Una breve descripción de la biología tumoral, las tácticas no farmacológicas de tratamiento y las drogas antineoplásicas mas usadas

1. QUIMIOTERÁPICOS ANTINEOPLÁSICOS E
INMUNOSUPRESORES
Ignacio Bari Lignaquy

2. Mecanismo de acción Grupo de drogas Drogas Toxicidades limitantes
Alquilación
Mostazas nitrogenadas
Ciclofosfamida
Cistitis hemorrágica Toxicidad medular
Cardiotoxicidad
Ifosfamida (+mesna!)
Derivados del platino
Cisplatino
Mielosupresión Nefrotoxicidad Neuropatía
Ototoxicidad
Carboplatino
Nitrosoureas
Carmustina
Mucositis digestiva Mielosupresión tardía Toxicidad
pulmonar Leucemia secundaria
Lomustina
Semustina
Estreptozocina
Antimetabolitos
Antifolatos Metotrexato Mielosupresión Mucositis digestiva
Análogos pirimidinicos
Fluorouracilo
Mucositis digestiva Mielosupresión Síndrome
anginoso
Citarabina
Análogos purínicos
Mercaptopurina
Tioguanina
Formaciónderadicales
libres
Antraciclinas
Doxorrubicina Mielosupresión Cardiopatía crónica
Daunorrubicina
Idarrubicina
Epirrubicina
Antibióticos Bleomicina Toxicidad pulmonar intersticial
Dañoal
citoesqueleto
Derivados de la Vinca
Vincristina Neurotoxicidad
Vinblastina Mielosupresión

3. CICLO CELULAR

4. FASES DEL CICLO CELULAR

5. CONTROL Y REGULACIÓN DE LA REPRODUCCIÓN CELULAR

6. SEÑALIZACIÓN DE LA REPRODUCCIÓN CELULAR

7. APOPTOSIS

8. VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA APOPTOSIS

9. SEÑALES DE SUPERVIVENCIA

10. LA CÉLULA CANCEROSA

11. CARACTERÍSTICAS
• No sufren inhibición dependiente de la densidad ni por contacto
• Necesitan menor concentración de factores de crecimiento
• Estimulación autócrina del crecimiento
• Secreción de proteasas y de factores angiogénicos
• Baja diferenciación
• Falla en los mecanismos apoptóticos

12. PROTO-ONCOGENES
Son importantes genes reguladores que en muchos casos codifican proteínas
que actúan en las vías de señalización que controlan la proliferación celular
normal. Su expresión anómala o sus mutaciones (los oncogenes) inducen la
proliferación celular anormal y el desarrollo tumoral.

13. GENES SUPRESORES DE TUMORES
Los productos de su expresión actúan inhibiendo la proliferación celular y el
desarrollo tumoral. En la mayoría de las neoplasias estos genes están inactivados
o se perdieron, lo cual remueve reguladores negativos de la mitosis.

14. CARCINÓGENOS
Químicos: se necesita la
exposición a un iniciador
que produce daño
irreversible y luego
exposición repetida a un
promotor.
• Dimetilsulfato
• Antineoplásicos
• 1-acetil-imidazol
• Benzo(a)antraceno
• 2-naftilamina
• Aflatoxina B
• Griseofulvina
• Nitrosaminas
• Insecticidas
Radiantes:
• Rayos UVA y UVB
• Rayos X
• Rayos γ
• Partículas α y β
Microbianos:
• HPV (ADN)
• HTLV-1 (ARN)
• H. pylori

15. NEOPLASIAS

16. DEFINICIONES
«Una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no
está coordinado con el de los tejidos normales, y persiste de la misma manera
en exceso tras cesar el estímulo que suscitó el cambio» (Willis)
Clasificación:
• Según su comportamiento:
• Benignos
• Malignos
• Según su origen:
• Sarcomas: originados en tejidos
derivados del mesénquima
embrionario
• Carcinomas: originados en tejidos
derivados de las capas epiteliales
embrionarias

17. CARACTERÍSTICAS DE MALIGNIDAD TUMORAL
• Grado de diferenciación variable
• Anaplasia: pleomorfismo, morfología nuclear anormal, alta tasa mitótica,
mitosis aberrantes, pérdida de polaridad, células gigantes, multinuclearidad.
• Ritmo de crecimiento: depende de tres factores:
• El tiempo de duplicación
• La fracción replicante
• La velocidad de diseminación.
Una célula tumoral necesita 30 ciclos de replicación para alcanzar el mínimo
tamaño clínicamente visible (1g o 109 células) y 10 ciclos más para alcanzar
el máximo tamaño compatible con la vida (1 kg o 1012 células)
• Invasividad local: infiltración progresiva y destrucción del tejido circundante
• Metástasis: implantes tumorales discontinuos con respecto al tumor primario.
Son características de las neoplasias malignas.
• Vías de diseminación:
• Siembra directa
• Linfática (carcinomas)
• Hemática (sarcomas)

18. MORBIMORTALIDAD TUMORAL
• Efectos locales: compresión, erosión, obstrucción, inflamación,
destrucción, ulceración
• Efectos hormonales: prolactinomas, hiperplasia suprarrenal, síndrome de
la silla turca vacía
• Caquexia: mediada por TNF, IL-1 e INF-α. Produce consumo del tejido
graso y muscular por igual.
• Síndromes paraneoplásicos:
• Endócrinos: Cushing, SIADH, hipoglucemia, hipercalcemia,
carcinoide
• Nerviosos y musculares: Miastenia, polimiositis, Lambert-Eaton
• Mucocutáneos: acantosis nigricans, dermatomiositis
• Hematológicos: policitemia, anemia
• Vasculares: trombosis venosas, endocarditis aséptica
• Otros: glomerulonefritis

19. RESPUESTA INMUNE
Está mediada por la inmunidad celular, principalmente, linfocitos T CD8+ y NK.

20. RESPUESTA INMUNE (II)
Las células tumorales desarrollaron varios mecanismos de evasión inmune.

21. EPIDEMIOLOGÍA
Datos de IARC, 2008

22. TRATAMIENTOS NO QUIMIOTERÁPICOS
DEL CÁNCER

23. CIRUGÍA ONCOLÓGICA
Sus objetivos son:
• Prevención: remoción de lesiones premalignas
• Diagnóstico: obtención de la mayor cantidad de tejido posible, de forma segura
• Escisión: se retira la totalidad de la masa tumoral
• Incisión: se retira un fragmento en cuña
• Con trocar
• PAAF
• Estadificación: documentar la presencia histológica de tumor en las muestras
obtenidas durante la cirugía
• Tratamiento: resección de la totalidad de la masa tumoral con márgenes de
seguridad suficientes y conservación de la funcionalidad. La resección de los
ganglios linfáticos tienen finalidad pronóstica y en general no modifica la sobrevida.
El 40% de los tumores sólidos pueden tratarse sólo con cirugía.
• Paliación
• Rehabilitación

24. RADIOTERAPIA
Es la utilización de radiación ionizante en el sitio de ubicación del tumor con el
objetivo de inducir aberraciones cromosómicas que vuelvan inviables a las
células.
Tipos:
• Teleterapia: emisión de radiación desde una fuente externa y alejada del
tumor
• Braquiterapia: colocación de una fuente de radiación sellada dentro o muy
cerca del tumor
• Radioinmunoterapia: utilización de isótopos radiactivos con afinidad por
ciertos tejidos o de anticuerpos monoclonales unidos a un radioisótopo
• Terapia fotodinámica: activación de ciertas estructuras químicas que son
captadas con gran avidez por las células cancerosas para que produzcan
radicales libres.

26. QUIMIOTERÁPICOS ANTINEOPLÁSICOS

27. GENERALIDADES

28. DEFINICIONES
La quimioterapia significa utilizar sustancias que poseen mayor toxicidad para el
parásito que para el huésped. En las neoplasias, el «parásito» son las propias
células del huésped, por lo que no hay toxicidad diferencial. Es necesario aplicar
tácticas que aprovechen las diferencias citocinéticas entre células cancerosas y
normales y las características farmacológicas de las drogas a usar para obtener
la remisión de la enfermedad con la mejor calidad de vida posible para el
paciente.Clasificación:
• Por mecanismo de acción
• Por estructura química
• Por especificidad citocinética:
• No ciclo-específicas: tienen actividad sobre las células en G0 y en ciclo
activo.(ej.: agentes alquilantes)
• Ciclo específicas: no son activas sobre células en G0 (ej.: antimetabolitos)
• Fase específicas: sólo son activas en una fase determinada del ciclo
(ej.: citarabina es S específica)

29. DEFINICIONES (II)
Quimioterapia con rescate: es la utilización de un fármaco que antagonice los
efectos citotóxicos en las células normales, pero no en las neoplásicas,
aumentando su toxicidad selectiva.
• Sulfaniletanosulfonato de sodio (MesNa): las mostazas nitrogenadas
(ciclofosfamida e ifosfamida) son metabolizadas a compuestos urotóxicos
como la acroleína. El mesna inactiva estos metabolitos, aumentando su
excreción. Se utiliza principalmente con ifosfamida.
• Leucovorina: se metaboliza a derivados del ácido fólico independientemente
de la actividad de la enzima dihidrofolato reductasa. Ésta es inhibida por el
metotrexato, por lo cual se usa como coadyuvante de rescate en el
tratamiento con el mismo.
Toxicidad limitante: es la toxicidad que, al aparecer, limita el aumento de la
dosis en la quimioterapia. La dosis inmediatamente menor es la máxima tolerada

30. MECANISMOS DE ACCIÓN
Alquilación: es la adición de grupos alquilo (aunque también vinilo, arilo, etc.) a una
macromolécula, generalmente ADN. La alquilación del ADN produce acoplamiento
anómalo, fracturas de cadena o puentes entre moléculas (ADN-ADN / ADN-
proteínas)
Generación de radicales libres: son átomos o moléculas con un electrón
desapareado, por lo cual son muy electrofílicos: toman electrones de otros átomos
oxidándolos. Reaccionan con el ADN, degradándolo
Intercalación; ciertas drogas tienen la capacidad de intercalarse entre las cadenas
de ADN, aumentando el contacto entre ambos y la duración de la actividad del
antineoplásico.
Formación de falsos nucleótidos: su incorporación al ADN interrumpe la
replicación o genera cadenas aberrantes
Interferencia con procesos metabólicos
Alteración de proteínas microfibrilares: alterando el huso mitótico, el citoesqueleto

31. REACCIONES ADVERSAS GENERALES
Síndrome de lisis tumoral: se observa en tumores de gran tamaño, muy susceptibles a la
quimioterapia. Se presenta con hierkalemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia.
Hiperuricemia: puede derivar en nefropatía hiperuricémica
Mielotoxicidad: generalmente, trombocitopenia o neutropenia
Mucositis digestiva
Alopecia
Nauseas y vómitos
Cardiotoxicidad: arritmias (antraciclinas), ángor (ciclofosfamida)
Nefrotoxicidad: alteraciones de la función tubular
Urotoxicidad: cistitis hemorrágica
Hepatotoxicidad: necrosis o fibrosis hepática
Carcinogénesis y teratogénesis

32. MECANISMOS DE RESISTENCIA TUMORAL
Amplificación génica: aumento de número de copias de un gen, modificando su
expresión fenotípica (ej.: aumento de la expresión de la dihidrofolato reductasa
como resistencia al MTX).
Glicoproteína gp170: aumenta la eliminación de drogas antineoplásicas
Glutatión: es un inactivador de los compuestos electrofílicos (radicales libres,
alquilantes). Las células resistentes tienen aumentados niveles de glutatión y de
glutatión-S-transferasa.
Disminución de la permeabilidad a las drogas
Aumento de la capacidad de reparación del ADN

33. GRUPOS ESPECÍFICOS

34. MOSTAZAS NITROGENADAS
MECANISMO DE ACCIÓN:
Ifosfamida y ciclofosfamida son prodrogas que son
metabolizadas a compuestos activos por CYP2B. Por
oxidaciones posteriores, producen mayor número de
compuestos activos.
Estos se unen al N7 de las bases nitrogenadas, alquilándolas.
Son drogas cicloinespecíficas

35. MOSTAZAS NITROGENADAS
FARMACOCINÉTICA:
Ciclofosfami
da
Ifosfamida
V. Adm IV, oral
BO (dosis
dep)
75% 100%
UP Baja. Atraviesan BHE
M Hepático
E R<20%
T1/2 4-14 hs
TOXICIDADES LIMITANTES:
• Urotoxicidad (IFOSFAMIDA)
• Mielotoxicidad
• Cardiotoxicidad

36. COMPLEJOS DE PLATINO
MECANISMO DE ACCIÓN:
El cisplatino intercambia sus dos átomos de Cl- por H2O,
formando un complejo «acuo»; el carboplatino es hidrolizado a
un complejo «monoacuo».
Estos complejos producen un ataque nucleofílico sobre el N7
de la guanina, generando enlaces G-G monocatenarios o G-A
intercatenarios.

37. COMPLEJOS DE PLATINO
FARMACOCINÉTICA
Cisplatino Carboplatino
V.A. Intravenosa, intraarterial,
intraperitoneal
BO ~ 0%
UP Elevada
VD Elevado
M No poseen
E Renal (salival, lagrimal)
T1/2 α: 1 h; β: 58-73
hs
2,5-6 hs
TOXICIDADES LIMITANTE
• Nefrotoxicidad
• Mielotoxicidad
• Ototoxicidad
• Neuropatías periféricas

38. NITROSOUREAS
MECANISMO DE ACCIÓN:
Se descomponen espontáneamente a los grupos
activos: iones cloroetildiazonio o cloroetilcarbonio e
isocianato.
Los iones alquilan citidilato y guanilato del ADN,
mientras que el isocianato carbamoila proteínas
enzimáticas relacionadas con la duplicación y
reparación del ADN.

39. NITROSOUREAS
FARMACOCINÉTICA:
• A: oral, excepto carmustina (IV)
• D: muy liposolubles, atraviesan BHE
• M: descomposición espontánea, hepática
• E: T1/2 α: 6 min; T1/2 β: 1-1,5 hs
TOXICIDADES LIMITANTES:
• Mucositis digestiva
• Mielosupresión tardía (4-6 sem.)
• Toxicidad pulmonar tardía
• Leucemia secundaria

40. METOTREXATO
MECANISMO DE ACCIÓN:
Es un análogo del ácido fólico que inhibe la
dihidrofolato reductasa, impidiendo la síntesis
de ácido tetrahidrofólico, que es una coenzima
necesaria para la síntesis de bases
nitrogenadas.

41. METOTREXATO
FARMACOCINÉTICA:
• A: oral, intratecal. Se absorbe por un transporte
intestinal de folatos, saturable.
• D: no atraviesa BHE. Es bombeado fuera del
LCR.
• M: hepático mínimo
• E: renal; T1/2 α: 2-3 hs; T1/2 β: 10 hs
TOXICIDADES LIMITANTES:
• Mielosupresión
• Mucositis digestiva

42. 5-FLUOROURACILO
MECANISMOS DE ACCIÓN:
• Conversión a 5-F-UTP, incorporándose a la
cadena de ARN en formación, interrumpiendo
su síntesis.
• Conversión a 5-F-dUMP, inhibiendo a la
timidilato sintetasa, imposibilitando la síntesis
de ADN. En esta vía, el MTX es un
antagonista y la leucovorina un sinergista.

43. 5-FLUOROURACILO
FARMACOCINÉTICA:
• A: intravenosa, baja BO
• D: atraviesa al LEC, LCR, líquido pleural y ascítico
• M: hepático
• E: 5% renal. T1/2: 20 min, muy variable, flujo
dependiente
TOXICIDADES LIMITANTES:
• Mucositis digestiva
• Mielosupresión
• Síndrome anginoso

44. ANTRACICLINAS
MECANISMOS DE ACCIÓN:
• Intercalación en la cadena de ADN
• Inhibición de la Topoisomerasa II
• Transformación a radicales libres
semiquinolónicos que actúan como alquilantes o
peroxidantes.
Doxorrubici
na
Epirrubicina
BO Baja 20-30%
UP 70%
LCR No
M Hepático
E B: 40-50%
R: 5%
R: 10%
T1/2 26-28 hs 30-40 hs
TOXICIDADES LIMITANTES:
• Mielosupresión
• Miocardiopatía crónica
• Mucositis digestiva
• Cardiotoxicidad aguda
(doxorrubinol)
• Flogosis en el sitio de aplicación

45. BLEOMICINA
MECANISMO DE ACCIÓN:
La molécula se intercala entre las dos hebras de ADN, uniéndose a la
guanina. A continuación, se forma el complejo Fe2+ - bleomicina, que
actúa como una oxidasa ferrosa, produciendo radicales libres
superóxido e hidroxilo, los cuales fragmentan el ADN. Es ciclo
específica, especialmente en fase G1 y M
FARMACOCINÉTICA:
• A: parenteral: intrapleural, intraperitoneal, intravenosa, infusión
continua
• E: renal; T1/2 α: 24 min, T1/2 β: 4 hs. En infusión continua, T ½: 3-9 hs
TOXICIDADES LIMITANTES:
• Fibrosis pulmonar (potenciada por O2)
• Alteraciones cutáneas

46. ALCALOIDES DE LA VINCA
MECANISMO DE ACCIÓN:
Interactúan con la tubulina, impidiendo su polimerización. Son M-
específicas.
FARMACOCINÉTICA:
• A: IV. Mala BO
• D: alta UP, se concentran en las plaquetas
• M: hepático
• E: 15% renal
TOXICIDADES LIMITANTES:
• Vincristina: neurotoxicidad
• Vinblastina: mielosupresión

47. PACLITAXEL O TAXOL
MECANISMO DE ACCIÓN:
Interactúa con la subunidad β de la tubulina, favoreciendo la
polimerización de microtúbulos estables pero poco funcionales.
FARMACOCINÉTICA:
• A: IV. Mala BO
• D: alta UP
• M: hepático
• E: mecanismo saturable, T1/2: 5-55 hs
TOXICIDADES LIMITANTES:
• Leucopenia o neutropenia

48. PODOFILOTOXINAS
MECANISMO DE ACCIÓN:
Forman un complejo covalente
topoisomerasa II-fármaco-ADN,
inhibiendo la enzima y provocando
roturas en la cadena de ADN mediadas
por radicales libres
Etopósido Tenipósido
BO 50% Baja (1º paso
hep)
UP 96% 99%
LC
R
Sí No
M Hepático
E R: 30-
40%
R: 4-14%
T 1/2 7-14 hs 5 hs
TOXICIDADES LIMITANTES:
• Mielosupresión
• Mucositis digestiva

49. ANTICUERPOS MONOCLONALES
Anticuerpo Blanco
Trastuzumab HER 2: receptor 2 del factor de
crecimiento epidérmico
Bevacizumab VEGF: factor de crecimiento
endotelial vascular
Cetuximab EGFR: receptor del factor de
crecimiento epidérmico
Rituximab Antígeno CD20 de los
linfocitos pre-B y B
Ibritumomab
tiuxetan
Antígeno CD20 de los
linfocitos B. Está marcado con
itrio-90
Alemtuzumab Antígeno CD52, expresado en
linfocitos T y B y en monocitos

50. INHIBIDORES DE CINASAS
Inhibidor Blanco
Imatinib y desatinib • cAb1
• cKit
• PDGF
R
Erlotinib y gefitinib • EGFR
Sorafenib y
sunitinib
• VEGF
R
• PDGF
R
• Flt3
• cKit
• p38-α

51. «Para mi ponderar lo de Angelina Jolie, sacarse las
mamas para prevenir el cáncer de mamá, enfermedad
por la cual falleció la madre me parece un poco
peligroso. Lo hizo porque tiene los recursos para
hacerlo, lo cual me parece perfecto pero no para
ponderar. No todas las mujeres tienen los recursos.
Creo que se debería apuntar no solo a la prevención
sino también a la lucha contra los laboratorios que por
negociados espantosos no solo no sacan la vacuna
contra el cáncer sino que tampoco sacan la vacuna
contra otras enfermedades como el VIH. Da más
ganancia los medicamentos y tratamientos que una
vacuna que erradique las enfermedades.»
3.. Cuando el sistema inmunológico de una persona
es fuerte, las células cancerígenas serán destruidas y
se prevendrá la multiplicación y formación de
tumores.
4. Cuando una persona tiene cáncer, esto indica que
esa persona tiene muchas deficiencias de nutrición.
Esto puede ocurrir por diferentes motivos como
genéticas, de medio ambiente, alimenticios y por
modo de vida.
LAS CÉLULAS DE CÁNCER SE ALIMENTAN DE...:
a. AZÚCAR es un alimento del cáncer. No consumiendo azúcar se corta uno de
los mas importantes elementos de las células cancerígenas. Existen sustitutos
del azúcar como sacarina pero esos están hechos con Aspartamo y es muy
nocivo.. Un mejor sustituto del azúcar es miel de manuka o melaza pero en
pequeñas cantidades. La SAL tiene un químico que se le agrega para que se
vea blanca. Una mejor alternativa para la sal es la sal de mar o sales vegetales.
b. LECHE causa al cuerpo la producción de mucus, especialmente en el
conducto intestinal. Las células cancerígenas se alimentan de mucus, eliminando
la leche y sustituyendo por leche de soya, las células de cáncer no tienen que
comer por consiguiente se mueren
c. Las células de cáncer maduran en un medio ambiente ácido. Una dieta
basada en CARNE ROJA es ácida, es mejor comer pescado, y un poco de pollo,
en lugar de carne vacuna o cerdo. La carne además tiene antibióticos, hormonas
y parásitos, que son muy nocivos, especialmente para las personas con cáncer.
La proteína de la carne es muy difícil de digerir y requiere muchas enzimas. La
carne que no se digiere queda en los intestinos y entra en estado de
putrefacción y lleva a la creación de más toxinas.
El rencor y el resentimiento son un
camino seguro hacia las
enfermedades psicosomáticas entre
ellas, el cáncer
Existen estudios médicos que
relacionan la presencia del rencor
con la aparición del cáncer. Una
persona que fue maltratada o
abandonada por sus padres cuando
era niña o fue víctima de algún tipo
de abuso sexual en la infancia, vivió
un dolor enorme y también un enojo,
una rabia infinita que no externó por
miedo a las consecuencias. Guardó
dentro de si ese dolor y ese enojo
hacía la persona que la lastimó y lo
reprimió, lo ocultó, lo disfrazó, así
como el odio o rencor que sintió
hacía las personas que se suponía la
iban a proteger, a amar, a cuidar, a

52. ¿Dudas?