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Corticoesteroides Guía
- 2. INTRODUCCION Son hormonas producidas por la corteza adrenal o semisintéticos Corticosteroides naturales: Hormonas sintetizadas por la corteza adrenal. Corticosteroides semisintéticos: Son análogos estructurales de los corticosteroides naturales
- 3. INTRODUCCION TIPOS Y LUGAR DE PRODUCCIÓN: Mineralcorticoides: Aldosterona y corticosterona. Producidos en la zona glomerular. Responsables de la regulación del equilibro hidrosalino. Glucocorticoides: Cortisol (hidrocortisona), cortisona. Producidos en la zona fasciculada. Controlan el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas.
- 4. EFECTOS METABOLICOS Metabolismo hidrocarbonado: Favorecen la acumulación de glucógeno en el hígado y estimulan la gluconeogénesis. Disminuyen la captación periférica de glucosa (músculo esquelético, linfocitos, tejido graso y conjuntivo), y tienden a elevarla glucemia. Metabolismo proteico: Incremento del catabolismo, con movilización de aminoácidos de los tejidos y balance nitrogenado negativo. Metabolismo lipídico: Redistribución de las grasas, que se depositan sobre todo en cara (cara de luna llena) y cuello (cuello de búfalo). Efecto lipolítico EQUILIBRIO HIDROELECTROLÍTICO: Incremento de reabsorción de Na+, H2O y aniones a nivel del túbulo distal e incremento en la eliminación de K+.
- 5. REGULACION Glucocorticoides • Sistema hipotalámico- hipofisario-adrenal. CRH-hormona liberadora de corticotropina ACTH:Adrenocorticotr opina. Cortisol-transcortina. Retroalimentación negativa Mineralcorticoides El sistema renina- angiotensina
- 6. Respuesta antiinflamatoria Suprimen la activación inmunológica Se unen al receptor membrana GR Modifican la expresión génica Inhiben síntesis liberación y acción de citoquinas IL-1, IL-6 y TNF-α Inhiben a grupos de linfocitos Principalmente Th1 Estimulan la apoptosis de eosinofilos
- 8. Inhiben la reacción de moléculas de adhesión ICAM-1, LECAM- 1 y E-selectina Cambios en el RNA mensajero De numerosas proteínas inflamatorias Bradicinina Histamina y oxido nítrico
- 9. Resumen Cortisol induce: Fosfoproteína lipocortina- esta inhibe a la fosfolipasa A2 Bloquea produccion Ac. Araquidonico-sirve como precursor para síntesis de prostaglandinas Disminuye los mediadores de inflamación
- 10. Resumen Disminuye produccion Interleucina-1 Reprimiendo su gen de expresión El cortisol bloquea toda la cascada de la inmunidad mediada por células, así como la generación de fiebre.
- 14. Inmunosuprimir Reducir o evitar la respuesta inmune a través de agentes externos que actúan inhibiendo o bloqueando uno o varios pasos de la respuesta inmune. Controlar una respuesta inmune exacerbada.
- 15. Corticoesteroides: Mineralorticoides •Metabolismo del Na+ Glucocorticoides •Funciones metabolicas, endocrinas e inmunologicas.
- 16. Glucocorticoides citoquinas proinflamatorias IL-1, IL-6 TNF –a, IL-2,IL-12 e (IFN-y) y IL-4 e IL-5, Factores estimulantes de colonias como el GM-CSF, Quimioquinas RANTES y MIP-1ª y E-selectina, Bradiquinina, histamina, eicosanoides y oxido nítrico. CMH de clase II. Inhiben la síntesis, liberación Y/O acción:
- 17. • 3 Dominios: • *C-terminal de union al ligando. • *central de union al AND. • N-terminal- cap. De activar la transcripcion. Mecanismo de acción:
- 18. CORTICOSTEROIDES SINTETICOS OBJETIVOS Mas potente Mayor semivida que los naturales Especifico de un solo tipo de receptor Cortisona Cortisol Prednisona Prednisolona 6- Metilprednisolona Fludrocortisona Parametasona Dexametasona Budesonida Triamcinolona Deflazocort Betametasona
- 19. Farmacocinetica Via de administracion VO, IM, IV, Topica, Oftalmica, Inhalacion, Intraarticular • VO: buena absorcion (naturales), los sinteticos dependen de estructura • IM: rápido las sales solubles (fosfatos, succinatos), lento las insolubles (acetatos). • IV: se administran sales solubles: son de acción rápida en casos de emergencia • Localmente: difunden bien a la circulacion sistemica
- 20. Farmacocinetica • Los esteroides naturales (cortisol) circulan unidos a una proteína transportadora en un 95% (transcortina). • Los sintéticos se ligan a las proteínas en menor grado. • Se metabolizan en hígado y eliminan por riñón (90%) y aparato GI (10%) • Los esteroides sintéticos se metabolizan con lentitud.
- 21. Compuesto Via de Aplicacion Compuesto Via de Aplicacion Betametasona Oral Metilprednisolona Oral B. fosfato sodico Inyectable Metilprednisolona acetato Topica, inyectable Budesonida Inhalacion, oral, enema M. succinato sodico Inyectable Cortisol Topica, enema, oral, inyectable Parametasona acetato Oral Cortisol acetato Topica, supositorios, inyectable Prednisolona Oral Cortisol fosfato sodico Inyectable Prednisolona acetato Oftalmica, inyectable Cortisol succinato sodico Inyectable P. fosfato sodico Oral, oftalmica, inyectable Cortisona acetato Oral, Inyectable Prednisolona tebutato Inyectable Deflazacort acetato Oral Prednisona Oral Dexametasona Topica Triamcinolona Oral Dexametasona acetato Inyectable Triamcinolona acetonido Topica, inhalacion, inyectable D. fosfato sodico Topica, oftalmica, inhalacion, inyectable Triamcinolona diacetato Oral, inyectable Fludrocortisona acetato Oral Triamcinolona hexacetonido inyectable Fluticasona Inhalacion, nasal Fluorometolona Oftalmica Medrisona Oftalamica
- 23. Tx en Enfermedades Reumaticas Por su potente efecto Antiiflamatorio Modificar respuesta inmunologica Via admin preferible: ORAL (dependiendo caso: IM, IV, Infiltraciones intraarticulares o periarticulares, cutanea o topica) IM: no muy recomendable, crisis de gota y brotes de artritis reumatoide (glucocorticoides de accion prolongada: dexametasona)
- 24. Tx en Enfermedades Reumaticas Bolos IV: complicaciones de LES o de las vasculitis (glucocorticoides de accion intermedia: prednisona o metilprednisolona) Intraarticular (unica inyeccion): brotes agudos que afecten articulaciones (betametasona o acetonido de triamcinolona)
- 26. Efectos adversos Por administración prolongada a dosis elevadas Mayoría son dosis dependientes > 7.5-10 mg/dia > 1 semana
- 27. •Supresión del funcionamiento fisiológico del eje hipofiso- suprarenal Efecto directo derivado del tx con corticoesteroides •Síndrome de Cushing Corticoides administrados a dosis suprafisiologicas •Inmunosupresion, trastornos gastrointestinales, infecciones….. Por contraindicación de su administración
- 28. Supresión del eje hipofisario-adrenal 30 mg hidrocortisona al día .75 mg dexametazona 7.5 mg prednisona > 2-3 semanas > 6 meses = supresión es inevitable < 2 semanas = reactivación rápida
- 29. Síndrome de Cushing Obesidad Acné, hirsutismo Aumento glicemia, intolerancia a glucosa Aumento TA Estrías cutáneas Miopatías Osteoporosis Cataratas subcapsulares posteriores Alt menstruales, disfunción eréctil Necrosis ósea a vascular
- 30. Inmunosupresión 10 mg prednisona al día Infecciones graves: nuevas o reactivarse Tuberculosis, herpes zoster
- 31. Metabolismo de la glucosa Gluconeogenesis hepática Insulinorresistencia Limitan uso sist glucosa Producción pancreática insulina Tracto gastrointestinal Gastritis Ulcera Sangrado Pancreatitis Esteatosis hepática Ruptura de víscera hueca Metilprednisolona IV
- 32. Huesos Osteoporosis Osteoblastos= aumentan # ciclos de remodelación ósea Aumenta secreción PTH Aumenta excreción urinaria calcio Disminuye la matriz ósea Disminuye absorción intestinal calcio
- 33. Efecto cardiovascular HTA Retención sodio y agua Aumenta vol. sanguíneo Aumentan resistencias periféricas Alteraciones lipidicas Aterosclerosis Incremento de colesterol y triglicéridos
- 34. Piel Atrofia dérmica Purpura Acné Hipertricosis Alopecia Estrías Deficiencia en reparación de heridas Músculos Estimula la degradación de proteínas a aminoácidos Atrofia y debilidad proximal
- 36. Suspensión del tratamiento Síndrome de abstinencia •Debilidad •Letargia •Dism. Peso •Cefalea •Mialgias •Artralgias •Depresión •Hipotensión postural •Hipoglucemia Dosis fisiológica •Mantenerla hasta que se tiene evidencia de recuperación del eje •Cortisol plasmático Reducción •Debe ser gradual •Dism 5 mg cada 1-4 semanas •5 mg/dia/manana •Hidrocirtisona 10 mg/dia
- 38. Se define equivalente terapéutico aquel fármaco de diferente estructura química a la de otro, pero del que se esperan un efecto terapéutico y un perfil de efectos adversos similares cuando se administra a un paciente a dosis equivalentes.
Notas del editor
- http://www.medicinabuenosaires.com/revistas/vol68-08/6/v68_n6_p455_464.pdf GC inhiben la síntesis, liberación y/o acción de citoquinas y otros mediadores que promueven la respuesta inflamatoria o inmune. Estas moléculas incluyen citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa TNF –a, de expansión clonal como la IL-2, del subset linfocitos T ayuda (Th) 1como IL-12 e inteferon gama (IFN-y) y en menor medida el subset Th2 como IL-4 e IL-5, factores estimulantes de colonias como el GM-CSF, quimioquinas como RANTES y MIP-1ª y E-selectina, mediadores de la inflamación como bradiquinina, histamina, eicosanoides y oxido nítrico, así como moléculas involucradas en la presentación antigénica como el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II. Todo este amplio espectro de blancos moleculares explica tanto el pleitropismo como la fortaleza de su acción antiinflamatoria e inmunosupresora.
- Dado su carácter no polar, los GC atraviesan libremente las membranas y se unen a un receptor de glucocorticoides (GR). Los GR son proteínas intracelulares que pertenecen a la superfamilia de los receptores a esteroides. El análisis estructural del GR revela la presencia de tres dominios que definen sus propiedades, un dominio C-terminal de unión al ligando, un dominio centran de unión al ADN (dedos de (zinc) y un dominio N- terminal qu determina la capacidad de activar la transcripción (transactivacion). El GR se ubica en el citoplasma formando complejos heteromericos con sistemas multiproteicos de chaperonas como hsp-90, hsp-70 y FKBP51. Estas proteínas asocias tiene gran importancia para la estabilización del receptor en el citoplasma, la afinidad por el ligando, la tras locación nuclear y la recirculación intracelular. Una vez producida la interacción ligando-receptor, el complejo GR-chaperonas se disocia, desenmascarando un dominio de localización nuclear que induce la traslocacion al núcleo. Allí los GR activados dimerizan y modifican la transcripción generando un nuevo set de ARN mensajeros (transcriptoma) y consecuentemente de proteínas ( proteoma) que modifica la funcionalidad celular. Si bien hay diversos mecanismos de acción descriptos para los GC, todos ellos pueden agruparse en dos mecanismos esenciales: la inducción transcripcional a través de su unión a secuencias regulatorias en sus genes blanco, o la modificación transcripcional indirecta al interactuar con otros factores de transcripción. a)actividad transcripcional mediada por unión directa al ADN: una vez en el núcleo, los GR activados dimerizan y se unen a secuencias consenso respondedoras en el ADN llamadas elementos respondedores a glucocorticoides (GRE) que son, aunque imperfectas, paliandromicas (GGTACAnnnTGTTCT, conde n es cualquier nucleótido) y por tanto favorecen el apareamiento de dimeros. Una vez formada la unión, el GR favorece el ensamblado del complejo basal de la transcripción compuesto por la ARN polimeras II, cofactores y factores de trascripcion basales y facilita de este modo la iniciación de transcripción basales y facilita de este modo la iniciación de la transcripcion. Este mecanismo es conocido como trans-activacion. Asi por ejemplo, parte de las acciones inmuno-supresoras de los GC pueden explicarse por la inducción del inhibidor del factor nuclear-kappaB (IkB), una proteína ligadora del factor de transcripcion factor nuclear-kappaB (NF-kB), que bloquea su traslocacion al núcleo e impide de ese modo la activación de genes inducidos por este factor, como citoquinas y proteínas mediadoras de inflamación. En algunos casos los Gc se pegan a sitios de unión en el ADN, pero en un lugar de inducir, reprimen la transcripcion. Estos sitios se conocen como GRE negativos (nGRE) y están descritos en escasos genes como el proopiomelanocortina (POMC) o el promotor de Fas ligando (FasL). En el futuro podrían describirse nuevos sitios de regulación negativa en nuevos sets de genes, en particular deberán establecerse que genes son reprimidos de esta forma por GC. b) Interaccion proteína-proteina: plantea la interaccion física entre GR activado y otros factores de transcripcion como NF-kB 24-27-29, T-bet (T-box expresado en células T) el factor de transcripcion especifico para la diferenciación hacia el linaje Th1 30 o proteína activadora 1 (AP-1). El secuestro de estos factores de transcripcion a través de la unión de GR, impide su pegado al ADN y por lo tanto su actividad transcripcional. Sin embargo, en muchos casos el GR activado impediría el reclutamiento de cofactores necesarios para el correcto ensamblado de la maquinaria de transcripcion basal o interfiriendo con la fosforilacion de la ARN polimerasa II y el consecuente inicio de la transcripcion. Todos estos mecanismos de represión transcripcional via interaccion proteína-proteina se denominan en conjunto trans-represeion. Muchas proteínas virales, lipopolisacaridos bacterianos, quimiocinas y cotocinas proinflamatorias ejercen sus efectos a través de la activación de NF-KB y AP-1. Esto explica a nivel molecular porque además de su acción inmunosupresora los GC son fuertes antiiflamatorios, a diferencia de lo que ocurre con el resto de las drogas. La transrepresion es el mecanismo fundamental por el cual los GC ejercen su acción antiiflamatoria e inmunosupresora. Si bien los mecanismos de trasactivacion pueden ejercer efectos inmunosupresores al verse activada la transcripcion de un gen inhibitorio como el de IkB. Los GC utilizan este mecanismo de acción para muchas otras acciones, y ello explica molecularmente los graves efectos adversos metabolicos y endocrinos producidos por la administración prolongada de corticosesteroides.
- VO: sinteticos depende de estructura pero por lo general se absorben bien por su naturaleza lipidica IM: para obtener un efecto mas prolongado IV: para alcanzar concentracion alta en la circulacion sistemica de un modo rapido Localmente: si se administran de forma cronica pueden dar lugar a efectos sistemicos y suprimir el eje hipotalamo-hipofisis-suprarrenal
- Cuando las concentraciones de corticoesteroide es muy grande la transcortina se satura La albumina tiene menor afinidad x los corticoides pero es mas abundante y tiene gran capacidad de transporte