Función hepatobiliar

Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP

FUNCIÓN HEPATOBILIAR
VISIÓN GENERAL DE LA FISIOLOGÍA HEPÁTICA son ávidamente extraídos de la sangre portal por el
Después de la piel, el hígado y el cerebro son los hígado. Estos sustratos pueden ser entonces
órganos más grandes del cuerpo humano. El hígado almacenados en los hepatocitos o liberados a la
pesa entre 1200 y 1500 g, lo que es de un 2 a un 5% del circulación sistémica, ya sea libres o unidos a una
peso corporal de un adulto y de un ~4 a un 5% de un molécula transportadora, esto de acuerdo a las
recién nacido. El hígado se encuentra en una posición necesidades metabólicas del cuerpo.
estratégica del sistema circulatorio, porque recibe la
El hígado también sintetiza –muy reguladamente-
sangre portal, que drena el estómago, intestino
muchas sustancias esenciales para las demandas
delgado, intestino grueso, páncreas y bazo. De esta
metabólicas del cuerpo. Estas incluyen a la albúmina
manera, el hígado tiene una función fundamental en
y otras proteínas plasmáticas, glucosa, colesterol,
manejar los nutrientes asimilados por el intestino
ácidos grasos para la síntesis de triglicéridos y
delgado. Sin embargo, las funciones del hígado son
fosfolípidos. El hígado debe también proveer
mucho más diversas, sirve como fábrica de químicos,
sustratos como combustibles para otros órganos, en
sistema excretor, glándula exocrina y endocrina.
especial en estado de ayuno. Por ejemplo, el hígado
EL HÍGADO BIOTRANSFORMA Y DEGRADA SUSTANCIAS produce los cuerpos cetónicos, que pueden ser
usados por el SNC en periodos de ayuno haciendo
TOMADAS DE LA SANGRE Y LAS DEVUELVE A ÉSTA O LAS
que consuma menos glucosa que no abunda en este
EXCRETA HACIA LA BILIS
periodo. Entonces, el hígado tiene un rol importante
Entre las funciones principales del hígado
y único en el metabolismo energético de todos los
encontramos metabolizar, detoxificar e inactivar
órganos.
tanto compuestos endógenos (esteroides y otras
hormonas) como exógenos (drogas y toxinas).
ANATOMÍA FUNCIONAL DEL HÍGADO Y DEL
Además, gracias a su gran capacidad vascular y
abundancia de fagocitos (células de Kupffer), el ÁRBOL BILIAR
hígado le provee a la circulación un importante LOS HEPATOCITOS SON CÉLULAS EPITELIALES
mecanismo de filtración, removiendo materia
SECRETORAS QUE SEPARAN EL LUMEN DE LOS
particulada, incluyendo bacterias, endotoxinas,
CANALÍCULOS BILIARES DEL ENDOTELIO FENESTRADO DE
parásitos y RBCs viejos.
LOS SINUSOIDES VASCULARES
Asimismo, el hígado tiene la capacidad de convertir Una forma de ver la organización del hígado es
importantes hormonas y vitaminas a formas más imaginarnos un lóbulo clásico como un hexágono en
activas. Ejemplos como la vitamina D y la sección transversal, con una rama de la vena hepática
transformación de T4 a T3 son importantes de al centro y a cada uno de sus 6 vértices triadas
mencionar. Igualmente, enzimas hepáticas procesan compuestas de ramas de la aá hepática, vv portal y
químicos lipofílicos para hacerlos más solubles y de ducto biliar. Los hepatocitos son el ~80% del volumen
esta forma poder excretarlos en la bilis. del parénquima de un hígado humano. Estos forman
un epitelio, de una célula de espesor, que constituye
La Bilis es un complejo producto de secreción
una barrera funcional entre 2 compartimentos llenos
producido por el hígado. La secreción biliar tiene 2
de fluido con composiciones iónicas diferentes: el
funciones principales:
pequeño lumen canalicular que contiene a la bilis, y
1. Eliminar productos de desecho endógenos el mucho más grande sinusoide, que contiene
y exógenos como la bilirrubina y colesterol. sangre. Los hepatocitos cambian la composición de
2. Promover la digestión y absorción intestinal estos fluidos mediante el transporte vectorial de
de lípidos. solutos a través del hepatocito. Este transporte
La composición de la bilis es modificada vectorial depende de la distribución polarizada de
significativamente gracias a las propiedades transportadores específicos, tanto en la membrana
secretoras y absortivas de las células epiteliales de los apical que da al lumen canalicular, y la membrana
ductos biliares intra y extrahepáticos. Además, los basolateral, que da al espacio pericelular entre
solutos biliares se concentran más cuando son hepatocitos y al sinusoide lleno de sangre.
almacenados en la vesícula biliar.
El espacio de Dissé, o espacio perisinusoidal, es el
agujero extracelular entre las células endoteliales que
EL HÍGADO ALMACENA CARBOHIDRATOS, LÍPIDOS,
conforman los sinusoides y las membranas
VITAMINAS Y MINERALES; Y SINTETIZA CARBOHIDRATOS,
basolaterales de los hepatocitos, que poseen
PROTEÍNAS Y METABOLITOS INTERMEDIARIOS
microvellosidades que se proyectan al espacio de
Los productos de la comida digerida, incluyendo a los
Dissé para facilitar el contacto con los solutos en la
carbohidratos, péptidos, vitaminas y algunos lípidos
sangre sinusoidal. Estas microvellosidades aumentan
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marcadamente la membrana basolateral, que cuenta como tight junctions y desmosomas. Estas uniones
por el ~85% del área total de superficie del pueden ser clasificadas como de tensión intermedia.
hepatocito. La presencia de Gap Junctions permite la comu-
nicación funcional entre hepatocitos adyacentes.
Los canalículos biliares, que son hacia donde se
secreta la bilis inicialmente, se forman por las Los hepatocitos no tienen una membrana basal real,
membranas apicales de hepatocitos contiguos, que descansan en un andamiaje complejo provisto por la
tienen forma de hendidura, que al superponerse matriz extracelular en el espacio de Dissé, que tiene
forman un canalículo de ~1 µm de diámetro. Aunque colágeno, fibronectina, undulina, laminina y
este canalículo es muy estrecho, su gran cantidad de proteoglicanos. Las células se unen a la matriz
microvellosidades amplifica su área de superficie, de mediante proteínas especiales. Esta matriz no sólo
manera que la membrana canalicular constituye provee soporte estructural, sino también influencia y
hasta el 15% de la superficie total de la membrana. mantiene la expresión fenotípica de los hepatocitos y
Gracias a esta alta relación superficie-volumen, la las células sinusoidales.
superficie apical total disponible para el movimiento
de agua y solutos en el hígado humano es de 10,5 m2. EL HÍGADO TIENE CÉLULAS ENDOTELIALES,
MACRÓFAGOS Y CÉLULAS ESTRELLADAS EN LOS
La unión entre las membranas apicales de 2 ESPACIOS SINUSOIDALES
hepatocitos yuxtapuestos, y que separa el lumen Poco más del 6% del volumen del parénquima
canalicular del espacio pericelular –que es contiguo al hepático son células distintas a los hepatocitos,
espacio de Dissé- compromete varios elementos, incluyendo células endoteliales (2,8%), células de

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Kupffer (2,1%) y células estrelladas (que guardan El suministro arterial para los ductos biliares viene
grasa o de Ito, 1,4%). Las células endoteliales que principalmente de la aá hepática derecha. Sus
limitan los sinusoides forman una estructura arteriolas forman un plexo muy rico en capilares que
fenestrada. Los solutos plasmáticos, pero no los rodea los ductos biliares mientras pasan por los
RBCs pueden moverse libremente hacia el espacio de tractos portales. La sangre que fluye a través de este
Dissé. Hay evidencia que indica que las plexo peribiliar se vacía en los sinusoides por ramas
fenestraciones regulan la entrada de solutos al de la vv portal así que esta sangre recoge solutos de
espacio de Dissé al contraerse. los ductos biliares y los manda de nuevo al
hepatocito. De esta manera, el plexo peribiliar provee
Las células de Kupffer se encuentran en el espacio los medios para modificar la secreción biliar mediante
sinusoidal. Estas remueven material particulado de la el intercambio bidireccional de compuestos como
circulación. Las células estrelladas se encuentran en proteínas, iones inorgánicos y ácidos biliares entre la
el espacio de Dissé, y se caracterizan por tener bilis y sangre en el tracto portal.
grandes gotas de grasa en su citoplasma. Estas
células son importantes en el almacenamiento de la LOS HEPATOCITOS SE PUEDEN ORDENAR COMO
vitamina A, y hay evidencia que sugiere que se LÓBULOS HEPÁTICOS CLÁSICOS, LÓBULOS PORTALES O
pueden transformar en miofibroblastos. En daño UNIDADES ACINARES
hepático, estas células se activan y participan en la La compleja estructura hepática hace difícil definir
fibrogénesis, a través del remodelamiento de la una unidad funcional simple capaz de desarrollar por
matriz extracelular y deposición de colágeno, sí sola la función hepática. Por esto existen varias
produciendo cirrosis. formas de organizar el hígado. Una es en el lóbulo
hepático clásico, que pone a la vv central como el
EL HÍGADO TIENE IRRIGACIÓN DUAL, PERO DRENAJE
núcleo de éste, y considera a todos los hepatocitos
SIMPLE drenados por una sola vv central, y se encuentra
La irrigación hepática proviene de 2 fuentes. Un ~75% rodeado de dos o más triadas portales. También
proviene de la vena porta, y la aá hepática contribuye podemos ver al hígado como lóbulos portales, en
con el ~25% restante. La sangre de las vénulas porta y donde el núcleo pasa a ser la triada, e incluye a todos
arteriolas hepáticas se combina en una red compleja los hepatocitos drenados por un ductillo biliar
de sinusoides hepáticos. Estos convergen en venas singular y se encuentra rodeado por dos o más vvs
centrales terminales, que, a su vez, se unen para centrales. Una tercera forma de ver el hígado es
formar la vena hepática. Ramas de la vv portal, aá agrupar a los hepatocitos de acuerdo a su suministro
hepática y un ducto biliar (una triada), así como de sangre arterial en acinos portales. Estos son
linfáticos y nervios, viajan juntos como un tracto masas pequeñas y tridimensionales de hepatocitos
portal. que son irregulares en tamaño y forma, y se
encuentran entre un eje formado por una línea entre
dos triadas y otro eje formado por una línea entre
dos vvs centrales.

LOS HEPATOCITOS PERIPORTALES SE ESPECIALIZAN EN
METABOLISMO OXIDATIVO, MIENTRAS QUE LOS
PERICENTRALES DETOXIFICAN DROGAS
Se ha propuesto una relación que establece zonas de
irrigación de acuerdo a la oxigenación de la sangre
que llega a las células que constituyen un acino
portal. Los hepatocitos cerca del núcleo vascular
formado por la vv portal y aá hepática son irrigados

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primero, por lo que reciben las concentraciones más Los ductos biliares interlobulares van formando
altas de sangre y solutos. Estos hepatocitos ductos cada vez más grandes, primero los ductos
periportales son los que residen en la zona I, y septales y luego los ductos lobares, después dos
gracias a esto son más resistentes a deficiencias ductos hepáticos que se van a unir formando un
circulatorias o nutricionales. También son más ducto hepático común. A lo largo del árbol biliar, las
resistentes a daño celular y son los primeros en células epiteliales biliares o colangiocitos, son
regenerarse. Los hepatocitos en la zona II intermedia similares en su estructura, excepto por su tamaño y
y los de la zona más distal o pericentral, cerca de la altura, además de sus transportadores y receptores.
vv hepática terminal (vv central) en la zona III son Se enfatiza sobre sus propiedades absortivas y
perfundidos secuencialmente con la sangre que fue secretoras, que contribuyen de manera significativa
modificada por los hepatocitos anteriores. De esta al proceso de formación de la bilis.
manera, se exponen a concentraciones cada vez más
bajas de nutrientes y oxígeno. Es difícil determinar los El ducto hepático común emerge del porta hepatis,
límites de estas zonas. luego de la unión de los ductos hepáticos derecho e
izquierdo. Se une al ducto cístico que sale de la
Hay enzimas que se expresan diferencialmente en vesícula biliar para formar el conducto biliar común.
estas zonas. En la zona I, son importantes el En adultos, este mide ~7 cm de longitud, y ~0,5 a
metabolismo oxidativo con β-oxidación, el 1,5cm de diámetro. En la mayoría de las personas, el
metabolismo de aminoácidos, la ureagénesis, conducto biliar común y el conducto pancreático se
gluconeogénesis, síntesis de colesterol y formación unen formando un antro común conocido como la
de bilis. En la zona III el panorama cambia y adquiere ampolla de Váter, en el lugar donde se une a la pared
importancia la síntesis de glicógeno a partir de duodenal, este canal común es rodeado por capas
glucosa, glicólisis, liponeogénesis, cetogénesis, circulares y longitudinales de músculo liso, el llamado
metabolismo xenobiótico y la formación de esfínter de Oddi, que contrae el lumen del conducto
glutamina, además de los mecanismos de biliar y por tanto regula el flujo de bilis hacia el
detoxificación general y la biotransformación de duodeno.
drogas. Y, aunque parece que cada hepatocito es
potencialmente capaz de realizar todas las funciones
metabólicas, la actividad enzimática predominante
está dada por la adaptación al microambiente que
determina la microcirculación hepática.

LA BILIS DRENA DESDE SU SITIO DE SECRECIÓN EN EL
CANALÍCULO HACIA PEQUEÑOS DUCTOS TERMINALES,
LUEGO HACIA DUCTOS CADA VEZ MÁS GRANDES DEL
ÁRBOL BILIAR, Y EVENTUALMENTE AL DUODENO, A
TRAVÉS DE UN GRAN DUCTO BILIAR COMÚN
Un hígado adulto humano normal tiene más de 2 km
de ductillos y ductos biliares, con un volumen de
~20cm3 y una superficie de ~400 cm2.
Microvellosidades en su superficie apical aumentan
esta área unas ~5,5 veces.

Ya vimos que los canalículos hacia los cuales se
secreta la bilis forman una red en 3D de tubos entre
los hepatocitos, con muchas interconexiones
anastomóticas. De aquí, la bilis entra a los ductillos (o
canales de Hering), estos drenan a un sistema de
LA VESÍCULA BILIAR CONCENTRA Y ALMACENA LA BILIS,
ductos perilobulares, que, a su vez, vacían su
contenido en ductos biliares interlobulares. Estos Y PUEDE ENVIAR ÁCIDO BILIAR EN ALTA
últimos forman una red anastomótica que rodea de CONCENTRACIÓN, DE MANERA CONTROLADA, HACIA EL
cerca a las ramas de la vv portal, y son rodeados por DUODENO, PARA SOLUBILIZAR LOS LÍPIDOS DE LA DIETA
un epitelio cúbico o columnar que tiene La vesícula biliar se ubica en una fosa bajo el lóbulo
microvellosidades en su superficie luminal. Estas derecho del hígado. Esta estructura distensible con
células tienen un aparato de Golgi muy desarrollado, forma de pera tiene una capacidad de 30 a 50 mL en
y numerosas vesículas, que probablemente adultos. Su superficie absortiva se ve aumentada por
participan en el intercambio de sustancias entre el numerosos dobleces prominentes que son
citoplasma, bilis y plasma sanguíneo a través de importantes en la actividad concentradora de la bilis.
endocitosis y exocitosis. La vesícula biliar se encuentra conectada en su cuello
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al conducto cístico, que drena al conducto biliar
común. El conducto cístico continúa con la estructura
histológica de la vesícula biliar, consistente en
epitelio columnar de superficie, lámina propia,
muscular y serosa de la vesícula biliar. En vez de tener
un esfínter, tiene en su cuello una válvula espiral (de
Heister), formada por la membrana mucosa que
regula el flujo hacia y desde la vesícula biliar.

ABSORCIÓN , P ROCESAMIENTO Y SECRECIÓN DE
COMPUESTOS POR LOS HEPATOCITOS
El hígado metaboliza una gran cantidad de
compuestos traídos por la circulación portal y
sistémica, tanto endógenos como exógenos, que son
manejados en 4 pasos: (1) El hepatocito importa el
compuesto desde la sangre a través de la membrana
basolateral (o sinusoidal), luego, (2) el hepatocito
transporta el material en la célula y puede
(3) degradarlo o modificarlo químicamente para
luego (4) excretarlo a la bilis a través de su
membrana apical (o canalicular). De esta manera,
decimos que los compuestos son secretados de
manera vectorial a través del hepatocito.
LOS HEPATOCITOS INCORPORAN ÁCIDOS BILIARES,
OTROS ANIONES ORGÁNICOS Y CATIONES ORGÁNICOS A
TRAVÉS DE SUS MEMBRANAS BASOLATERALES

ÁCIDOS Y SALES BILIARES
Los ácidos biliares principales son el ácido cólico y el
ácido quenodesoxicólico, ambos sintetizados por el
hepatocito. Otros ácidos biliares “secundarios” se
forman en el intestino cuando bacterias dehidroxilan
a los primarios. La mayoría de las moléculas de ácido
biliar son neutras, por lo que son ácidos biliares
(H·BA) y por tanto poco solubles en agua. Algunas de
estas moléculas se deprotonan y convierten en sales
biliares (BA-). El hígado puede conjugar los ácidos
biliares primarios a glicina o taurina (Z), así como a
sulfato o gluconorato (Y). La mayoría de los ácidos
UNA BOMBA NA-K EN LA MEMBRANA BASOLATERAL DEL
biliares secretados por el hígado en la bilis se
HEPATOCITO PROVEE LA ENERGÍA PARA TRANSPORTAR
encuentran conjugados, estos tienen carga negativa
SOLUTOS A TRAVÉS DE CANALES Y TRANSPORTADORES y también son sales biliares. Las sales biliares son
La bomba Na-K de la membrana basolateral mantiene mucho más solubles en agua que los ácidos biliares
una baja [Na+]i y alta [K+]i. Una bomba ATP correspondientes.
dependiente de Ca+2 basolateral mantiene una [Ca+2]i
extremadamente baja. El hepatocito usa el gradiente El intestino delgado absorbe algunos ácidos y sales
de Na+ hacia dentro como combustible para muchos biliares, por lo que aparecen en el plasma sanguíneo,
transportadores activos, como el intercambiador Na- en su mayoría unidos a albúmina, y se presentan al
H, el cotransportador Na/HCO3 y los transportadores hepatocito para ser re absorbidos. Esto es un
de aminoácidos impulsados por Na+. Este gradiente ejemplo de circulación enterohepática. Antes de la
también se usa para un transportador de ácido biliar, absorción, se disocian de la albúmina.
pero esto se discutirá después. El hepatocito ingresa
glucosa a través del mecanismo GLUT2 de difusión La absorción de ácidos biliares es mediada por un
facilitada, insensible a insulina. transportador asociado a Na+ conocido como
polipéptido cotransportador de Na-tauroclorato o
La membrana basolateral tiene un Vm de -30 a -40 mV, NTCP. Este puede transportar ácidos biliares sin
dotada de canales para K+ y Cl-. La conductancia conjugar, pero tiene una afinidad mayor por los
basolateral al K+ ayuda a mantener un Vm negativo. conjugados. Además, puede transportar otras cosas,
como esteroides, oligopéptidos cíclicos o drogas. Su
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actividad es baja en los fetos y neonatos, y aumenta
con el desarrollo.

El 50% de los ácidos biliares sin conjugar puede entrar
al hepatocito por difusión pasiva no iónica, ya que los
ácidos biliares sin conjugar son ácidos débiles de la
forma:

La forma neutra H·BA puede difundir hacia la célula.
La conjugación de los ácidos los hace más
hidrosolubles, y promueve la disociación del protón
de su cadena lateral. Ambas cosas hacen que el ácido
biliar sea menos capaz de atravesar las membranas a
través de difusión pasiva no iónica.

incorporan más rápido bilirrubina unida a albúmina
que bilirrubina libre, lo que nos indica que existe un
proceso de difusión mediado por un transportador.
Han sido propuestos mecanismos electroneutros,
electrogénicos y dependientes de Cl-. También se
piensa que puede haber unos OATPs involucrados en
el proceso, pero no se ha identificado bien.

ANIONES ORGÁNICOS
Los polipéptidos transportadores de aniones
orgánicos o OATPs, son un grupo de transportadores
de membrana que transportan solutos anfipáticos,
incluyendo sales biliares, tinturas orgánicas,
conjugados de esteroide, hormona tiroidea,
oligopéptidos aniónicos, drogas, toxinas y otros
xenobióticos. Parece ser impulsado por el gradiente
de Cl- o por glutatión.
CATIONES ORGÁNICOS
Entonces, la absorción basolateral de ácidos biliares Las aminas aromáticas y alifáticas son los cationes
al hepatocito es un proceso complejo que involucra orgánicos principales que transporta el hígado. Estas
tanto un transportador dependiente de Na+ (NTCP) incluyen drogas importantes como colinérgicos,
como uno independiente de él (OTCP), así como la anestésicos locales y antibióticos, así como solutos
difusión no iónica de ácidos biliares sin conjugar. endógenos como la colina, tiamina y nicotinamida. La
membrana basolateral del hepatocito contiene los
BILIRRUBINA transportadores de cationes orgánicos OCT1 y OCT2,
Los eritrocitos viejos son tomados por macrófagos que median la difusión facilitada electrogénica de
del sistema reticuloendotelial, donde la degradación estos. Este transporte es independiente de Na+ y
de la hemoglobina lleva a la liberación de bilirrubina a reversible de dirección.
la sangre. El cómo entra la bilirrubina no conjugada al
hepatocito es algo que permanece controversial. La COMPUESTOS ORGÁNICOS NEUTROS
bilirrubina puede salir de la circulación y entrar a las Son incorporadas por un mecanismo independiente
células no hepáticas por difusión, produciendo de Na+ pero dependiente de energía, aunque no se
ictericia, sin embargo, se ha observado en sabe cuál. La más conocida es la ouabaína. Algunos
experimentos con ratas que los hepatocitos de estos compuestos son transportados por OATP8.
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EL MOVIMIENTO DE SUSTANCIAS DENTRO DEL conjugándolo a algo que sea muy hidrofílico, como el
HEPATOCITO OCURRE A TRAVÉS DE VESÍCULAS O CON gluconorato, sulfato o glutatión:
AYUDA DE PROTEÍNAS DE UNIÓN
→ →
SALES B ILIARES
Son transportadas en la célula unidas a 3 proteínas, Finalmente, el compuesto conjugado es secretado a
que son la dihidrodiol deshidrogenasa, glutatión S- la sangre o bilis.
transferasa B y la proteína de unión a ácidos grasos.
Las sales biliares libres también podrían atravesar el Las enzimas principales involucradas en las
hepatocito por difusión rápida. reacciones de fase I son los citocromos P-450. Se
llaman así porque absorben luz a 450 nm cuando
A altas concentraciones sinusoidales puede darse están unidos a CO, y se encuentran principalmente en
también que los ácidos biliares hidrofóbicos se el RE y catalizan típicamente reacciones de
incrusten en las membranas de vesículas hidroxilación.
intracelulares. Esto podría causar una orientación de
las vesículas hacia la membrana canalicular, esto es Las oxidasas P-450 se encuentran en 2 conjuntos de
transporte vesicular órganos: los que sintetizan hormonas esteroideas
(corteza adrenal, testículos, ovarios y placenta) en
BILIRRUBINA donde se ubican tanto en el RE como en las
Después de ser incorporada por la membrana mitocondrias y en el hígado, en donde se ubican sólo
basolateral se transporta al RE donde se conjuga con en el RE y catalizan reacciones de hidroxilación. Estas
ácido gluconórico. El resultante es altamente incluyen el metabolismo de drogas y carcinógenos
hidrofóbico, y antes se creía que su transporte químicos, la síntesis de ácido biliar y la activación e
intracelular era mediado por proteínas como la inactivación de vitaminas. Estas mismas reacciones
glutatión transferasa B. Últimamente se ha también ocurren en los intestinos y pulmones, entre
observado que se transporta espontáneamente otros tejidos.
entre vesículas de fosfolípido, por lo que
investigadores han sugerido un mecanismo directo En general, los procesos de fase I agregan o exponen
membrana a membrana como el principal. Esto se ve un grupo funcional, OH en el caso de las P-450, que
influenciado por una razón colesterol/fosfolípido alta, hace a la molécula reactiva a las reacciones de fase II.
por lo que el gradiente de colesterol desde la
membrana basolateral hacia la membrana del RE
EN LA FASE II DE LA BIOTRANSFORMACIÓN, LOS
podría dirigir el flujo de la bilirrubina al RE. HEPATOCITOS CONJUGAN LOS PRODUCTOS DE LA FASE I
PARA HACERLOS MÁS SOLUBLES Y PODER EXCRETARLOS A
EN LA FASE I DE LA BIOTRANSFORMACIÓN DE ANIONES LA SANGRE O BILIS
ORGÁNICOS Y OTROS COMPUESTOS LOS HEPATOCITOS En la fase II el hepatocito conjuga los metabolitos
USAN PRINCIPALMENTE ENZIMAS DEL CITOCROMO P-450 generados en la fase I para producir compuestos más
El hígado metaboliza y detoxifica muchos hidrofílicos, como gluconóridos, sulfatos y ácidos
compuestos endógenos y exógenos. Algunos son mercaptúricos. Estos productos de fase II están listos
tomados por los hepatocitos y degradados para ser secretados a la sangre o bilis. Estas
completamente en los lisosomas. Para esto existen reacciones se consideran el paso clave en la
transportadores lisosomales específicos para la detoxificación.
absorción lisosomal de ácido siálico, cisteína y
Los hepatocitos usan 3 reacciones principales de
vitamina B12. Las hidrolasas ácidas lisosomales
conjugación:
rompen sulfatos, ácidos grasos y mitades de azúcares
de moléculas más grandes.
1. Conjugación a gluconorato. Es realizada por
las uridina difosfato gluconorosil transferasas
Los hepatocitos manejan otros compuestos a través
(UGTs), que residen en el REL del hígado, y se
de mecanismos de biotransformación que ocurren
pueden dividir en 2 familias de acuerdo a su
usualmente en 2 fases. En la fase I ocurren reacciones
especificidad de sustratos. Las de la familia 1
de oxidación y reducción, catalizadas en su mayoría
catalizan la conjugación de ácido gluconórico
por citocromos P-450. Estas reacciones incluyen
con fenoles o bilirrubina. Las de la familia 2
hidroxilación, dealquilación y dehalogenación, entre
otras, pero en todas se repite que se agrega un catalizan la glucoronidación de esteroides o
ácidos biliares. Como las UGTs de la familia 1
oxígeno al sustrato. Esto hace el sustrato más polar, y
son esenciales para conjugar bilirrubina, su
lo enlista para modificaciones posteriores en
ausencia congénita da como resultado ictericia
reacciones de fase II. Por ejemplo, cuando la reacción
desde el nacimiento y una encefalopatía por
de fase I crea un grupo OH, la reacción de fase II
puede aumentar la hidrosolubilidad de ROH
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bilirrubina, como se ve en pacientes con el excretan metabolitos de drogas. Entonces, el SXR
síndrome de Crigler-Najjar tipo I. sirve como un regulador maestro del metabolismo de
2. Conjugación a sulfato. Sulfotransferasas, xenobióticos. Este receptor upregula enzimas del
ubicadas en el citosol más que en el REL, citocromo P-450 de la fase I, que metabolizan más
catalizan la sulfatación de esteroides, del 50% de las drogas en humanos, así como la
catecoles y compuestos extraños como glutatión-S-transferasa de fase II. También upregula
alcohol y metabolitos de hidrocarbonos el transportador MDR1 (de resistencia a múltiples
carcinógenos. Su ubicación celular distinta con drogas 1).
las UGTs sugiere que actúan
cooperativamente más que competitiva- Otro receptor nuclear, el receptor constitutivo de
mente. En general, los sulfatos no son tóxicos androstano (CAR) es también un importante
y son eliminados rápidamente, con la regulador del metabolismo de drogas. El CAR regula
excepción de algunos ésteres de sulfato de todos los componentes del metabolismo de la
algunos carcinógenos. bilirrubina, incluyendo la absorción (posiblemente vía
3. Conjugación a glutatión. Los hepatocitos OATP), conjugación (UTG1A1) y excreción (vía MRP2 o
también conjugan compuestos a glutatión proteína asoc. de resistencia a múltiples drogas 2).
reducido (GSH) para excretarlos y luego
procesarlos en los ductos biliares o riñones. LOS HEPATOCITOS SECRETAN ÁCIDOS BILIARES,
Las enzimas glutatión-S-transferasas, que son ANIONES ORGÁNICOS, CATIONES ORGÁNICOS Y LÍPIDOS
principalmente citosólicas, catalizan la A TRAVÉS DE SU MEMBRANA APICAL (CANALICULAR)
conjugación de ciertos sustratos como En la membrana apical, el transporte de solutos es
metabolitos electrofílicos, compuestos lipo- generalmente unidireccional, desde la célula al lumen
fílicos, productos de la peroxidación de lípidos canalicular, pero existen excepciones, como los
y hálidos de alquil y aril a la cisteína en la mitad aminoácidos y adenosina, que son reabsorbidos de la
del GSH. En algunos casos, los conjugados son bilis vía mecanismos de transporte secundario
luego secretados a la bilis y modificados en la impulsados por Na+.
célula epitelial del ducto biliar por una -
glutamil transpeptidasa removiendo el residuo
SALES B ILIARES
de glutamil. El destino de los conjugados a S- El transporte de sales biliares desde el hepatocito al
glutatión se desconoce en su mayoría. Algunos lumen canalicular ocurre a través de un
se van a la circulación enterohepática, otros se transportador dependiente de ATP llamado bomba
secretan al plasma y son filtrados por los exportadora de sales biliares (BSEP). Su afinidad por
riñones, donde una -glutamil trans-peptidasa las sales biliares es muy alta (tauroqueno-
desoxicolato > taurocolato > tauroursodesoxicolato >
remueve el residuo de glutamil en el túbulo
glicocolato). Sólo las sales biliares cargadas
contorneado proximal y luego una dipeptidasa
negativamente son efectivamente excretadas.
le remueve un residuo de glicina dejándolo
como un conjugado a S-cisteína, que es luego
ANIONES ORGÁNICOS
secretado en la orina o acetilado en el riñón o
Los aniones orgánicos que no son sales biliares se
hígado para formar un derivado de ácido
mueven del citoplasma del hepatocito al lumen
mercaptúrico que es luego secretado en la
canalicular a través de la MRP2, que es electrogénica
orina.
y ATP-dependiente, además, tiene una gran
especificidad por su sustrato, que son particular-
OTRAS CONJUGACIONES
mente conjugados de fase II. Estos incluyen
Otras formas de conjugación inculyen la metilación
diglucurónido de bilirrubina, ácidos biliares
(catecoles, aminas y tioles), acetilación (aminas e
sulfatados, ácidos biliares gluconoridados y muchos
hidracinas) y conjugación con aminoácidos (ácidos
xenobióticos. Otros aniones, como el HCO 3- y el SO4-2
biliares) como la taurina, glicina o glutamina.
son excretados por intercambiadores de aniones.
INTERACCIONES DE XENOBIÓTICOS CON LOS RECEPTORES
CATIONES ORGÁNICOS
NUCLEARES SXR Y CAR CONTROLAN LAS REACCIONES
La excreción biliar de cationes orgánicos no se
DE FASE I Y FASE II
entiende bien. Con la excepción del transporte
El receptor de esteroides y xenobióticos (SXR) es un
mediado por proteínas MDR como la BSEP, las
receptor nuclear que se expresa en el hígado e
proteínas MDR hepáticas pertenecen a la familia ABC
intestino. Una mezcla de sustancias se unen a este
de transportadores. El MDR1 está presente en la
factor de transcripción relativamente “promiscuo”
membrana canalicular, donde media la excreción de
que entonces se une a elementos de respuesta en el
algunos cationes orgánicos hacia el canalículo biliar,
ADN y altera la expresión de varias enzimas que
incluyendo xenobióticos, citotoxinas, drogas anti-
metabolizan drogas así como transportadores que
cáncer y otras drogas.
8


Otros cationes orgánicos parecen ser excretados por FORMACIÓN DE LA BILIS
un transporte impulsado por gradientes de H+, de
hecho, se ha demostrado la presencia de un LA SECRECIÓN DE BILIS CANALICULAR ES ACTIVA E
intercambiador electroneutro H-catión orgánico, ISOTÓNICA
pero no se ve muy lógico, ya que probablemente no La formación de la bilis ocurre en 3 pasos discretos.
existan gradientes muy grandes de H+ en los Primero, los hepatocitos secretan activamente bilis
canalículos biliares. En algunos casos parecería que hacia los canalículos biliares. Segundo, los conductos
los cationes orgánicos se mueven pasivamente a biliares intra y extrahepáticos no sólo transportan la
través de la membrana apical hacia el canalículo, bilis sino que también le secretan un fluido acuoso
donde son secuestrados por micelas biliares. rico en HCO3-. Estos dos pasos producen ~900 mL/día
de la llamada “bilis hepática”. Tercero, entre comidas
LÍPIDOS BILIARES (4 h), aproximadamente la mitad de la bilis hepática
Los fosfolípidos son uno de los componentes (esto es ~450 mL/día) es enviada a la vesícula biliar,
principales de la bilis. El transportador MDR3 es una que la guarda y concentra, removiéndole
“flipasa” que promueve la translocación activa de isosmóticamente sales y agua. Como resultado, la
fosfatidilcolina (PC) desde la hoja interna a la externa vesícula biliar concentra los solutos clave remanentes
de la membrana canalicular, para que de esta forma en la bilis –sales biliares, bilirrubina, colesterol y
las sales biliares la extraigan de la hoja externa de la lecitina- unas 10 a 20 veces. Los 500 mL/día de bilis
membrana y la PC pase a ser un componente de la que llegan al duodeno a través de la ampolla de Váter
bilis en donde ayuda a la formación de micelas. son entonces una mezcla de bilis hepática “diluida” y
de bilis de la vesícula biliar “concentrada”.
La bilis es también una de las vías principales para la
eliminación del colesterol. Los transportadores El primer paso de la formación de la bilis no puede ser
ABCG5 y ABCG8 localizados en la membrana el ultrafiltrado, porque la presión hidrostática en los
canalicular lo excretan hacia la bilis. Este mecanismo canalículos es mucho mayor que la presión de
permanece bajo discusión. perfusión de los sinusoides. La formación de la bilis,
más bien, es un proceso activo. Es sensible a cambios
LOS HEPATOCITOS ABSORBEN PROTEÍNAS A TRAVÉS DE en la temperatura e inhibidores metabólicos. La
SUS MEMBRANAS BASOLATERALES VÍA ENDOCITOSIS formación de la bilis requiere de la secreción activa y
ESPECÍFICA MEDIADA POR RECEPTOR Y POR dependiente de energía de solutos orgánicos e
ENDOCITOSIS INESPECÍFICA DE FLUIDOS inorgánicos hacia el lumen canalicular, seguido del
El hepatocito toma macromoléculas desde el plasma movimiento pasivo de agua a través de las tight
sanguíneo como proteínas plasmáticas a través de junctions entre hepatocitos, que lleva consigo otros
endocitosis. Las transporta a través del citoplasma y solutos, fenómeno denominado arrastre de solventes.
luego las secreta a la bilis por exocitosis. Se han La membrana canalicular expresa AQP8, que se
identificado 3 tipos de endocitosis en la membrana encuentran en vesículas en condiciones basales, pero
basolateral: se redistribuyen rápidamente al dominio canalicular
bajo la estimulación de cAMP, aumentando de esta
1. Endocitosis de Fluidos. Involucra tomar un manera la permeabilidad apical a agua. De esta
poco de fluido extracelular con sus solutos manera, el transporte de agua hacia los canalículos
y es resultado de una invaginación e biliares ocurre a través de vías transcelulares y
internalización de membrana. Es poco paracelulares. Más abajo en el árbol biliar (en los
específico y no discriminativo. conductos y la vesícula biliar) el tamaño de los poros
2. Endocitosis Absortiva. Involucra la unión no es mayor por lo que el arrastre de solventes pierde
específica de proteínas a la membrana importancia. Los solutos orgánicos no entran a la bilis
plasmática antes de la endocitosis, y resulta distal a los canalículos.
más eficiente para tomar proteínas.
3. Endocitosis mediada por receptor. Es LAS MOLÉCULAS ORGÁNICAS PRINCIPALES QUE
cuantitativamente el mecanismo más ENCONTRAMOS EN LA BILIS SON LOS ÁCIDOS BILIARES,
importante para incorporar macromolécu- COLESTEROL Y FOSFOLÍPIDOS
las. Después de la endocitosis, el receptor La bilis tiene 2 funciones importantes: (1) provee la
se recicla hacia la membrana plasmática y el única ruta de excreción de muchos solutos que no
ligando se puede excretar a la bilis o pueden ser excretados por el riñón y (2) las sales y
degradarse en los lisosomas. Este ácidos biliares secretados son requeridos para la
mecanismo está involucrado en la remoción digestión y absorción normal de lípidos.
hepática de proteínas como la insulina, IgA,
asialoglicoproteínas y factor de crecimiento Tanto la bilis hepática como la de la vesícula biliar son
epidermal. secreciones complejas isosmóticas con el plasma, y
consisten de agua, electrolitos inorgánicos y una
9


variedad de solutos orgánicos, como la bilirrubina,
colesterol, ácidos grasos y fosfolípidos. El catión
predominante en la bilis es el Na+, y los aniones
predominantes son el HCO3- y el Cl-. Los solutos con
importancia funcional en la bilis son los ácidos biliares
formadores de micelas, los fosfolípidos y la IgA.

Los ácidos biliares promueven la absorción de los
lípidos de la dieta a través de sus propiedades
formadoras de micelas. Los hepatocitos sintetizan
ácidos biliares primarios desde colesterol. La
excreción biliar y conversión de colesterol a ácidos
biliares son las rutas principales de la excreción y
catabolismo del colesterol, haciendo de esta manera
FLUJO INDEPENDIENTE DE ÁCIDOS BILIARES EN LOS
a la formación de la bilis un proceso fundamental
para el balance total de colesterol corporal. Los CANALÍCULOS
ácidos biliares secundarios se producen cuando La secreción de compuestos orgánicos probable-
bacterias dehidroxilan los primarios en el íleon y mente proporciona la fuerza motriz principal para el
colon. Los fosfolípidos en la bilis ayudan a solubilizar flujo independiente de ácidos biliares. Por ejemplo, el
el colesterol y a disminuir los efectos citotóxicos de glutatión, presente en la bilis a altas concentraciones,
otros ácidos biliares en los hepatocitos y células de podría generar una fuerza motriz osmótica muy
los conductos biliares La IgA inhibe el crecimiento potente para la formación de bilis canalicular.
bacterial en la bilis.
FLUJO DEPENDIENTE DE ÁCIDOS BILIARES EN LOS
Los productos de desecho que encontramos en la CANALÍCULOS
bilis incluyen al colesterol, pigmentos biliares, Las sales biliares cargadas negativamente en la bilis
minerales traza, esteroles de plantas, drogas se encuentran en forma micelar, y son polianiones.
lipofílicas y metabolitos, complejos antígeno- De esta manera, se encuentran realmente fuera de la
anticuerpo y glutatión oxidado. La bilis también es la solución, y tienen un coeficiente de actividad
ruta de excreción para las cosas que no se filtran en osmótica muy bajo. Sin embargo, los contra-aniones
el glomérulo renal, ya sea porque están asociadas a positivos que acompañan a estos ácidos biliares
proteínas o elementos figurados en la sangre. micelares sí se encuentran en solución acuosa, y
Aunque estos compuestos son generalmente podrían representar a la fuerza motriz osmótica para
lipofílicos, incluyen a los metales pesados. Algunos el movimiento de agua en el flujo dependiente de
ácidos biliares sólo se unen parcialmente a la ácidos biliares.
albúmina, y por tanto, pueden entrar al filtrado
El flujo biliar no siempre se correlaciona con la
glomerular. Sin embargo, son ávidamente
actividad osmótica del ácido biliar. En algunos casos,
reabsorbidos por el túbulo renal. En salud, no hay
los ácidos biliares aumentan el flujo de agua y
ácidos biliares en la orina.
electrolitos a través de otros mecanismos, como por
EL FLUJO BILIAR CANALICULAR TIENE UN COMPONENTE ejemplo estimulando mecanismos de cotransporte
CONSTANTE, APORTADO POR LA SECRECIÓN DE con Na+, o modulando la actividad de otros
transportadores de soluto.
MOLÉCULAS ORGÁNICAS PEQUEÑAS Y UN COMPONENTE
APORTADO POR LA SECRECIÓN DE ÁCIDOS BILIARES Los ácidos biliares en el lumen también pueden
El flujo biliar total es la suma del flujo biliar de los estimular la secreción de otros solutos al atraparlos
hepatocitos hacia los canalículos (flujo canalicular) y en el lumen. Estos solutos incluyen a la bilirrubina y
el flujo adicional de los colangiocitos hacia los ductos otros aniones orgánicos, así como lípidos como el
biliares (flujo ductular). En la mayoría de las especies, colesterol y fosfolípidos. Las micelas mixtas formadas
la tasa de secreción biliar canalicular aumenta de por los ácidos biliares aparentemente secuestran
manera más menos lineal con la tasa de secreción estos solutos, disminuyendo de esta manera su
biliar. El flujo biliar canalicular es la suma de 2 [efectiva] luminal y favoreciendo su entrada.
componentes: (1) uno “constante”, que es indepen-
diente de la secreción de ácido, y otro (2) que LA SECRETINA ESTIMULA A LOS COLANGIOCITOS DE LOS
aumenta linealmente con la secreción de ácido biliar DUCTILLOS Y DUCTOS PARA QUE SECRETEN UN FLUIDO
(dependiente de ácido). En los humanos, la mayoría ACUOSO RICO EN HCO3
-

del flujo canalicular biliar es dependiente de ácidos Como se discutió antes, los colangiocitos son la
biliares. Si añadimos a esto las secreciones ductulares segunda fuente mayor de fluido de la bilis hepática.
que también son “constantes”, tenemos el flujo Estas células tienen numerosos transportadores,
biliar total.
10


como el intercambiador AE2 apical Cl-HCO3, 6 de las 11 El transporte neto de fluidos a través de este epitelio
AQP humanas conocidas y muchos canales apicales se encuentra regulado por hormonas. El VIP y la
de Cl-, incluyendo al CFTR. En un mecanismo similar al serotonina inhiben la reabsorción neta de fluidos y
de las células de los ductos pancreáticos, el electrolitos. Al revés, el bloqueo α-adrenérgico de la
intercambiador Cl-HCO3, en paralelo con los canales liberación neuronal de VIP aumenta la absorción de
de Cl- para el reciclaje de este, puede secretar un fluidos. Los mecanismos de transporte se detallan en
fluido rico en HCO3-. la siguiente imagen:

Una red compleja de hormonas, que actúan
principalmente a través de cAMP, regulan la función
secretora de los colangiocitos. Existen receptores de
secretina en las membranas basolaterales de los
colangiocitos, lo que explica por qué la secretina
produce coleresis rica en agua, esto es, bilis rica en
HCO3- (o alcalina), pero diluida en ácidos biliares. De
la misma manera, las hormonas glucagón y VIP
también producen coleresis rica en HCO3- a nivel de
los conductos. Estas hormonas [cAMP]i y de esta
manera estimulan a los canales apicales de Cl- y al
intercambiador Cl-HCO3.

Los colangiocitos son también capaces de reabsorber Aunque la vesícula biliar reabsorbe NaCl a través del
fluidos y electrolitos, como lo sugiere la adaptación intercambio paralelo de Na-H y Cl-HCO3 en la
que ocurre después de remover la vesícula biliar (una membrana apical, el intercambio de Na-H supera al
colecistectomía). La bilis que se encuentra en el de Cl-HCO3, dando como resultado neto la secreción
conducto biliar de una persona colesistectomizada en de iones H+. Esto neutraliza el HCO3- y acidifica a la
animales en ayuno es similar en su composición a la bilis. Los H+ secretados por la vesícula biliar protonan
bilis concentrada que se encuentra normalmente en a los contenidos intraluminales, lo que aumenta
la vesícula biliar. De esta manera, los conductos han marcadamente la solubilidad de las sales de calcio en
tomado parcialmente la función de la vesícula biliar. la bilis y de esta manera reduce la probabilidad de
que estas sales de calcio precipiten y formen cálculos
La hormona somatostatina inhibe el flujo biliar biliares.
bajando la [cAMP]i, efecto opuesto de la secretina.
Esta inhibición puede ser causada ya sea por La secreción de moco por las células epiteliales de la
estimulación de la reabsorción de fluidos por los vesícula biliar da como resultado la formación de un
ductos biliares o por la inhibición de la secreción gel polimérico que protege a la superficie apical del
ductular del fluido rico en HCO3-. epitelio de la vesícula biliar de los efectos
potencialmente tóxicos de las sales biliares en él. Sin
Algunos solutos, como el ácido biliar hidrofóbico embargo, la síntesis excesiva de moco podría ser
ácido ursodesoxicólico, pueden ser absorbidos por los dañina.
colangiocitos desde la bilis y luego ser devueltos a los
hepatocitos para repetir la secreción, induciendo de EL TONO RELATIVO DE LA VESÍCULA BILIAR Y DEL
esta manera una coleresis significativa. ESFÍNTER DE ODDI DETERMINA SI LA BILIS SECRETADA
POR EL HÍGADO FLUYE DESDE EL CONDUCTO HEPÁTICO
LA VESÍCULA BILIAR GUARDA Y CONCENTRA LA BILIS, Y COMÚN HACIA LA VESÍCULA BILIAR O HACIA EL
LA MANDA AL DUODENO CUANDO SE COME
DUODENO
La vesícula biliar no es una estructura necesaria para
La bilis que sale del hígado y fluye por el conducto
la secreción de la bilis, pero sirve para concentrarla,
hepático común llega a una bifurcación que le
elevando la concentración de ácidos biliares de 10 a
permite a la bilis seguir por el conducto cístico y
20 veces en los periodos interdigestivos. La
entrar a la vesícula biliar o seguir directo por el
concentración tónica del esfínter de Oddi facilita el
conducto hepático común hasta alcanzar el duodeno.
llenado de la vesícula biliar, al mantener una presión
El camino que siga la bilis depende de la resistencia
positiva en el conducto biliar común.
relativa de ambos caminos. La presión basal en el
lumen del conducto a nivel del esfínter es de 5 a 10
Un ~50% de la bilis hepática pasa a la vesícula biliar.
mmHg. La presión en el lumen del conducto biliar
Aquí, se reabsorbe isotónicamente NaCl y NaHCO3 vía
común en descanso es también de 5 a 10 mmHg, en
el epitelio de la vesícula biliar, que deja de esta
comparación a una presión de ~0 mmHg en el
manera una bilis igualmente isotónica pero con
duodeno.
mayores concentraciones de sales biliares, K+ y Ca+2.

11


La contracción basal del esfínter previene el reflujo Sin embargo, la circulación enterohepática reabsorbe
de los contenidos duodenales hacia el conducto biliar un 95% o más de estas sales biliares excretadas. Un
común. En su estado basal, el esfínter exhibe poco de la absorción de los ácidos biliares por los
contracciones fásicas de alta presión varias veces por intestinos ocurre de manera pasiva a lo largo del
minuto. Estas son principalmente peristálticas, y intestino delgado y el colon. Aun así, el componente
dirigidas en sentido anterógrado para proveer fuerza principal de la absorción de ácidos biliares es activo y
motriz al duodeno. De esta manera el esfínter de ocurre sólo en el íleon terminal.
Oddi actúa principalmente como un mecanismo de
ajuste de oclusión luminal y regulador del flujo biliar. La absorción pasiva de ácidos biliares ocurre a lo
largo de todo el intestino delgado y el colon, pero es
Mecanismos hormonales y colinérgicos parecen estar menos potente que la absorción activa. Puede ocurrir
involucrados en el vaciamiento de la vesícula biliar. por difusión iónica o no iónica. La difusión no iónica
Los lípidos de la dieta estimulan la liberación de CCK, (o pasiva) es como 10 veces mayor que la iónica.
que produce la contracción del músculo liso de la
vesícula biliar y evacuación de la vesícula biliar y una La absorción activa de los ácidos biliares en el
respuesta coordinada que relaja al esfínter de Oddi intestino se encuentra restringida al íleon terminal.
para que la bilis pueda salir hacia el duodeno. Este proceso absorbe preferentemente las sales
biliares conjugadas cargadas negativamente, que es
CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA DE ÁCIDOS la forma que no se absorbe bien por los mecanismos
pasivos. La absorción activa tiene cinética saturable,
BILIARES
inhibición competitiva y requiere Na+. El
LA CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA DE LOS ÁCIDOS transportador dependiente de Na+ responsable del
BILIARES ES UN CICLO CONSISTENTE DE LA SECRECIÓN paso apical de la absorción activa se conoce como el
POR EL HÍGADO, LA REABSORCIÓN POR EL INTESTINO Y LA transportador apical de Na+/sales biliares ASBT. Una
DEVOLUCIÓN HACIA EL HÍGADO EN LA SANGRE PORTAL vez que las sales biliares han entrado a los
enterocitos ileales por la membrana apical, salen por
PARA VOLVER A SER SECRETADO HACIA LA BILIS
la basolateral vía un transportador de solutos
Los ácidos biliares son importantes para promover la
orgánicos (Ostα/Ostβ) heterotrimérico.
absorción de los lípidos de la dieta en el intestino, La
cantidad de ácido biliar que el hígado secreta
El ASBT tiene una gran afinidad por las sales biliares
normalmente depende de cuántas veces uno coma y
polares, ya que son pobremente absorbidas por
cuánta grasa tienen las comidas ingeridas. Los rangos
difusión no iónica. También es poco afín a las sales
típicos son 12-36 g. La tasa de síntesis basal de ácidos
biliares más lipofílicas, que pasan por difusión no
biliares a partir del colesterol es de sólo ~600 mg/día
iónica, compensando de esta manera el trabajo que
en humanos sanos. Obviamente, el tracto
la difusión no iónica no puede realizar.
gastrointestinal debe tener un mecanismo eficiente
para reciclar estos ácidos biliares, lo que se conoce Al entrar a la sangre portal, los ácidos biliares viajan
como circulación enterohepática, en donde el íleon unidos a albúmina en su mayoría y a menor extensión
terminal y colon absorben estos ácidos biliares y los a lipoproteínas. El hígado remueve estos ácidos
mandan por la circulación portal de vuelta al hígado. biliares de la sangre portal a través de los
El pool total de ácidos biliares en el tracto GI es de mecanismos de transporte que revisamos
~3g. Este pool debe recircular de 4 a 12 veces por día, anteriormente. La limpieza hepática de ácidos biliares
y una sola comida grasosa podría hacerlo recircular se expresa como el porcentaje de ácidos biliares
unas 5 o más veces. Si la absorción de ácidos biliares removidos en una sola pasada por el hígado. La
es defectuosa, la síntesis de novo puede ser tan alta extracción hepática de ácidos biliares se relaciona
como 4 a 6 g/día. con la estructura de los ácidos y con su grado de
unión a la albúmina. Es mayor para ácidos biliares
LA CONSERVACIÓN INTESTINAL DE LOS ÁCIDOS BILIARES lipofílicos y menor para los unidos a proteína.
ES EXTREMADAMENTE EFICIENTE Y ES MEDIADA POR
ABSORCIÓN APICAL ACTIVA EN EL ÍLEON TERMINAL Y POR La pequeña fracción de ácidos biliares que no son
ABSORCIÓN PASIVA A LO LARGO DEL TRACTO INTESTINAL absorbidos por ningún mecanismo sufren
La mayoría de la bilis secretada al duodeno se modificación bacterial en el colon. Esta ocurre en dos
encuentra conjugada. Muy pocas de estas sales pasos. Primero, las bacterias desconjugan la bilis.
biliares son reabsorbidas en el tracto intestinal, hasta Segundo, le hacen una 7α-dehidroxilación formando
que alcanzan el íleon terminal, donde se reabsorben. un ácido biliar secundario. Estos incluyen al
Este arreglo permite que las sales biliares desoxicolato y al litocolato, y pueden ser entonces
permanezcan en un nivel alto en la mayoría del reabsorbidos pasivamente en el colon o excretados
intestino delgado, donde pueden participar en la en las heces. Su destino depende de sus propiedades
digestión y absorción de lípidos. fisicoquímicas y de su unión a los contenidos

12


luminales. Hasta 1/3 del desoxicolato formado en el 4 ejemplos de feedback negativo por FXR activado
colon puede ser reabsorbido por difusión no iónica. son: (1) FXR inhibe la expresión de la colesterol 7α-
El litocolato, que es relativamente insoluble, se hidroxilasa, enzima limitante de la síntesis de ácidos
absorbe mucho menos. Los ácidos biliares biliares; (2) FXR induce la expresión de un factor de
secundarios formados por las bacterias del colon y transcripción inhibitorio (SHP) que controla la
reciclados al hígado pueden someterse a actividad del receptor LRH-1 que se requiere para la
biotransformación a través de conjugación a glicina y expresión de CYP7a1; (3) FXR upregula la BSEP
taurina. (aumentando la secreción de ácidos biliares) y
downregula la NTCP (disminuyendo la absorción de
De esta manera, la circulación enterohepática de los ácidos biliares); y (4) FXR, a través de SHP,
ácidos biliares es impulsada por dos bombas downregula la ASBT y por tanto reduce la absorción
mecánicas: (1) la actividad motora de la vesícula biliar ileal de ácidos biliares. De esta manera, FXR coordina
y (2) la peristalsis de los intestinos para propulsar los la síntesis de ácidos biliares y su transporte por el
ácidos biliares al íleon terminal y el colon. También es hígado e intestino.
impulsada por dos bombas químicas: (1)
transportadores dependientes de energía ubicados EL HÍGADO COMO UN ÓRGANO METABÓLICO
en el íleon terminal y (2) transportadores El hígado es un órgano metabólicamente activo y
dependientes de energía del hepatocito. altamente aeróbico. Recibe un ~28% del flujo total de
sangre, y extrae un ~20% del oxígeno utilizado por el
El receptor de ácidos biliares FXR, que es un receptor
cuerpo. El hígado sintetiza y degrada carbohidratos,
nuclear, controla muchos componentes de la
proteínas y lípidos. Las moléculas pequeñas
circulación enterohepática de ácidos biliares.
productos de la digestión son eficientemente
Primero, los ácidos biliares son potentes agonistas
ordenadas en el hígado para ser metabolizadas,
del FXR, que regula la transcripción de muchos genes
almacenadas o distribuidas a tejidos extrahepáticos
involucrados en la homeostasis de los ácidos biliares.

Circulación Enterohepática de los Ácidos Biliares

13


como energía. El hígado provee energía para otros encontramos las proteínas plasmáticas principales,
tejidos exportando 2 sustratos que son críticos para que sirven para mantener la presión osmótica
la oxidación en tejidos periféricos, la glucosa y los coloidal del plasma, y otros factores involucrados en
cuerpos cetónicos (como el acetoacetato). la hemostasis (coagulación), fibrinólisis (romp-
imiento de los coágulos), proteínas transportadoras
EL HÍGADO PUEDE SERVIR COMO FUENTE O
que se unen a hormonas y otras sustancias en la
ALMACENAMIENTO DE GLUCOSA
sangre, prohormonas y lipoproteínas. La síntesis de
El hígado es uno de los órganos clave que mantiene proteínas hepática ocurre a una velocidad máxima de
las concentraciones de glucosa en un rango estrecho, 15 a 50 g/día.
en un proceso dinámico, que involucra tanto la
síntesis endógena de glucosa como la utilización de ABSORCIÓN DE AMINOÁCIDOS
esta. La [glucosa] en ayuno es de 4 a 5 mM. Entre Un rol principal del hígado es tomar y metabolizar los
comidas, cuando los niveles de insulina son bajos y aminoácidos de la dieta que son absorbidos por el
los de glucagón altos, el hígado sirve como una tracto gastrointestinal y son transportados al hígado
fuente de glucosa plasmática, sintetizando glucosa y por la sangre portal. Este transporte ocurre a través
obteniéndola a partir del rompimiento del glicógeno. de mecanismos dependientes e independientes de
La síntesis de novo de glucosa se llama Na+. Algo inusual que se da en el hígado es que los
gluconeogénesis, y es una de las funciones más mismos transportadores pueden estar presentes en
importantes del hígado. Es esencial para mantener la membrana apical y basolateral, como se ve por
las [glucosa] plasmáticas normales, que es la fuente ejemplo con los transportadores de glutamato
principal de energía para la mayoría de los tejidos del dependientes de Na+ (SLC1A1, SLC1A2), que se
cuerpo. La glucosa se sintetiza en el lumen del RE, de expresan principalmente en la membrana apical, pero
aminoácidos y lactato principalmente. La fructosa y el tratamiento con dexametasona (un cortico-
galactosa de la dieta también se convierten a esteroide) puede inducir su expresión en la
glucosa. Esta sale del RE por difusión facilitada (vía membrana basolateral. En general, los
GLUT7) y luego salen del hepatocito por GLUT2, que transportadores de aminoácidos a nivel hepático se
se encuentra en su membrana basolateral. encuentran altamente regulados a nivel
La segunda forma mediante la cual el hígado manda transcripcional y post-traducción.
glucosa a la sangre es la glucógenolisis, que consiste
en el rompimiento de las reservas de glucógeno
M ETABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
En condiciones fisiológicas, las concentraciones
hepáticas, que pueden llegar al 7-10% del peso del
totales e individuales de aminoácidos se encuentran
hígado, a glucosa, que luego es liberada hacia la
altamente reguladas. El hígado controla la
sangre.
disponibilidad de aminoácidos a través de la
Después de una comida, cuando los niveles de activación de ureagénesis después de una comida
insulina son relativamente altos, el hígado hace el abundante en proteínas y mediante la inhibición de
trabajo contrario, y actúa como un pozo de glucosa, esta en ayuno o baja ingesta proteica. Al contrario de
absorbiéndola de la sangre portal y rompiéndola a la glucosa, que se puede guardar, los aminoácidos
piruvato o usándola para sintetizar glucógeno. La deben ser usados o metabolizados inmediatamente.
oxidación de la glucosa tiene dos fases. Una La metabolización de los aminoácidos ocurre por
anaeróbica, en donde se genera ácido pirúvico (la deaminación a α-cetoácidos y NH4+. Los α-cetoácidos
glucólisis) y otra aeróbica, donde el ácido pirúvico se pueden ser metabolizados a piruvato, intermediarios
oxida completamente a CO2 y H2O vía el Ciclo de del ciclo de Krebs, acetil-CoA o acetoacetil-CoA. El
Krebs o de los ácidos cítricos. hígado detoxifica un ~95% del NH4+ a través del ciclo
Los carbohidratos que no son guardados como de la Urea. También puede usar este NH4+ junto a
glucógeno u oxidados son metabolizados a grasa. glutamato para producir glutamina. La urea generada
Todos los procesos antes mencionados son en el hepatocito por su ciclo sale de este a través de
regulados por hormonas como la insulina y el un canal de urea que es en realidad AQP9, pasa a la
glucagón. sangre y es excretada por los riñones en la orina. La
glutamina sintetizada en el hígado también pasa a la
EL HÍGADO SINTETIZA MUCHAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS sangre, algo de esta es metabolizada en el riñón a
IMPORTANTES, COMO LA ALBÚMINA, FACTORES DE glutamato y NH4+, que es secretado en la orina.
COAGULACIÓN Y TRANSPORTADORES, Y TAMBIÉN
METABOLIZA LOS AMINOÁCIDOS DE LA DIETA
El hígado también es importante en la síntesis y
secreción de glutatión. El GSH es importante en la
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS detoxificación y protección al estrés oxidativo en
Una de las funciones principales del hígado es varios órganos. Eritrocitos con poco GSH son más
producir una variedad de proteínas que luego son susceptibles a hemólisis. Ya que más del 90% del GSH
exportadas al plasma sanguíneo. Entre ellas es sintetizado en el hígado, su flujo de la membrana
14


basolateral al sinusoide es importante, y ocurre en β-hidroxibutirato y acetona, estos 3 productos son
parte por un OATP y por MRP4 en cotransporte con los llamados cuerpos cetónicos. Otro destino de los
ácidos biliares. Además, MRP2 exporta algo de GSH ácidos grasos en el hígado es su re esterificación a
conjugado a través de la membrana canalicular hacia glicerol, con la formación de triglicéridos que pueden
la bilis, y un mecanismo desconocido exporta ser o bien guardados o exportados como VLDLs para
cantidades pequeñas de GSH sin conjugar. su uso por tejidos periféricos.

EL HÍGADO OBTIENE TRIGLICÉRIDOS Y COLESTEROL DE LA EL COLESTEROL, SINTETIZADO PRINCIPALMENTE EN EL
DIETA AL TOMAR LOS RESIDUOS DE QUILOMICRONES A
HÍGADO, ES UN COMPONENTE IMPORTANTE DE LAS
MEMBRANAS CELULARES, ADEMÁS DE SER UN
TRAVÉS DE ENDOCITOSIS MEDIADA POR RECEPTOR
Los enterocitos del intestino delgado procesan los PRECURSOR DE LOS ÁCIDOS BILIARES Y HORMONAS
ácidos grados consumidos como triglicéridos en la ESTEROIDEAS
dieta y los secretan hacia la linfa, como Los mayores pools de colesterol del cuerpo incluyen
quilomicrones, que son grandes agregados de al colesterol y sus derivados biliares, el colesterol en
proteolípidos. Estos quilomicrones, formados de las membranas y el que es llevado por lipoproteínas
triglicéridos (80-90%), fosfolípidos, colesterol y varias en la sangre, además de algunos tejidos que son ricos
apoproteínas pasan desde la linfa a la sangre por el en colesterol. Este está presente en las membranas y
conducto torácico. La lipasa lipoproteica (LPL) en las bilis como colesterol libre en su mayoría. En el plasma
paredes de los endotelios capilares del tejido adiposo y algunos tejidos está esterificado con ácidos grasos
y músculo digiere parcialmente los triglicéridos de los de cadena larga. Las principales fuentes de colesterol
quilomicrones. El resultado de esta digestión es son la ingesta por la dieta y la síntesis de novo. Sus
glicerol, ácidos grasos y quilomicrones más chicos, destinos principales son la secreción biliar, excreción
que siguen por la circulación, sin triglicéridos y ricos en las heces, desprendimiento de la piel y síntesis de
en colesterol, hasta que llegan al hígado. Acá, entran hormonas esteroideas. Sin embargo, en los
a los hepatocitos, por un proceso saturable, mamíferos la ruta más importante para eliminar el
específico y de alta afinidad. Aunque los receptores colesterol es la conversión hepática del colesterol en
de LDL pueden reconocer remanentes de ácidos biliares.
quilomicrones, su vía de ingreso principal es por
receptores relacionados a LDL. El remanente de El hígado es el principal órgano de control del
quilomicrón se une al receptor en la membrana metabolismo del colesterol. Obtiene el colesterol de
basolateral, entra al hepatocito por endocitosis 3 fuentes principales. Primero de los remanentes de
mediada por receptor y es degradado en los quilomicrones, segundo de la síntesis de novo, y
lisosomas. De esta manera, los quilomicrones tercero de la absorción de LDLs. Sin embargo, el
transportan los triglicéridos de la dieta hacia el tejido hígado exporta el colesterol de 2 maneras distintas:
adiposo y músculo, y sus remanentes transportan (1) síntesis de ácidos biliares y excreción hacia la bilis
triglicéridos y colesterol hacia los hepatocitos. y (2) hacia la sangre como VLDLs.

Los hepatocitos también absorben por su membrana SÍNTESIS DE COLESTEROL
basolateral ácidos grasos de cadena larga liberados Ocurre en el intestino e hígado y otros tejidos
por la LPL que no fueron usados por otros tejidos. extrahepáticos a partir de acetil-CoA en el REL y
Esta absorción ocurre por al menos 2 mecanismos: citosol. Es inhibida por colesterol de la dieta y ayuno,
absorción facilitada y un “flip-flop” específico a y aumenta con el drenaje biliar y obstrucción del
través de la bicapa lipídica. conducto biliar. El paso limitante de su conversión es
el catalizado por la enzima HMG-CoA-reductasa, y los
Para extraer energía de las grasas neutras derivadas agentes clínicos que bajan los niveles de colesterol
de los remanentes de quilomicrón, los hepatocitos inhiben esta enzima (estatinas).
deben romper los triglicéridos a glicerol y ácidos
grasos. Los ácidos grasos que vienen del quilomicrón EL HÍGADO ES EL ÓRGANO RESPONSABLE DE LA
y los que entran directo son entonces β-oxidados, lo HOMEOSTASIS DE COLESTEROL EN EL CUERPO, ASÍ COMO
que da como resultado la formación de Acetil-CoA, DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LDL
que entra al ciclo de Krebs y se oxida para producir El hígado es la central del metabolismo del colesterol.
energía. El Acetil-CoA no usado por el hígado es Toma el colesterol de la dieta y lo exporta junto a sus
convertido por condensación de 2 acetiles-CoA en metabolitos hacia la bilis. También exporta colesterol
ácido acetoacético. El hígado es el único órgano que y otros lípidos como VLDLs y los toma de la sangre
produce acetoacetato para el metabolismo muscular, como LDLs. También existen otras 2 lipoproteínas,
del cerebro y de los riñones, pero no lo usa para sus que son las HDLs (alta densidad) e IDLs (densidad
propias necesidades. En ayuno o diabetes sin intermedia). Las diferencias en la densidad se deben
controlar hay exceso de acetil-CoA que produce a su contenido proteico. La densidad aumenta
acetoacetato, que se puede transformar a su vez en cuando aumenta la fracción de masa de proteínas.
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Sin importar de dónde venta el colesterol, el hígado almacenados como ésteres de retinol en las células
lo puede empaquetar junto a otros lípidos y estrelladas (Ito), donde se almacena más del 80% de
apoproteínas como VLDLs. Estos entran a la sangre y vit. A hepática en condiciones normales. El retinol
llegan a los capilares del tejido adiposo y músculo, también puede ser oxidado a retinal y ser convertido
donde la LPL degrada los VDLs en su superficie a ácido retinoico, importante en la fototransducción.
luminal al igual que lo hace con los LDLs liberando El ácido retinoico es conjugado a gluconórido y
ácidos grasos. Al hacer esto, los VLDLs se encogen a secretado en la bilis, donde es sometido a la
IDLs e incluso LDLs. La vida media de un VLDL es circulación enterohepática y excreción.
menos de una hora, y en el plasma hay cantidades
VITAMINA D
minúsculas de IDLs.
Las células de la piel –bajo la influencia de luz UV-
La absorción de LDL por otros tejidos provee un sintetizan vitamina D3. La vitamina D de la dieta
mecanismo de entrega de colesterol que puede ser puede venir de fuentes animales (D3) o plantas (D2).
usado para la síntesis de membranas celulares y Sin importar de dónde venga, debe ser activada en el
hormonas esteroideas, o guardado como gotas de hígado, donde ocurre una 25-hidroxilación de la
ésteres de colesterol. vitamina D por una enzima del citocromo P-450
hepática, y luego ocurre una 1-hidroxilación en el
EL HÍGADO ES EL SITIO PRINCIPAL PARA EL
riñón para dar como resultado 1,25-dihidroxivitamina
METABOLISMO Y ALMACENAMIENTO DE LAS VITAMINAS
D, que tiene actividad biológica. La terminación de su
LIPOSOLUBLES A, D, E Y K
actividad ocurre en el hígado por una 24-hidroxilación
La absorción intestinal de vitaminas es discutida en el por una enzima del citocromo P-450.
resumen de intestino.
VITAMINA E
VITAMINA A Esta vitamina liposoluble es absorbida en el intestino
La vitamina A (retinol y sus derivados), al igual que la como α- y -tocoferol. Se incorpora a los
D, E y K, es absorbida de la dieta por el intestino y
quilomicrones y VLDLs, que pasan a la linfa,
transportada en quilomicrones o VLDLs. Después de
circulación y luego son hidrolizados como hemos
hidrólisis periférica de los triglicéridos los remanentes
visto. Cuando son hidrolizados, algo de vitamina E es
de quilomicrones son absorbidos por el hígado, en
transferida a los tejidos. El resto llega al hígado, que
donde los ésteres de retinil pueden ser hidrolizados
discrimina entre estas 2 formas. El α-tocoferol es
para liberar retinol libre que luego puede ser
secretado en VLDL y quizás HDL, y el -tocoferol es
transportado hacia los sinusoides unido a proteínas
metabolizado o excretado por el hígado.
de unión a retinol (RBP) y pre albúmina, o pueden ser

Metabolismo del Colesterol
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VITAMINA K
La vitamina K es una vitamina liposoluble producida
por las bacterias intestinales. Esta es esencial para la
-carboxilación (por una -carboxilasa del RE) de
residuos de glutamato de factores de coagulación y
proteínas anticoagulantes. La absorción y manejo
intestinal de la vitamina K (en sus formas K1 y K2) es
similar a las anteriores.

EL HÍGADO GUARDA COBRE Y HIERRO
COBRE
Es un elemento traza esencial para el funcionamiento
de cuproenzimas como la citocromo C oxidasa y la
superóxido dismutasa. Aproximadamente la mitad
del cobre de la dieta es absorbido en el yeyuno y
alcanza al hígado en la sangre portal, en su mayoría
unido a albúmina. Una pequeña fracción se une a
aminoácidos (ppal. Histidina). Más del 80% del sobre
absorbido por el yeyuno cada día es excretado en la
bilis.

La proteína de transporte de Cobre Ctr1 importa
cobre por la membrana basolateral del hepatocito.
Luego se une a metalochaperonas como la Atox1 o
Murr1 que dirigen al cobre hacia cuproenzimas o a la
secreción biliar. La Atox1 interactúa con un
transportador ATP7B que manda el cobre con la
ceuroplasmina (liberada hacia la sangre) o a su
excreción biliar. Los complejos proteína biliar-cobre
no pueden ser reabsorbidos por el intestino delgado,
por lo que representan una vía para la excreción.

La ceuroplasmina, una globulina α2 sintetizada por
hígado, que une el 95% del cobre en la circulación
sistémica tiene actividad ferroxidasa, pero no es
importante en el transporte de membrana o
metabolismo del cobre.

HIERRO
EL hierro de la dieta es absorbido por la mucosa
duodenal y luego es transportado a la sangre unido a
transferrina, una proteína sintetizada en el hígado.
Este último lo absorbe, secreta y almacena. La
entrada del hierro a los hepatocitos es mediada por
un mecanismo de transporte superficial con
receptores de transferrina. En la célula existe un pool
de hierro para reacciones enzimáticas, pero en altas
cantidades es tóxico, por lo que en su mayoría se
encuentra unido a ferritina para anular su toxicidad.

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Función hepatobiliar

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