Este documento presenta información sobre diferentes agentes quimioterapéuticos utilizados para tratar infecciones por VIH, incluyendo sus mecanismos de acción, efectos adversos y consideraciones farmacológicas. Se describen los inhibidores nucleósido y no nucleósido de la transcriptasa inversa, los inhibidores de la proteasa viral, los inhibidores de fusión y de entrada, e inhibidores de la integrasa viral. El documento proporciona detalles sobre cada clase de fármacos y medicamentos individuales.

1. Módulo #1.: Quimioterapia de
enfermedades microbianas.
Antiretrovirales
Fátima Pimentel, M.S.
Profesor Regular Agregado
Agentes Quimioterapéuticos
Farmacología III (FAR306)
Facultad de Farmacia
2020

2. Fatima Pimentel, M.S.
Replicación del
HIV

3. Fatima Pimentel, M.S.
Fisiopatología del HIV
Applied therapeutics.

4. Cuadro Clínico de la Infección Primaria
• Síntomas
• Fiebre, dolor de garganta,
perdida de peso y
mialgias
• Rash morbiliforme o
maculopapular (40-80%)
• Diarrea, nausea y vómitos
• Linfadenopatías,
sudoración nocturna
• Meningitis aséptica (1/4
casos)
• Otros
• ↑ carga viral
(>50,000copias/mL en
adultos y 500,000 copias
en niños)
• ↓linfocitos CD4

5. Sitios de acción de la terapia antiretroviral
5

6. 6

7. ITRN

8. Generalidades de los ITRN
8
• Los ITRN son análogos de
las bases del ADN
nucleósidos.
• El tenofovir, lamivudina y
emtricitabina muestran
actividad contra la hepatitis B
(VHB), además del VIH y se
frecuentemente incorporadas
en los regímenes
antirretrovirales para
pacientes con VIH y la
coinfección por el VHB.

9. 9
Intracellular activation of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors

10. Mecanismo de acción de los ITRN
10
• ITRN (fosforilados en forma
activa para prevenir la infección
de células susceptibles; no
erradica el virus de las células
con ADN proviral integrado): son
activos contra el VIH-1 y el VIH-
2 y, en algunos casos, el VHB
• Los ITRN inhiben, de manera
competitiva, la transcriptasa
reversa del VIH lo que termina la
cadena de ADN
• Se incorporan a la cadena de
ADN proviral, lo que resulta en la
terminación de la formación de
ADN proviral.

11. Mutaciones asociadas a resistencias

12. Farmacocinética
o Los ITRN son pro-fármacos
o Se someten a la fosforilación por kinasas intracelulares a ejercer su actividad.
o Su biodisponibilidad oral oscila entre el 25% -93%, con tenofovir y didanosina en el extremo inferior del
espectro.
o Los ITRN no son substratos del citocromo P450 por lo que se producen pocas interacciones con este
grupo.
o La zidovudina y el abacavir sufren metabolismo por reacciones de fase II, glucuronización y
carboxilación, glucuronización, respectivamente.
o La didanosina interactúa con tenofovir el cual aumenta sus niveles más de lo esperado, esto requiere
dosis más bajas para evitar efectos adversos potencialmente graves.
Efectos Adversos
o Lesión Mitocondrial causante de la polineuritis, pancreatitis, mielotoxicidad, acidosis láctica etc.
12

13. Propiedades de los ITRN
Fármacos FC E.A. Consideraciones
Zidovudina (AZT o
ZDV)
BD=60%
E: Hepática
glucuronidacion
Amenia, neutropenia,
Mielo supresión, Miopatias
Dolor de cabeza, Nauseas,
vómitos
En combinacion con 3TC los
alimentos no la afectan y es
mejor tolerada
Didanosina (ddI) BD: 30-40%
Degradada a pH
ácido (con un
amortiguador)
Eliminación renal
Pancreatitis, NP, N, D,
acidosis lactica
Alimentos absorción ↓55%;
administrar con estomago
vacío (1h a.c. o 2 h p.c)
Zalcitabina (ddC) BD: 85%
Eliminación renal
NP, estomatitis, ulceras
aftosas orales,
pancreatitis, acidosis
láctica
Administrar con el estomago
vacío
Estavudina (d4T) BD: 86% Eliminación
renal
NP, ↑ transaminsas,
pancreatitis, Ac. Lactica,
lipoatrofia e hiperlipidemia
Puede ser administrada con el
estómago vacío o con comida
ligera

14. Fármacos FC E.A. Consideraciones
Lamivudina
(3TC)
BD: 86% E: renal Dolor de cabeza,
nauseas, fatiga,
pancreatitis
Puede ser administrada
con o sin alimentos
Emtricitabina
(FTC)
E:renal Dolor de cabeza, diarrea,
nausea y rash.
Hipersensibilidad,
acidosis láctica, efectos
adipogenicos
Puede ser administrada
con o sin alimentos
Abacavir
(ABC)
BD:83%,
M: Hepático: ac.
Carboxilico y
glucuronido
R. hipersensibilidad, GI,
acidosis láctica, efecto
adipogénico, dolor de
cabeza, fatiga,
desordenes del sueño
Alimentos no afectan la
BD
Síndrome de
Hipersensibilidad
Tenofovir
(TDF)
Profármaco,
BD:25%, E: renal
GI: leve a moderado:
nausea, diarrea, vomito y
flatulencia.Hipersensibilid
ad, acidosis láctica,
efectos adipogenicos,
toxicidad renal
Poco afectado con
administración de una
comida ligera
Propiedades de los ITRN

16. ITRNN
+ Los ITRNN no requieren
activación metabolica. Poseen un
espectro contra VIH-1 no contra
HIV-2
+ La primera generación de ITRNN
incluyen delavirdina
DLV(Rescriptor), efavirenz EFV
(Sustiva®) y nevirapina NVP
(Viramune). La segunda
generación incluye etravirina ETR
(Intelence), aprobado 2008,
rilpivirine RPV (Edurant)
16

17. Mecanismo de acción de los ITRNN
17

18. Fármacos FC vidas medias largas E.A. Consideraciones
Nevirapina BD>90%
E: Hepático (Sustrato/inductor
CYP3A4; 80% glucuronido,
eliminado por orina)
Rash (raro pero
severo), hepatitis, ↑
transaminasas,
Náuseas, vómitos y
diarrea
Puede ser
administrada con o sin
alimentos
Monitorizar función
hepática
Efavirenz
(EFV)
BD: 60-70%
E: Hepático (Sustrato
CYP2B6>CYP3A4; inductor
de CYP3A4)
Rash (raro pero
severo), mareo, sueños
vividos, Nauseas, dolor
de cabeza, fatiga
Evite tomarlo con
alimentos ↑ grasas,
↑50% niveles (↑riesgo
de toxicidad SNC)
Tomar la dosis al
acostarse
Teratogénico
Delarvidina BD: 85%
E: Hepático
(Sustrato/inhibidor CYP3A4;
51% eliminado por orina)
Rash (raro pero
severo), hepatitis, ↑
transaminasas,
Nauseas, dolor de
cabeza
Puede ser
administrada con o sin
alimentos
Propiedades de los ITRNN

19. Fármacos FC vidas medias largas E.A. Consideraciones
Rilpivirina
(RPV)
Biodisponibilidad es
reducida en presencia
de antiácidos y
antagonistas de H2.
M: oxidacion y
glucuronidación
Desordenes depresivos,
insomnio, dolor de
cabeza, rash ronchas,
dificultad al respirar,
hinchazón de la cara,
labios, lengua, o
garganta
Dosis elevadas puede
prolongar QTc
No administrar en
menores de 18 años.
Tomar con los
alimentos
Tomar el antiácido por
lo menos 2 hr antes o 4
hrs después de tomar
rilpivirine. Antagonistas
de H2 tomarlo por lo
menos 12 horas antes o
4 horas después de
tomar rilpivirine.
Contraindicado con IPP
Etravirina Sustrato de CYP3A4,
2C9 y 2C19
Rash y náusea Tomar después de una
comida
Propiedades de los ITRNN

20. La proteasa del VIH es una proteína de 99 aminoácidos codificada por el gen pol del virus. Su
actividad es esencial en las fases finales de la maduración vírica. Madurando los viriones la
proteasa escinde las lipoproteínas en otras proteínas más pequeñas que sean funcionales. Su
importancia en la actividad.

21. Inhibidores de Proteasa viral (IP)
21
• TARGA o HAART
• Los fármacos no tienen
efecto sobre las células
infectadas que contengan
ADN provírico integrado.
• Actúan directamente
sobre su enzima vírica
diana sin necesitar la
acrivación previa.
También son eficaces en
células en reposo.

22. Mecanismo de Acción de los IP
Los inhibidores de la proteasa impiden la escisión de las poliproteínas, con lo que los viriones no maduran y se
pierde su capacidad infectante.

23. Inhibidores de la Proteasa Viral (IP)
Fármacos FC E.A.a Consideraciones
Indinavir BD:65%
E: Hepático
(Sustrato/inhibidor
CYP3A4; 51% eliminado
por orina)
Nefrolitiasis,
nauseas, vómitos,
hiperbilirrubiniamia
asintomático.
Debe ser tomado con el
estómago vacío (1h a.c. o 2h
p.c); puede ser tomado con
leche descremada o
alimentos ↓grasas; hidratarse
(por lo menos 1.5 L/24h) para
↓ nefrolitiasis
Ritonavir E: Hepático (Sustrato
CYP3A4>CYP2D6);inhibid
or CYP3A4
Nausea, vómitos,
diarrea, parestesia,
astenia, hepatitis,
Tomar con alimentos, titular
las dosis para minimizar E.A.
gastrointestinales, refrigerar
cápsulas
Nelfinavir BD: 20-80%
E: Hepático (Sustrato
CYP3A4)
Diarrea, Administrar con alimentos, (↑
niveles 2-3 veces)
Saquinavir E: Hepático (Sustrato
CYP3A4; inhibidor)
Nausea, diarrea,
dolor abdominal,
dispepsia, dolor de
cabeza,
Tomar con comida completa
(↑ niveles 6 veces), cápsulas
deben ser refrigeradas o
puede almacenarse a
temperatura ambiental por
mas 3 meses.
a↑ transaminsas, hiperglicemia, lipodistrofia, hipertrigliceridemia, ↑ sangrado.

24. Inhibidores de la Proteasa Viral (IP)
Fármacos FC E.A.a Consideraciones
Amprenavir E: Hepático (Sustrato
CYP3A4);inhibidor
CYP3A4
Náusea, vómitos,
diarrea, rash
Puede ser administrada
con alimentos, sin
embargo no deben ser
tomados con alimentos ↑
grasas.
Lopinavir
(LPV)
E: Hepático (Sustrato
CYP3A4>CYP2D6);in
hibidor CYP3A4
Náusea, vómitos,
diarrea, parestesia,
astenia, hepatistis,
Tomar con alimentos,
titular las dosis para
minimizar E.A.
gastrointestinales,
refrigerar cápsulas
Atazanavir
(ATV)
Rápida abs, solubidad
↓ si pH ↑
M: CY3A
E: Heces, poco en
orina
Dolor de cabeza,
náusea, ictericia,
dolor abdominal,
vómito, diarrea
Prolongación QTc,
Rash (leve a
moderado),
síndrome de Steven
Johnson
Administrar con alimentos
ya que mejora BD,
De tomarse con ddI
(amortiguador), tomar
atazanavir 2h antes o 1h
después de ddI. Evitar
uso con Inhidores de
Protones
a↑ transaminsas, hiperglicemia, lipodistrofia, hipertrigliceridemia, ↑ sangrado.

25. Sitios de acción de los ART
Koda-Kimble. Applied Therapeutics,
2009

26. Efectos adversos de ART
Lipodistrofias
Síndrome de
Steven
Johnson

27. 27

28. Inhibidores de fusión
o Enfurvitida (T-20)
o Es un péptido de 36aa
de parecido a la región
HR2 de la gp41.
o Se une de forma
competitiva con la HR1
evitando la unión de
esta con HR2 viral
evitando la formación
de de la estructura de 6
hélices.
o Maraviroc, vicriviroc
o Inhibidor selectivo
del receptor CCR5.
o Bloquea la unión
entre la envoltura
viral y el CCR5
o No inhibe ni induce
el CYP, pero es
sustrato
28
Antagonistas de correceptores

29. Antagonista de los receptores CCR5)
29

30. Inhibidores de la entrada
Fármacos* FC E.A. Consideraciones
Enfurvitide
(inhibidor de
la entrada o
fusion)
SC Irritación
localizada, dolor,
eritema, nódulos
Diluir 1.1mL H2O. Agitar
gentilmente por 10sec.
Hacerlo rodar entre las
manos evitando la
formación de burbujas o
espuma. Usar stat o
refrigerar por 24hr.
Maraviroc
(MVC)(anta
goni-sta
CCR5)
Vía oral
E: Hepático
(Sustrato
CYP3A4,
excretado por
orina
Constipación,
mareos,
infección, rash
Puede ser tomado sin
alimentos. (alimentos
grasos pueden afectar
Cmax)
*Aprobados en pacientes que ya han utilizado otros ART y que han presentado ART resistencias

31. Inhibidores de la Integrasa viral
31

32. Inhibidores de la Integrasa
Fármacos* FC E.A. Consideraciones
Raltegravir
(RAL)
BD oral: no
establecida
E: Hepático (Sustrato
UGT1A1
glucuronidacion,
excretado por orina
Nausea, diarrea,
dolor de cabeza,
elevación de CK,
miopatía /
rhadomiolisis (raro)
Puede ser tomado sin
alimentos. (alimentos grasos
pueden afectar Cmax)
Elvitegravir
(EVG)
Es metabolizado por
enzimas del CYP3A
efectos
gastrointestinales
(náuseas, diarrea),
fatiga, y dolor de
cabeza han sido los
más reportados.
Formulado con Cobicistat , un
Inhibidor del CYP 3A4 potente.
No tiene actividad contra VIH
Dolutegravir
(DTG)
Bien tolerado Insomnio y dolor de
cabeza más
comunes de
moderada a severa
intensidad. Casos
de hipersensibilidad
reportados en <1%
de los participantes
de ensayos clínicos.
Una vez al día con o sin
alimento. DTG debe ser
administrado 2 horas antes o 6
horas después de tomar
medicamentos que contengan
iones polivalentes (algunos
antiácidos, suplementos de
calcio, medicamentos con
amortiguadores)

33. Interacciones
 Amprenavir, efavirenz, nevirapina son inductores
 Delavidina y los IP son inhibidores.
 Ritonavir es un potente inhibidor CYP3A4 y es usado
para mejorar el efecto de otros IP (LPV/r)
 ZDV-d4T-fosforilan las mismas cinasas
 Rifampicina contraindicado con la mayoría de IPs
(↓conc.). [efavirenz, ritonavir, o saquinavir-ritonavir
pueden ser considerados]

34. ITRN – Interacciones
ITRN Medicamento Efecto Recomendación
ddI Ribavirina ↑ddI Contraindicado
ddI ATV ↓AUC de ddI Administrar ATV con
alimentos 2 hr antes
o 1 hr después de
ddI
ZDV Ribavirna Ribavirina inhibe la
fosforilación
Evitar
coadministración
ZDV Ganciclovir ↑toxicidad
hematológica
TDF LPV/r ↑AUC de TDF Monitorizar la
toxicidad de TDF

35. ITRNN – Interacciones
ITRNN Medicamento Efecto Recomendación
EFV Antidepresivos:
Bupropion, Sertralina
Bupropion
AUC↓55%,
sertralina ↓ 39%
Titular la dosis del antidepresivo según
la respuesta clínica
Itraconazole AUC↓ Falla en alcanzar concentraciones
terapéuticas. Evitar la combinación o
monitorizar y ajuste de dosis
Rifampicina EFV AUC↓26% Mantener dosis y monitorizar respuesta
virológica
BDZ: Alprazolam,
midazolam, triazolam
No hay datos.
↑midazolam y
triazolam
-Monitorizar efectividad de alprazolam.
-No coadministrar.
ACC: AUC↓ Titular dosis (RC)
AO AUC↓ Uso de método alternativo
Estatinas AUC↓ Ajuste de dosis (RC)
RPV Antiácidos, ARH2, IPP ↓RPV Dar antiácido 2h antes o 4 h después
de RPV, dar ARH2 12 h antes o 4 h
después de RPV. Contraindicado uso
con IPP

36. IP – Interacciones
IP Medicamento Efecto Recomendación
Todos
IP/r
ATC ↑ Titular la dosis del antidepresivo según
la respuesta clínica
Itraconazole (ATV,
DRV, FPV)/r
AUC↑ Monitorizar los niveles de itraconazole
ajuste de dosis a no mas de 200mg
Rifampicina AUC↓ IP No coadministrar.
BDZ: Alprazolam,
midazolam, triazolam
↑alprazolam
↑midazolam y
triazolam
-Considerar otra alternativa (Loracepam
etc.)
-No coadministrar.
ACC: dihidropiridinas AUC↑ Titular dosis (RC) y monitorizar ECG
ATV/r
DRV/r
LPV/r
AO AUC↓ Uso de método alternativo
Estatinas AUC↑ Ajuste de dosis (RC), la mas baja.
Simvastatina y lovastatina
contraindicadsa.
ATV/r Antiácidos, ARH2, IPP ↓ATV Dar ATV 2h antes o 1 h después del
antiácido, dar ATV >o=10 h después de
ARH2. IPP 12h antes de ATV/r

37. Gracias
37