presentacion de conceptos generlaes de la farmacologia.

1. Farmacogenética y
farmacogenómica
Presentación por: Xavier Ortega González

2. Introducción
La framacogenética estudia la influencia genética en
la diferencia interindividual en la respuesta a los
fármacos.
La farmacogenómica se refiere al uso de la
información genética y/o genómica para el estudio
de la variabilidad en la respuesta a los fármacos,
selección de nuevas dianas terapéuticas, etc.
No hay consenso entre los autores en cuanto a las
diferencias entre la farmacogenética y la
farmacogenómica.

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4. Variabilidad
interindividual
Está determinada por la interacción genético-ambiental,
que incluye la del fármaco con xenobióticos y endobióticos.
Sus factores son:
● Genético → Los genes implicados en
farmacogenética son polimórficos (variaciones
naturales en los genes). Normalmente sólo varía un
par de bases, pero pueden variar más.
● No genético → Factores de caracter fisiológico (edad,
sexo, IMC, embarazo), hábitos de vida (dieta, alcohol
o tabaquismo), patológicos (enf. Hepática o renal) o
yatrogénicos (vía, disis, adherencia, interacciones,
etc.)
Variabilidad interétnica → El aislamiento de grupos
étnicos a lo largo del tiempo puede provocar diferencias en
las frecuencias de variantes genéticas relacionadas con la
respuesta anormal a los fármacos.

5. Ciclo intraorgánico
Los factores farmacogenéticos
pueden influir en la
farmacocinética y la
farmacodinámica.
Esta división es académica, ya
que en algunos casos, como
en los canales iónicos y
algunos transportadores,
dependiendo del fármaco, la
influencia puede ser
farmacocinética o
farmacodinámica.

6. Farmacodinamia
● Succinilcolina → En algunos causa contracturas
musculares, en vez del relajamiento muscular
esperado. Ello desencadena el síndrome de hipertermia
maligna. Este caso sólo se produce con polimorfismos
del gen RyR1 y exposición a la succinilcolina.
● Oncología → Cuando el tejido diana experimenta
cambios genéticos, y la interacción del
fármaco-receptor puede verse afectada. Ej. El gen
quimérico BCR/ABL en la leucemia mieloide crónica.

7. Farmacogenómica en la fase 1
CYP1A2 → El aumento de su expresión se asocia a
los fumadores, y como esta enzima metaboliza la
teofilina y la cafeína, los fumadores tienen un
metabolismo mayor de estos.
CYP2B6 → Sus polimorfismos causan una
disminución de su actividad. Como metaboliza el
efavirenz (un medicamento contra el VIH), su
disminución se asocia a concentraciones tóxicas y
toxicidad en SNC
CYP2C8 → Biotransforma antineoplásicos,
antipalúdicos, antidiabéticos (rosiglitazona o
pioglitazona) y AINEs. Sus polimorfismos se asocian
a una disminución en la concentración y mayor
aclaramiento de los antidiabéticos.
CYP2C9 → Es la vía principal del metabolismo de la
warfarina, la fenitoína, la tolbutamina, el losartán y
varios AINEs. Su polimorfismos causan disminución
de su actividad. Ej. la warfarina requiere menos
dosisi, porque si se le da la normal pueden
provocarse hemorragias.
CYP2C19 → Metaboliza inhibidores de la bomba de
protones, ISRS y antitrombóticos (clopidrogel).
Cuando hay polimorfismos, el clopidrogel no puede
metabolizarse tan rápido y su efecto disminuye, dado
que el que tiene el efecto es el metabolito.
CYP2D6 → Es la más estudiada y la que metaboliza
20-25 % de los fármacos. Es muy polimórfico, por lo
que se ha relacionado con la dosis requerida, la
eficacia y la aparición de reacciones adversas.
CYP3A4 → Amplio espectro (50-60% de los
fármacos). Sus variantes alélicas se relacionan con
una respuesta terapéutica con dosis más bajas de
estatinas.
CYP3A5 → Sus alelos reducen la capacidad
metabólica, por lo que se ha relacionado al rechazo
de trasplantes por la falla del inmunosupresor
tacrolimús.

8. Farmacogenómica en la fase 2
Acetilación → Polimorfismo acetilador de la
isoniazida, que pueden ser lentos o rápidos.
Glucuronidación → Polimorfismos generan que el
metabolito del irinotecán (SN-38) no se metabolice, y
como este es tóxico, aumenta la toxicidad.
Metilación → El polimorfismo genera disminución de
la actividad y, por tanto, toxicidad por tipurinas.
Glutatió-S-transferasas → Sus polimorfismos
podrían relacionarse con la respuesta a los
antineoplásicos busulfano y derivados del platino.
Sulfatación → Sus variantes se relacionan a una
menor inactivación del metabolito del tamoxifeno y,
por tanto, con una potencial alteración de la
respuesta al fármaco

9. Transportadores de membrana
● Transportadores activos
primarios
● Intervienen en la
excreción de fármacos
Superfamilia ABC
● Transportadores
facilitadores y
transportadores activos
secundarios
● Intervienen en la
absorción de fármacos
Superfamilia SLC
Diversos polimorfismos de los
transportadores parecen influir
en su actividad, lo que genera
variabilidad interindividual en
la fase farmacocinética
En general, la implicación
clínica de los polimorfismos
en transportadores debe
estudiarse más a fondo,
puesto que los resultados
son, en muchos casos,
contradictorios.

10. Receptores
Receptores adrenérgicos → Los
B1-adrenérgicos son los más abundantes en el
corazón, por lo que sus antagonistas (Ej.
metoprolol) se usan para el tratamiento de HTA.
Sin embargo, sus polimorfismos pueden influir
en la respuesta de los broncodilatadores
B2-adrenérgicos de acción rápida.
Sistema serotoninérgico → La proteína
transportadora de serotonina (5-HTT) es blanco
de los ISRS (fluoxetina, sertralina, paroxetina,
venlafaxina y duloxetina). Sus polimorfismos se
investigan por su implicación en el estado de
ánimo, cognición, adicción, ansiedad,
sexualidad, náuseas, apetito, etc.
Vitamina K-epóxido-reductasa → Es el receptor
para la warfarina; sus mutaciones causan
resistencia o sensibilidad.

11. Sístema HLA
El sistema antígeno leucocitario humano se
encarga de presentar antígenos (intra o
extracelulares) a los linfocitos T.
● La variante HLA-B*15:02 es la más
frecuente (sobre todo en asiáticos) y
genera reacciones adversas como
síndrome de Stevens-Johnson y
necrólisis epidérmica tóxica ante
carbamazepina.
● También se pueden presentar
reacciones adversas ante la fenitoína,
el abacavir y el alopurinol.

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