Optometry, 12(3), 109-118. He, J., Bazan, N. G., Bazan, H. E. (2010). Mapping the entire human corneal nerve architecture. Experimental eye research, 91(4), 513-523. Erie, J. C. (2003). Corneal wound healing after photorefractive keratectomy: a 3-year confocal microscopy study. Transactions of the American Ophthalmological Society, 101, 293.
  35. 35. 35 CAPÍTULO 4 INERVACIÓN CORNEAL EN CONDICIONES DE ESTRÉS MECÁNICO
  36. 36. 36 INERVACIÓN CORNEAL EN CONDICIONES DE ESTRÉS MECÁNICO INTRODUCCIÓN La Córnea es una de las estructuras del ojo que con frecuencia presenta cambios durante los procesos patológicos que afectan al mismo globo ocular, o a alguno de los 11 sistemas que sostienen la homeostasis del individuo y que le permiten interactuar con el medio que lo rodea. Como se describió gráfica y textualmente en los dos capítulos anteriores, la Córnea sufre modificaciones tanto en sus elementos celulares como inervacionales en la medida que el ser humano envejece. Estudios realizados en seres humanos sanos, han demostrado que la sensación de la Córnea disminuye sustancialmente con la edad. En realidad, son pocos los estudios que han analizado cuantitativamente el Plexo Nervioso Subbasal y su relación con la sensibilidad corneal. Sin embargo, algunos estudios recientes han demostrado que existe una disminución lineal en la densidad de los nervios Subbasales correspondiente al 0,9% por año de edad en los seres humanos. En los siguientes capítulos, estudiaremos lo referente a la inervación corneal en situaciones anormales que van desde la utilización de lentes de contacto que causan estrés biomecánico hasta sus características en estados patológicos como las ectasias. Como primer objetivo, discutiremos la interacción existente entre los lentes de contacto y el Plexo Nervioso Subbasal de la Córnea. USO DE LENTES DE CONTACTO E INERVACIÓN CORNEAL El uso de lentes de contacto a largo plazo se ha asociado con una reducción considerable en la sensibilidad corneal, aunque según estudios con Microscopía Confocal In Vivo (MCIV), el uso de lentes convencionales de alto DK y con curvatura similar al de la Córnea receptora, no parece afectar ni la densidad de los nervios corneales, ni su distribución o su morfología. Se ha demostrado que la alteración de la sensibilidad corneal puede variar entre los diferentes tipos de lentes de contacto, por ejemplo, el uso de lentes rígidas gas permeables, se ha asociado con una menor alteración en la sensibilidad corneal a largo plazo que la estimulada por las lentes de PMMA, que siempre es mayor. También se ha observado que el desuso de lentes de contacto se asocia con una recuperación total de la sensibilidad corneal. Todo obedece a una adaptación sensorial al estímulo mecánico permanente causado por lentes de contacto denominada Habituación, que ya fue descrita en el primer capítulo, y no obedece a un verdadero cambio estructural en el Plexo Nervioso Subbasal. Sin embargo, la anterior situación no parece ser la misma con el procedimiento correctivo denominado Ortoqueratología. Un reciente estudio (publicado en el 2012) , encontró después de analizar con MCIV el Plexo Subbasal de personas no usuarias de Lentes de Contacto y de personas bajo tratamiento Ortoqueratológico (lentes Orto-K) , que el Plexo Nervioso Subbasal en los usuarios de lentes Orto-K presentaba alteración en su distribución.
  37. 37. 37 En realidad, esto es algo que desde el punto de vista de la Neurociencia es fácil de prever, pues se conoce que toda actividad compresiva sobre un axón, bloquea el flujo somato-axonal bidireccional que normalmente se desarrolla dentro de él, conllevando a que el nervio se debilite, alterando también su estructura, morfología y metabolismo intrínseco. Si comparamos y analizamos detalladamente las figuras No.1 y No.2, podemos apreciar que el Plexo Subbasal muestra mayores signos de adelgazamiento axonal en la Córnea central (zona donde se ejerce mayor presión) que en la periférica (zona donde se ejerce menor presión). Figura No.1. (A) Diagrama del plexo Subbasal corneal obtenido y analizado con MCIV en un sujeto sano no usuario de Lentes de Contacto. (B) En un sujeto usuario de lentes Orto-K con pocos meses de tratamiento. (C) Diagrama en usuario de Orto-K con largo tiempo de tratamiento. Ojo derecho analizado en todos los sujetos. (Tomado de Lum et al (2012)).
  38. 38. 38 Figura No.2. Correlación por superposición entre los trazos correspondientes al Plexo Nervioso Subbasal y las Topografías Corneales Computarizadas en un sujeto con poco tiempo de tratamiento con lentes Orto-K (A) y en otro con varios meses de tratamiento con el mismo sistema (B). La columna a color de la izquierda representa la codificación Dióptrica. (Tomado de Lum et al (2012)).
  39. 39. 39 Según algunos investigadores, el mecanismo subyacente a estas alteraciones inducidas por el lente Orto-K en el Plexo Nervioso Subbasal de la Córnea, es desconocido. Sin embargo, pueden ser atribuidas desde el punto de vista de la Neurociencia, a las fuerzas de compresión ejercidas por la lente Orto-K durante el cierre nocturno del ojo para producir el cambio de perfil en la Córnea, las cuales serían de alguna manera responsables en la reorganización del Plexo Nervioso Subbasal. A esta conclusión se puede llegar a partir del estudio minucioso de la figura No.2, que ilustra con mucha claridad sobre cómo la reducción en la densidad de las fibras nerviosas centrales coincide exactamente con el área de aplanamiento corneal. Esto sugiere, que la fuerza compresiva ejercida por la lente Orto-K sumada a la fuerza ejercida por el párpado sobre la superficie de la Córnea, es la directa responsable de dicha reducción en la densidad nerviosa del Plexo Subbasal. De otra mano, el evidente aumento en la densidad y en el grosor de las fibras nerviosas de la mediana periferia, se produce en una zona en la que no existe algún cambio en el perfil corneal inducido por la presión del lente. Esta facilitación causada por una zona lenticular que ejerce muy poca presión sobre los axones, favorece la conformación de un tronco nervioso de mayor diámetro que permite un mayor y sobre todo más fluido mecanismo de transporte de los neurotransmisores y sustancias tróficas necesarios para sostener la homeostasis de aquellos grupos celulares que conforman el estroma anterior y el Epitelio corneal. Por todo lo anterior, se puede deducir que el equilibrio único existente entre las presiones positivas (aplanamiento o compresión), neutras (paralelismo) y negativas (levemente ajustadas) ejercidas por una lente Orto-K durante el uso nocturno, es la causa primordial del patrón distintivo del Plexo Nervioso Subbasal que tiende a ramificarse con mayor predominio hacia la periferia indemne en los usuarios crónicos de este tipo de lentes. La causa del evidente incremento en el grosor de los troncos nerviosos en la media periferia corneal, se puede atribuir a una respuesta que es de esperar dentro de cualquier red nerviosa periférica del cuerpo humano sometida a compresión. Como se describió anteriormente, los somas neuronales ubicados en el ganglio de Gasser por medio de quimiotaxis, redirigen las neuritas reforzadas estructuralmente (es decir, sus axones más gruesos), hacia regiones celulares de la Córnea con poca o ninguna resistencia causada por la compresión. Esta situación permite el desarrollo de un mejor sistema de transporte de neurotransmisores y sustancias tróficas que favorezcan la supervivencia de los grupos celulares que conforman el Estroma anterior y el Epitelio corneal. También se puede agregar, que dicha acción es un posible mecanismo de defensa que poseen las diferentes estructuras corneales para garantizar su homeostasis. Durante la actividad compresiva ejercida sobre un axón o grupo de axones, puede existir aplastamiento o disrupción (ruptura) de los tubos endoneurales. Esta acción, conlleva a una desorganización total citoesquelética debido a la lesión de las microestructuras internas de los tubos endoneurales (microtúbulos, transporte vesicular de neuropéptidos y mitocondrial). La actividad compresiva puede obstruir ciertos componentes tubulares y hacer que los brotes axonales tomen otras direcciones (situación que se hace evidente en las Córneas de individuos tratados crónicamente con lentes Orto-K). La regeneración y el retorno de la función nerviosa son
  40. 40. 40 variables tanto en direccionalidad como en el nivel de sensibilidad (Los nervios se redirigen hacia sectores de la Córnea en donde existe menor compresión, este efecto también puede observarse en las figuras No.1 y No.2). La severa disminución en la simbiosis metabólica que sostienen los grupos de células epiteliales de la Córnea y las terminales nerviosas, se ha evidenciado en varias investigaciones realizadas tanto en humanos como en animales que se han sometido a las fuerzas compresivas crónicas de los lentes Orto-K. En todos los estudios se ha encontrado que el espesor de la capa epitelial de la Córnea, disminuye sustancialmente (3Ver figura No.3). Figura No.3. Experimento realizado en la Córnea de un gato , en la que se demuestra mediante microscopía óptica, cómo disminuye el espesor epitelial a causa del trauma compresivo del lente que provoca la redistribución del Plexo Nervioso Subbasal y la alteración de la homeostasis existente entre las células epiteliales y las terminales nerviosas en el área de compresión. Es de notar también, cambios morfológicos en las estructuras intracelulares de las pocas células epiteliales presentes. El patrón observado del Plexo Nervioso Subbasal en las Córneas de los usuarios crónicos de lentes Orto-K, muestra cierta similitud con los mapas descritos por algunos estudios de Córneas con queratocono utilizando la misma técnica (MCIV). En estos estudios, se observó una reducción similar en la densidad nerviosa central del Plexo Subbasal. Los investigadores también apreciaron que los haces de fibras nerviosas siguen un patrón curvilíneo en la base del cono, similar al que se observa en la media periferia de los sujetos usuarios de lentes Orto-K. Es muy probable que tanto para el caso del queratocono como para el caso inducido por el lente Orto-K, los factores físicos etiológicos que traumatizan los axones sean muy diferentes (En el queratocono actúa la tensión por estiramiento de las neuritas y en el lente Orto-K la compresión de las mismas). Sin embargo, los resultados de la falta de inervación llevan a las terminales nerviosas a buscar estabilidad metabólica en zonas de abundante aporte trófico por parte de grupos numerosos de células epiteliales, lo que para ambos casos sucede en la mediana periferia corneal. De otra parte, el adelgazamiento epitelial causado por la escasa o nula inervación, es con mucha probabilidad el factor principal que favorece la aparición de algunas complicaciones como la
  41. 41. 41 hiposensibilidad corneal y disminución de la respuesta inmune que facilita en gran manera la aparición de Queratitis microbiana y otros tipos de infecciones (Ver cuadro No.1). Cuadro No.1. Efectos adversos reportados por algunos autores al realizar adaptaciones con lentes Orto-K en pacientes de varias edades. (Tomado de Campbell E.J.(2013)).
  42. 42. 42
  43. 43. 43 El ojo responde de manera diferente a la infección que la mayoría de los otros órganos del cuerpo humano. El entorno “inmunológicamente privilegiado” del globo ocular a menudo impide una respuesta inflamatoria vigorosa hacia las infecciones, que de otra manera sería muy nociva para las células y los delicados tejidos responsables de la visión. Limitar la inflamación, mientras que se combate contra las infecciones es un delicado punto de equilibrio que es especialmente crítico en la Córnea. El Epitelio corneal es la primera línea celular de defensa para el ojo, y aunque está protegido por los párpados y la película lagrimal, está expuesto a todo tipo de insulto ambiental. Cuando en el Epitelio corneal disminuye el aporte de neurotransmisores y sustancias tróficas, se debe esperar una consecuente disminución en su actividad mitótica intrínseca y por lo tanto, un empobrecimiento generalizado en la expresión de sus líneas celulares. Esto conduce a que la Córnea pierda resistencia inmune en esta capa, lo que sumado a la depresión neurogénica del reflejo lagrimal causante de hiposecreción, favorece la proliferación de microorganismos que puedan infectarla. Se ha descrito en la literatura que existe alteración en la producción de lágrimas después de efectuar un procedimiento LASIK o durante el tratamiento crónico con lentes Orto-K. Como hemos visto, la secreción lagrimal suele disminuir en el primer mes después del LASIK y resolverse a futuro en la gran mayoría de los pacientes, aunque existe una considerable variabilidad entre unos y otros dependiendo de su contexto genético, profesional y ambiental. En los pacientes tratados con Orto-K, hemos visto que el sistema neural Subbasal trata de defenderse creando troncos axonales más robustos en la mediana periferia y algunos paracentrales para sostener de forma “equilibrada” el ya muy débil metabolismo que se permite en zona de compresión. Aunque los mecanismos para desarrollar ojo seco después de un LASIK no se entienden completamente en la actualidad, la pérdida de la inervación corneal mediante estos procedimientos de fotoablación puede afectar simultáneamente los ciclos reflejos existentes entre la inervación corneal y la glándula lagrimal, el ciclo reflejo entre la inervación corneal y el parpadeo, el cual, altera a su vez el ciclo parpadeo – secreción de la glándulas de Meibomio. Todas estas anomalías en los ciclos reflejos, desembocan en una disminución sustancial en los componentes acuoso y lipídico de la lágrima, así como también en una disminución en la expresión de mucina. Como hemos estudiado en anteriores entregas, este cuadro clínico causado por la hiposecreción lagrimal es compatible y a la vez resultado, de los cambios surgidos en el Plexo Nervioso Subbasal en el tiempo posterior al tratamiento. El efecto mecánico compresivo de los lentes de contacto Orto-K debido a su diseño de geometría inversa, se ha sugerido también como la causa principal de hiposecreción lagrimal en esos pacientes y del cambio en la amplia distribución del mapa nervioso Subbasal que muestra la Córnea en su estado natural. CONCLUSIÓN La naturaleza constante del aumento en la presión positiva causado por los lentes Orto-K sobre las estructuras celulares y nerviosas epiteliales/subepiteliales, conllevan a una situación de estrés biomecánico y bioquímico que tal vez ha sido tomado a la ligera por una Contactología que quizás se ha enfocado más en llevar a la Córnea a sus límites fisiológicos para obtener una mejor agudeza
  44. 44. 44 visual sin tener en cuenta la importancia que la inervación corneal representa para la homeostasis de todo el conglomerado celular. La decisión de tratar o no tratar un paciente por medio del sistema Orto-K hace parte del criterio personal de cada profesional de la Salud Visual. Sin embargo, a la luz de la evidencia científica y clínica presentada en las anteriores líneas, y dentro de los criterios de pertinencia delimitados por la Neurociencia, se sugiere ser cautelosos con la ejecución de este método de corrección refractiva en cualquier paciente. Otras alternativas de adaptación más amigables con la inervación y la homeostasis corneal, las podemos encontrar en los lentes esclerales, semiesclerales y blandos de alto DK, porque respetan el libre flujo somato-axónico de neurotransmisores y sustancias tróficas, sin alterar el importante componente estructural radial centrípeto del Plexo Nervioso Subbasal, en el cual cada terminal neural es muy importante, para la población celular que los circunda. BIBLIOGRAFÍA Szaflik J.P. (2007) Comparison of in vivo confocal microscopy of human cornea by white light scanning slit and laser scanning systems. Cornea. 26: 438–445. González-Pérez J.(2012) Long-Term Changes in Corneal Structure and Tear Inflammatory Mediators after Orthokeratology and LASIK. Invest Ophthalmol Vis Sci.; 53: 5301–11. Efron N., Mutalib H.A, Pérez-Gómez I, et al. (2002) Confocal microscopic observations of the human cornea following overnight contact lens wear. Clin Exp Optom.; 85: 149-155. Lum E., Golebiowski B., Swarbrick H.A. (2012) Mapping the corneal Subbasal nerve plexus in orthokeratology lens wear using in vivo laser scanning confocal microscopy. Invest Ophthalmol Vis Sci.; 53:1803–09. Campbell E.J. (2013)Orthokeratology: an update. Optom Vis Perf; 1(1):11-18.
  45. 45. 45 CAPÍTULO 5 INERVACIÓN CORNEAL EN EL QUERATOCONO
  46. 46. 46 INERVACIÓN CORNEAL EN EL QUERATOCONO INTRODUCCIÓN El Queratocono es una enfermedad no inflamatoria en la que la Córnea asume una forma cónica debido al adelgazamiento y protrusión de la misma. Clásicamente, inicia en la pubertad, con progresión hasta la tercera o cuarta década de la vida, cuando por lo general se detiene. Clínicamente, esta ectasia corneal conduce a la miopía y al astigmatismo irregular. En casos severos pueden ocurrir rupturas en la membrana de Descemet, resultando en edema corneal y zonas de cicatrización. La fisiopatología y etiopatogenia del Queratocono aún no se han resuelto por completo, aunque parece haber una predisposición genética subyacente y un componente nervioso que participa activamente en la evolución del mismo. Recapitulando algunas nociones descritas en capítulos anteriores, recordemos que los nervios corneales contienen en proporciones variables, los mismos neuropéptidos que se expresan en otros nervios oculares. Cada grupo de fibras nerviosas corneales (sensoriales, simpáticas y parasimpáticas) mantienen una firma fenotípica distintiva; sin embargo, la codificación química es muy compleja y en la mayoría de las fibras, es muy probable que se expresen combinaciones de neuropéptidos en lugar de marcadores individuales. Hasta la fecha, 12 neuropéptidos diferentes se han detectado por radioinmunoensayo o inmunohistoquímica en la Córnea. Los nervios sensoriales corneales protegen este órgano de las amenazas y de estímulos externos nocivos mediante el inicio de mecanismos nerviosos reflejos. Además de sus importantes funciones sensoriales y de protección, los nervios corneales ayudan a mantener la integridad funcional de la superficie ocular por la liberación de sustancias tróficas (neuropéptidos, neurotrofinas, y factores de crecimiento) que promueven la homeostasis del Epitelio corneal y la activación de los circuitos neurales del tronco cerebral que estimulan los ciclos reflejos de producción de lágrimas y del parpadeo. En consecuencia, si existe daño a los nervios de la Córnea como resultado de cirugía, trauma, o de enfermedad, inevitablemente conllevaría a la disminución de la sensibilidad corneal y a posibles alteraciones transitorias o de largo plazo en la integridad funcional de la superficie ocular. Las fibras nerviosas se seccionan durante una variedad de procedimientos quirúrgicos de la Córnea y del segmento anterior, que incluyen: La cirugía refractiva, incisiones Perilimbares realizadas para la cirugía de cataratas, Iridectomías, Trabeculectomías y Queratoplastia penetrante. Posterior al evento quirúrgico, aquellas terminales nerviosas separadas, y que fueron anteriormente dependientes para su supervivencia del normal transporte axoplásmico de sustancias esenciales desde los somas de células nerviosas del ganglio trigémino, inician una rápida degeneración de los axones distales. Este proceso degenerativo conduce a disminución de la sensibilidad corneal, alteraciones en la secreción lagrimal, alteración en la función mitótica de las células epiteliales y del estroma anterior, dejando además muy comprometida la integridad funcional de la superficie ocular por quedar con una respuesta inmune baja.
  47. 47. 47 Varias enfermedades en los seres humanos pueden afectar a los nervios corneales. Las enfermedades que se asocian generalmente con disminución de la sensibilidad corneal incluyen: La Queratitis herpética, la Lepra, la Diabetes, Queratoconjuntivitis seca, Queratitis Neurotrófica y el Queratocono. En la presente revisión se disertará sobre los cambios existentes en el Plexo Nervioso Subbasal en la patología corneal denominada Queratocono. CARACTERÍSTICAS DE LA INERVACIÓN CORNEAL EN EL QUERATOCONO En varios estudios realizados con Microscopía Confocal In Vivo (MCIV) en sujetos con Queratocono, las fibras nerviosas Subbasales exhibieron configuraciones anormales en el vértice del cono, donde el Plexo nervioso parecía consistir en una red tortuosa de haces de fibras nerviosas, muchas de las cuales, formaban bucles cerrados. En la base topográfica del cono, los haces de fibras nerviosas siguen el contorno curvilíneo de la base, haciéndolo concéntricamente al cono. Los haces de fibras nerviosas en la región del ápice del cono, tienden a adoptar orientaciones oblicuas u horizontales (Figura No.1 y No.2). Figura No.1. Comparación gráfica entre el aspecto del Plexo Nervioso Subbasal que presenta un sujeto normal (a) y un sujeto con Queratocono (b). Nótese la total desorganización del Plexo al nivel del ápice del cono, en el cual, las diferentes fuerzas de tensión hacen que exista disrupción en varios segmentos axonales, con la consecuente actividad degenerativa. (Tomado de Patel D., McGhee C.N.J. (2006)).
  48. 48. 48 Figura No.2. En A, B, C y D. Se ilustra la correlación por superposición digital entre los trazos correspondientes al Plexo Nervioso Subbasal y las Topografías Corneales Computarizadas de cuatro sujetos con Queratocono en diferentes estadíos. La columna a color de la izquierda representa la codificación Dióptrica. Nótese la disminución en la densidad de fibras nerviosas en la zona apical del cono. También puede apreciarse, la estructuración de troncos nerviosos circunferenciales más resistentes en la base del cono que permitan un mayor flujo de neurotransmisores y de sustancias tróficas. . (Tomado de Patel D., McGhee C.N.J. (2006)). Algunos investigadores han sugerido que los nervios de la Córnea pueden tener un papel muy importante en la fisiopatología del Queratocono. En la literatura se han descrito situaciones clínicas que pueden apoyar esta teoría, como el caso de la aparición de un Queratocono unilateral después de parálisis ipsilateral del quinto par. En un estudio con microscopía electrónica de transmisión, se revisaron algunos cortes correspondientes a Córneas con Queratocono, encontrando que las fibras nerviosas en el Epitelio corneal presentaban signos de degeneración moderada, con ruptura de la membrana axonal y licuefacción de los neurofilamentos. (Ver figuras No.3 y No.4).
  49. 49. 49 Figura No.3. Microfotografía Electrónica de un haz de fibras nerviosas dentro de la capa basal del Epitelio de una Córnea normal, que muestra un paquete de neuritas situadas entre células epiteliales adyacentes. En esta sección microscópica, se pueden apreciar con relativa claridad dentro de estas neuritas no mielinizadas, los Neurotúbulos o Microtúbulos (NT), así como las mitocondrias (M) y la fase inicial de la membrana basal (BM) del Epitelio corneal. Si se observa con detenimiento, se pueden detallar algunas vesículas que pueden contener tanto neuropéptidos como sustancias tróficas, listas para ser liberadas por medio de exocitosis en los espacios intercelulares de las células epiteliales o de los queratocitos del estroma anterior. (Tomado de Binder et al (1989).) Neurotúbulos o Microtúbulos Vesículas Células epiteliales Perineuro Amielínico Espacio intercelular Haz de fibra nerviosa o Neuritas (16 en total)
  50. 50. 50 Figura No.4. Microfotografía óptica de una sección de Córnea Humana Queratocónica en la región apical durante la fase temprana de la enfermedad. El recuadro de la izquierda, presenta una visión global del espesor total de la Córnea en la región del cono. Las capas más profundas de la Córnea aparecen morfológicamente normales. El proceso destructivo se observa sólo en la región de la capa de Bowman y el estroma anterior superficial. La microfotografía del recuadro más grande a la derecha, muestra el aún intacto Epitelio corneal que cubre el área de la lesión, que a grandes rasgos consiste de una muy pequeña interrupción en la capa de Bowman y una alteración en la alineación normal de las laminillas de la Córnea superficial subyacente. Algunas de estas perturbaciones en las laminillas superficiales se deben a su desplazamiento mecánico en sentido anterior, provocando la consiguiente interrupción y desplazamiento también en el mismo sentido de la capa de Bowman. El inicio de las anomalías en la región anterior de la Córnea, hace sospechar de un posible imbalance en el suministro de sustancias tróficas y de neuropéptidos, así como la sobre-expresión de Catepsinas (B y G) e hipo-expresión de las moléculas que las inhiben, desde las etapas iniciales de la ectasia corneal. (Tomado de Binder et al (1989)). También se ha observado que los haces de fibras nerviosas Subbasales muestran las configuraciones más anormales en el área del vértice del cono, lo cual se correlaciona perfectamente con otros estudios de muestras de tejido corneal ex vivo que demostraron también que la mayor destrucción en la arquitectura normal de la Córnea se produce en la zona del vértice del cono y que existe un gradiente de disminución en la magnitud del daño tisular hacia la periferia en todas las Córneas queratocónicas analizadas. Otros investigadores han proporcionado evidencia de que el proceso destructivo en el Queratocono involucra a los nervios y a las células de Schwann asociadas, los cuales expresan de manera más abundante enzimas proteolíticas (Catepsinas B y G) y menos moléculas inhibidoras
  51. 51. 51 de las mismas, en las Córneas afectadas por Queratocono que en las Córneas de individuos normales. Si se revisan detenidamente las figuras No.1 y No.2 del presente capítulo, se puede afirmar que la arquitectura de los haces nerviosos del Plexo Subbasal se altera de manera sustancial en el Queratocono, y que tal patrón proporciona a la vez evidencia de una reducción significativa en la densidad de los nervios Subbasales en comparación con la densidad que presentan las Córneas normales. Tanto el patrón morfológico como la densidad del Plexo Nervioso Subbasal se alteran durante todo el proceso del Queratocono, incluso desde sus primeras etapas. No quedando muy claro si estos cambios son un factor causal o si son secundarios a los cambios estructurales en la Córnea. Tampoco está claro cómo estos cambios se relacionan con el cada vez más evidente protagonismo paradójico de los nervios corneales estromales, Subbasales y epiteliales en el desarrollo del Queratocono. Un estudio en particular (Brookes et al, 2003), reportó que existen regiones con interrupciones abruptas de los haces de fibras nerviosas Subbasales en el área del cono, sobre todo en casos severos de Córneas queratocónicas (grado IV). Estas regiones, pueden representar sitios de perforación de los haces de fibras nerviosas a través de la capa de Bowman. Los nervios que cruzan la capa de Bowman son conocidos por estar estrechamente relacionados tanto con los núcleos de los Queratocitos estromales como con los núcleos de las células epiteliales. Todos los hallazgos realizados a través de MCIV y de otros métodos, proporcionan una fuerte evidencia de que las alteraciones metabólicas y estructurales de las fibras nerviosas Subbasales juegan un importante papel en el inicio y evolución de la enfermedad. Tal vez, el inicio del proceso ectásico se deba a un complicado imbalance homeostático del aporte de neuropéptidos y/o de sustancias tróficas entre los nervios corneales, las células del Estroma anterior y las células del Epitelio corneal. La relevante importancia que poseen los componentes bioquímicos secretados por los nervios corneales para la homeostasis de toda la estructura, fueron confirmados en el año 2014 en un estudio realizado por la Escuela de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Hiroshima, en el que se encontró que las neuronas del Trigémino juegan un importante papel en la diferenciación de las células epiteliales de la Córnea. Además de la anterior función, se encontró que los neuropéptidos liberados por estas neuronas, regulan la adhesión entre las células epiteliales y contribuyen de manera significativa en la formación y en el mantenimiento estructural de la Córnea. Las futuras investigaciones deben ser dirigidas a examinar en el tiempo a los sujetos con Queratocono o con la probabilidad genética de tenerlo, para observar si los cambios en la arquitectura nerviosa Subbasal preceden o son consecuentes al establecimiento de la enfermedad. También, sería de mucho interés investigar a profundidad los efectos del uso de lentes de contacto en la configuración y fisiología de los nervios Subbasales en los pacientes con Queratocono, porque es muy probable (después de lo que hemos analizado) que en la región del cono confluyan de manera contraria las presiones intraocular y la de aplanamiento del lente de contacto RGP para afectar negativamente el libre flujo axoplásmico, haciendo que paulatinamente se degeneren los pocos haces nerviosos disponibles en la zona, y por lo tanto, empeore el cuadro
  52. 52. 52 con el tiempo. Este efecto adverso, representaría otro punto a favor para los actuales diseños de lentes de contacto que no presionan la Córnea, como los lentes Esclerales y Semiesclerales. BIBLIOGRAFÍA Patel S. (2011). Characterisation of keratoconus. Br J Ophthalmol.; 95(6):759-60. Okamoto C., Okamoto F., Samejima T., Miyata K. , Oshika T. (2008). Higher-order wavefront aberration and letter- contrast sensitivity in keratoconus. Eye; 22 (12):1488-92. Kosaki R., Maeda N., Bessho K. (2007). Magnitude and orientation of Zernike terms in patients with keratoconus. Invest Ophthalmol Vis Sci.; 48(7):3062-68. Al-Aqaba M., Fares U., Suleman H. (2010). Architecture and distribution of human corneal nerves. Br J Ophthalmol; 94(6):784-89. Niederer R.L., Sherwin T., McGhee C.N.J. (2007). Age-related differences in the normal human cornea: a laser scanning in vivo confocal microscopy study. Br J Ophthalmol.;91(9):1165-69. Oliveira-Soto L., Efron N. (2001).Morphology of corneal nerves using confocal microscopy. Cornea.; 20(4):374-84. Müller L.J., Pels L., Cardozo B.N., Willekens B. (1997). Architecture of human corneal nerves. Invest Ophthalmol Vis Sci.;38(5):985-94. Niederer R.L., Sherwin T., McGhee C.N.J. (2008). Laser scanning in vivo confocal microscopy reveals reduced innervation and reduction in cell density in all layers of the keratoconic cornea. Invest Ophthalmol Vis Sci.; 49(7):2964-70. Brookes N., Loh I.P., Clover G.M. (2003). Involvement of corneal nerves in the progression of keratoconus. Exp Eye Res.; 77(4):515-24. Patel D., McGhee C.N.J. (2006). Mapping the corneal Subbasal nerve plexus in keratoconus by in vivo laser scanning confocal microscopy. Invest Ophthalmol Vis Sci.;47(4):1348-51. Patel D. (2007) .Contemporary in vivo confocal microscopy of the living human cornea using white light and laser scanning techniques: a major review. Clin Exp Ophthalmol.;35(1):71-88. Marfurt, C. F., Kingsley, R. E., Echtenkamp, S. E. (1989). Sensory and sympathetic innervation of the mammalian cornea. A retrograde tracing study. Investigative ophthalmology & visual science, 30(3):461-472. Binder, P. S., Rock, M. E., Schmidt, K. C., Anderson, J. A. (1991). High-voltage electron microscopy of normal human cornea. Invest Ophthalmol Vis Sci, 32(8): 2234-2243.
  53. 53. 53 CAPÍTULO 6 INERVACIÓN CORNEAL EN EL SÍNDROME DE OJO SECO
  54. 54. 54 INERVACIÓN CORNEAL EN EL SÍNDROME DE OJO SECO INTRODUCCIÓN El ojo seco es una enfermedad multifactorial que afecta la secreción lagrimal y la superficie ocular implicando síntomas de malestar en el individuo que lo sufre, así como también, trastornos visuales e inestabilidad de la película lagrimal con daño potencial sobre toda la superficie ocular. El ojo seco también se reconoce como un trastorno de la Unidad Funcional Lagrimal (UFL), la cual comprende las glándulas lagrimales principales y accesorias, la superficie ocular, los párpados, los nervios sensoriales y motores que se conectan e interconectan cada una de las partes. La inervación de la Córnea y de la conjuntiva bulbar, es suministrada principalmente por las fibras sensoriales de la rama oftálmica del nervio Trigémino y por algunas fibras nerviosas menos numerosas que provienen del simpático y parasimpático. Además de su importante función sensorial, los nervios corneales proporcionan funciones de protección y tróficas, también regulan la integridad epitelial corneal, la proliferación celular y configuran sus diversas respuestas ante el trauma. NEURORREGULACIÓN DE LA SECRECIÓN LAGRIMAL REFLEJA En la glándula lagrimal principal tiene lugar la secreción refleja, es decir, aquella que es resultado de determinados estímulos somatosensitivos o psicogénicos; en las glándulas lagrimales accesorias conjuntivales y tarsales se produce la secreción basal, es decir, aquella que se requiere continuamente para lubricar la superficie anterior del globo ocular. La secreción refleja es en cantidad cuando se secreta, cien veces mayor con respecto a la basal. El estímulo de la secreción refleja es de naturaleza sensitiva corneal y conjuntival procedente de las fibras sensoriales polimodales del trigémino. La glándula lagrimal principal recibe una abundante inervación efectora de tipo secretorio, cuyo origen es el núcleo lagrimal, situado en el puente del tronco encefálico, muy cerca del núcleo salival superior. En el interior de la glándula, dichas fibras terminan en la superficie de las células secretoras y en proximidad con las células mioepiteliales ductales. El estímulo parasimpático provoca su despolarización con la consecuente desgranulación y constricción de los conductos excretores. La secreción refleja puede ser desencadenada por estímulos de origen periférico (sobre todo en la Córnea, conjuntiva, piel, mucosa nasal y oral) o central (retina, estímulos emocionales y provenientes de la corteza somatosensorial). Es probable, que los estímulos emocionales se conduzcan a través de vías nerviosas aferentes no muy conocidas desde la corteza somatosensorial, hacia la corteza frontal y desde aquí enviados al núcleo lagrimal. A través de sus propias terminaciones, el sistema nervioso simpático inerva las arterias y arteriolas de la glándula. La estimulación simpática parece tener poco efecto sobre la secreción lagrimal en sí, pero sirve para modificar el flujo sanguíneo a través de la glándula. Los dos lóbulos de la glándula lagrimal principal son las únicas partes del aparato lagrimal que reciben inervación secretora refleja, mientras que las glándulas lagrimales accesorias y conjuntivales

×