1. INTERACCIONES INTESTINALES Y
FARMACOLÓGICAS DE LA
METFORMINA
DR RAFAEL RIOS S
ENDOCRINOLOGIA HSBA
CAMPUS CENTRO UNIVERSIDAD DE CHILE
SOCHED
TERCER CONGRESO FLEG
STGO CHILE MAYO 2017
5. PRINCIPAL ANTIDIABETICO
UTILIZADO
EN EL MUDO
(Desde UKPDS )
DISMINUCION DE GLUCOSA
HEPATICA
INHIBICION DE
NEOGLUCOGENESIS
HEPATICA
(HIGADO CONCENTRA
METFORMINA POR OCT1)
6. la activación de AMPK por MTF es secundaria a
su efecto sobre la mitocondria, el metformina
induce inhibición leve y específica de la
cadena respiratoria en el mitocondrial-complejo 1
Pharmacogenet Genomics. 2012 Nov; 22(11): 820–827.
doi: 10.1097/FPC.0b013e3283559b22
AMPK activado cambia las células de un estado
anabólico a un estado catabólico,
Como resultado, la síntesis de glucosa, de
lípidos y proteínas se inhiben y la absorción
de glucosa y la oxidación de ácidos grasos son
estimulados
Curr Med Res Opin. 1984;9(1):47-51.
AUSENCIA DE EFECTO DE LA METFORMINA ENDOVENOSA EN LA CONCENTRACION
PLASMATICA DE GLUCOSA,INSULINA,PEPIDO-C,Y GLUCAGON EN SUJETOS NO
DIABETICOS
Bonora E.et al
A study was carried out to evaluate the acute effect of an intravenous injection of metformin on the fasting plasma concentrations of
glucose, insulin, C-peptide, glucagon and growth hormone in 15 non-diabetic subjects. Metformin (1 g) was administered as a bolus in a
peripheral vein and blood was sampled 2, 5, 10, 15 and 30 minutes after the drug injection. No significant change in fasting concentration of
glucose nor in C-peptide, insulin, glucagon and growth hormone fasting levels was noticed. It is concluded that metformin does not possess
an acute direct hypoglycaemic effect in non-diabetic subjects and does not acutely affect the basal activity of endocrine pancreas and
pituitary gland in releasing insulin, glucagon and growth hormone
SE DEDUCE QUE EL EFECTO METABOLICO DE LA METFORMINA
TIENE UN COMPONENTE IMPORTANTE DIRECTO EN EL SISTEMA
DIGESTIVO
7. ABSORCION INTESTINAL
YEYUNO-ILEON
Activa OCT1
50%
HIGADO
CONCENTRACION
OCT1-OCT2-MAT
ACTIVA (40-70 umol/l)
Tejidos captación activa
OCT1
Circula libre
10-40umol/l
3hrs Cmax
rápida
8hrs Cmax xr, lp
Riñones
No
metabolizan
Vena porta
METFORMINA ORAL BIODISPONIBILIDAD 50%
50% METFORMINA NO ABSORBIDA
PARED ESTOMACAL-INTESTINO DISTAL
(30-300 VECES MAS QUE PLASMA)
PLoS One. 2014; 9(7): e100778. 2014 Jul 2.
doi: 10.1371/journal.pone.0100778
8. METFORMINA ORAL BIODISPONIBILIDAD 50%
50% METFORMINA NO ABSORBIDA LUMEN GASTROINTESTINAL-
INTESTINO DISTAL (30-300 VECES MAS QUE PLASMA)
9. TRANSPORTADORES QUE MODULAN LA
CAPTACION DE METFORMINA EN LOS TEJIDOS
Pharmacogenet Genomics. 2012 Nov; 22(11): 820–827.
doi: 10.1097/FPC.0b013e3283559b22
OCT1
PMAT
OCTN1
OCT2
OCT3
10. Transportador de Catión
Organico(OCT1) de Metformina
• 92 NAIF FOR METF ,47% experienced gastrointestinal adverse effects in
the first 6 months of metformin treatment. Interestingly, the number of
OCT1 reduced-function alleles was significantly associated with over two-
fold higher odds of the common metformin-induced gastrointestinal side
effects (odds ratio = 2.31, 95% confidence interval 1.07-5.01, P = 0,005
Organic cation transporter 1 variants and gastrointestinal
side effects of metformin in patients with Type 2 diabetes.
Diabet Med. 2016 Apr;33(4):511-4. doi0.1111/dme.13040. Epub 2015 Dec 24
ALELOS DE OCT1 CON MENOR FUNCION
DE TRANSPORTE
(SLC22A1): R61C (rs12208357)
M420del (rs72552763)
MAYOR SEVERIDAD E
INCIDENCIA DE SINTOMAS
GASTROINTESTINALES
11. ASOCIACION ENTRE USO DE FARMACOS/CLASE DEFARMACOS CON INTOLERANCIA A
LA METFORMINA EN LOS PACIENTES CON HALELOS OCT1 The analysis was adjusted for age,
sex, weight, and co-treatment with other OCT1 inhibitors. TCAs, tricyclic antidepressants; PPIs, proton pump
inhibitors; OR, odds ratio; LCL, lower confidence limit; UCL, higher confidence limit.
Association of Organic Cation Transporter 1 with Intolerance
to Metformin in Type 2 Diabetes: A GoDARTS Study 2011
12. METFORMINA EN LA CELULA ENTERAL ESTIMULA
LA TRASLOCACION HACIA MEMBRANA APICAL DEL
ENTEROCITO DEL GLUT2
METFORMINA
AUMENTA LA PRODUCCION DE
LACTATO EN LA MUCOSA
YEYUNAL
POSIBLE RELACION CON
EFECTOS
SECUNDARIOSGASTRICOS
13. LA ABSORCION DEACIDOS BILIARES
EN ILIEO DISMINUYE POR LA
METFORMINA,ESTO REDUCE
EL POOL DE ACIDOS BILIARES EN
CIRCULACION
ENTEROHEPATICA
Y SE ACTIVA RECEPTOR FXR EN
HIGADO
RESULTADO MENOR SINTESIS
COLESTEROL
MAS EXPOSICION A EFECTOS
SECUNDARIOS
ESTIMULACION DE LIBERACION DE
GLP-1
LA METFORMINA ESTIMULA DRECTAMENTE
GLP1 EN CELULS PARIETALES EN ILEO,
ADEMAS DE INDIRECTAMENTE POR SU
EFECTOEN POOL DE ACIDOS BILIARES
EFECTO MARGINAL EN INHIBIR DDP-4
14. AUMENTA Akkermansia muciniphila
EN LOS DM Y OBESOS, LA MICROBIOTA GASTROINTESTINAL ESTA ALTERADA (DISBIOSIS)
SE DISMINUYEN CEPAS PRODUCTORAS DE BUTIRATOS,Y AUMENTAN OPORTUNISTAS,E COLI,
YERSENIA ETC
METFORMNA ALTERA EL BIOMA GASTROITESTINAL EN DM2
Nature. 2013;498:99–103. doi: 10.1038/nature12198]
15. TOLERANCIA GASTROINTESTINAL
A LA METFORMINA
Mas del 25% sufren síntomas gastricos
secundarios, y aproximadamente el 5%
debe suspenderlo
Síntomas digestivos se
presentan generalmente desde
el comienzo pero pueden ser mas
tardíos
Son habitualmente diurnos
no hay una relación dosis-dependiente
16. SOBREEXPOSICION DE METFORMINA EN LUMEN INTESTINAL,
SATURACION PRECOZ DE OCT1 CON HALELOS MENOS EFICIENTES
SOBREPRODUCCION DE LACTATO INTESTINAL
INTERACCION DE METFORMINA CON RECEPTOR HISTAMINICO-SEROTINA (5HT3)
MAYOR DISPONIBILIDAD DE SEROTONINA INTRALUMEN EFECTO
PARECIDO A CARCINOIDE
ALTERACION DE FLORA, CEPAS mas patogénicas
FACTORES PREDISPONENTES PREESTABLECIDOS(BARIATRICA,H PILORI)
MECANISMOS DE INTOLERANCIA GASTRICA DE LA METFORMINA
17. Microbiota y Metformina
El objetivo de este estudio fue examinar los efectos de un modulador de microbioma
gastrointestinal (GIMM),
que contiene =
inulina
B-glucan
Cianinas y polifenoles de bluberry
Addition of a Gastrointestinal Microbiome Modulator to Metformin Improves
Metformin Tolerance and Fasting Glucose Levels
J Diabetes Sci Technol. 2015 Jul;9(4):808-14. 2015 Mar 23.
PROBIOTICOS….
18. Factores de riesgo para intolerancia a
Metformina
• Susceptibilidad genética de polimorfismos de
OCT1
• Uso de fármacos que inhiben la acción de
OCT1 en pacientes susceptibles
• Gastritis crónica por Helicobacter B
• Combinación con acarbosa,liraglutide
Diabetes care 2017,19:473-481
20. Once-daily delayed-release metformin lowers plasma glucose and enhances fasting
and postprandial GLP-1 and PYY: results from two randomised trials
Ralph A. DeFronzo
Diabetologia. 2016; 59: 1645–1654.
El estudio 1 comparó la biodisponibilidad y los efectos sobre la glucosa y péptido similar al
glucagón-1, péptido YY) de Metformina DR dosificado dos veces al día con Metformina ir dos
veces al dia
El estudio 2 comparó la biodisponibilidad y los efectos glucémicos de las dosis de metformina
DR de 1.000 mg una vez al día en la mañana, 1.000 mg una vez al día por la tarde, y 500 mg dos
veces al día.
Todos los tratamientos REDUJERON la glucosa en ayunas (rango de reducción mediana,
− 0,67 a − 0,81 mmol ) y la glucosa postprandial y AUMENTARON las hormonas ( 1.6 –
1.9 para GLP-1 y 1.4 – 1.5 para PYY) a pesar de una REDUCCION DE CASI el 60% en LOS
NIVELES SANGUINEOS de metformina para 500 mg de metformina DR en comparación
con la metformina de liberación inmediata.
METFORMINA DR= LIBERACION RETARDADA EN ILEON
Metformina DR una vez al día matinal tuvo 28% menos biodisponibilidad en
comparación con una vez al día en la tarde o dos veces al día, aunque SE MANTUBIERON
los efectos de disminución de la glucosa. Los eventos adversos gastrointestinales
tuvieron una MEJOR TOLERABILIDAD con Metformina DR vs Metformina IR .
21. CONCLUSIONES PUNTOS IMPORTANTES
la absorción de metformina (MTF) es saturable y dependiente de la dosis, consistente con un mecanismo
transportador dependiente(OCT1) .
La absorción y tolerancia de la MTF pueden verse afectadas por la variación genética de los
transportadores OCT1, o por inhibición de transportador por drogas ,las que deben ser evitadas.
MTF aumenta la absorción de glucosa en el intestino, y posteriormente aumenta la concentraciones de
LACTATO dentro del enterocito. Esto puede contribuir a la intolerancia a la MTF
MTF aumenta concentraciones de GLP-1 ,el mecanismo podría ser directo o indirecto. El efecto de la MTF
en la DPP-4 es probable ser pequeño
MTF aumenta el “pool” de ácido biliares en el intestino, lo que puede afectar la consistencia de las
heces, la secreción de GLP-1, los niveles de colesterol y la MICROBIOMA
MTF modifica el MICROBIOMA , que puede mejorar la tolerancia a la glucosa, pero, tambien puede jugar
un papel en la intolerancia a la MTF, la utilización de prebióticos puede ayudar en la tolerancia a la MTF
Las nuevas presentaciones de liberación prolongada ,presentan menos efectos secundarios y son una
promesa para su uso en pacientes con contraindicación como insuficiencia renal severa
22. • Muchas gracias por su atención…
• Muchas gracias por su atención…
• Muchas gracias por su atención…
• Muchas gracias por su atención…
DR RAFAEL RIOS S
ENDOCRINOLOGIA HSBA
CAMPUS CENTRO UNIVERSIDAD DE CHILE
SOCHED
