El documento describe los mecanismos de la apoptosis o muerte celular programada. Explica que la apoptosis implica la activación de enzimas como las caspasas que destruyen la célula de forma programada, manteniendo intacta la membrana celular. Describe las causas fisiológicas y patológicas de la apoptosis, así como las diferencias con la necrosis. Explica los cambios morfológicos y bioquímicos que ocurren durante la apoptosis, incluyendo la fragmentación del DNA y la exposición de fosfolípidos en la membrana

1. APOPTOSIS
MUERTE CELULAR
PROGRAMADA

2. APOPTOSIS
• Las células cuentan con un programa genético
de autodestrucción que implica la activación de
enzimas que las van a destruir
• La membrana celular permanece intacta a
diferencia de la necrosis
• No da lugar a inflamación a diferencia de la
necrosis

3. APOPTOSIS (CAUSAS)
• Pueden ser fisiológicas y patológicas
• Causas fisiológicas
Destrucción programada de células
durante la embriogénesis. Muchas
estructuras del embrión han regresionado
antes del nacimiento

4. APOPTOSIS
(CAUSAS)
Involución de tejidos dependientes de
hormonas:
Endometrio – estrógenos y progesterona
Atresia folicular – gonadotrofinas
Mama lactante – prolactina
Próstata – hormonas masculinas

5. APOPTOSIS
(CAUSAS)
Renovación de epitelios (piel, tubo
digestivo etc)
Eliminación de células que ya han
cumplido su función (neutrófilos en una
respuesta inflamatoria aguda y linfocitos al
final de una reacción inmunológica)

6. APOPTOSIS
(CAUSAS)
Eliminación de linfocitos T autoreactivos
en el timo
Eliminación de células infectadas por
virus, de células neoplásicas y de células
de órganos trasplantados (inducida por
linfocitos T citotóxicos)

7. APOPTOSIS
(CAUSAS)
• Causas patológicas
Apoptosis inducida por lesión al DNA
(efectuada por radiación y fármacos
antineoplásicos)
Apoptosis inducida por proteinas mal
plegadas en la célula

8. APOPTOSIS
(CAUSAS)
Algunos virus desencadenan la apoptosis
en las células que infectan (hepatitis viral,
SIDA)
Atrofia de órganos tras obstrucción ductal
(pancreas, parótida y riñón)
Muerte celular en tumores

9. APOPTOSIS
(CAUSAS)
Apoptosis acelerada por alteraciones genéticas.
Ejemplo: atrofia muscular espinal por mutaciones
heredadas del gen SMN 1 (gen de la
supervivencia de la neurona motora), situado en
el cromosoma 5, cerca de este gen se ubica el
gen de la proteina inhibidora de la apoptosis
neuronal (NAIP), que puede estar delecionado.

10. ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN
LA APOPTOSIS
• Encogimiento celular y aumento de la
densidad del citoplasma por pérdida de
agua
• Condensación de la cromatina en masas
que se pegan a la membrana nuclear

11. CARACTERISTICAS ULTRAESTRUCTURALES DE LA APOPTOSIS.
ALGUNOS FRAGMENTOS NUCLEARES MUESTRAN SEMILUNAS
PERIFERICAS DE CROMATINA COMPACTADA MIENTRAS QUE
OTROS SON UNIFORMEMENTE DENSOS

12. ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA
APOPTOSIS
• Formación de protrusiones
citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos
• Fagocitosis de las células apoptóticas por
macrófagos u otras células vecinas.
Estas últimas migran o proliferan para
reemplazar el espacio ocupado por la
célula que sufrió apoptosis

13. DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS

14. ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN
LA APOPTOSIS
• La dicotomía necrosis / apoptosis no es
tan clara en la naturaleza porque existen
casos de muerte celular con
características tanto de necrosis como de
apoptosis.

15. ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA
APOPTOSIS
• La integridad mantenida en las
membranas celulares permite que se siga
sintetizando ATP (mitocondrias) y
proteinas (RER), lo cual es indispensable
porque la célula invierte energía
encaminandose hacia la apoptosis y
requiere sintetizar una serie de proteinas
que necesita para morir.

16. ALTERACIONES MORFOLOGICAS
EN LA APOPTOSIS
• La estabilidad de las membranas
celulares también evita la ruptura de
lisosomas y la digestión de
componentes celulares típico de la
necrosis.

17. CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS
DE LA APOPTOSIS
• Activación de proteasas especiales
denominadas CASPASAS, significa
cisteína (la enzima tiene cisteína en su centro
activo), significa aspártico (escinden las
proteinas después de residuos de ácido
aspártico)
• Las caspasas existen normalmente en las
células como pro-enzimas (no activadas)
asp
c

18. CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS
DE LA APOPTOSIS
• Las caspasas actúan sobre las láminas, el
armazón nuclear, el citoesqueleto y las
DNAasas
• Las láminas son el recubrimiento externo
de la envoltura nuclear, su desensamblaje
causa encogimiento del nucleo

19. CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS
DE LA APOPTOSIS
• Las caspasas también inactivan FAK (quinasas
de adhesión focal), lo cual interrumpe la
adhesión celular, con lo que se desprende la
célula apoptósica de sus vecinas
• Entre las proteínas del citoesqueleto afectadas
por caspasas se encuentran los filamentos
intermedios, la actina, la tubulina y la gelsolina,
su desactivación produce cambios en la forma
celular

20. CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS
DE LA APOPTOSIS
• El DNA se fragmenta en NUCLEOSOMAS
(segmentos de 180 a 200 pares de bases o un
múltiplo de estos números), por medio de
endonucleasas dependientes de Ca y Mg. Dando
un patrón en escalera en la electroforesis, a
diferencia del patrón continuo de la necrosis (en la
que los segmentos de DNA tienen un tamaño
variable).
• Estas endonucleasas son activadas por
caspasas

21. ELECTROFORESIS EN GEL DE AGAROSA DEL DNA EXTRAIDO DE
CELULAS EN CULTIVO (TINCION CON BROMURO DE ETIDIO, FOTOGRAFIA
CON LUZ ULTRAVIOLETA). LINEA A: CULTIVO CONTROL. LINEA B:
APOPTOSIS POR CALOR. LINEA C: NECROSIS.

22. CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS
DE LA APOPTOSIS
• Reconocimiento fagocítico: cambio de
orientación de fosfolípidos de la membrana tales
como la fosfatidilserina de la superficie interna a
la superficie externa (por pérdida del glicocálix),
este cambio permite a la membrana celular fijar
colorantes tales como la anexina V, que
permiten reconocer a las células apoptóticas
• Existe una revoltasa de fosfolípidos
responsable del cambio de orientación de la
fosfatidil serina

23. CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS
DE LA APOPTOSIS
• Tambien la trombospondina
(glucoproteina de adhesión) se expresa en
la superficie externa de las células
apoptóticas, de modo que sirve como
molécula de reconocimiento fagocítico.

24. CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS
DE LA APOPTOSIS
• Las moléculas de reconocimiento
fagocítico permiten la fagocitosis sin
liberación de componentes intracelulares
al espacio extracelular (lo que
desencadenaría inflamación).

25. CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS
DE LA APOPTOSIS
• También se producen enlacen cruzados
entre proteinas en el citoplasma por
acción de la enzima transglutaminasa.

26. MECANISMOS DE LA
APOPTOSIS
• La apoptosis presenta una fase de
iniciación y una fase de ejecución.
• La fase de iniciación puede tener dos
orígenes:
Vía extrínseca (iniciada en un receptor de
la membrana celular)
 Vía intrínseca (o mitocondrial)

27. • VIA EXTRINSECA
Los receptores de la membrana celular que
median la apoptosis son miembros de la familia
del receptor del factor de necrosis tumoral
(FNT).
Tienen una zona de la molécula ubicada en la
membrana celular que se une a un ligando y
una zona intracitoplasmática denominada
dominio de muerte.
MECANISMOS DE LA
APOPTOSIS

28. • El dominio de muerte citoplasmático se
une a una proteina adaptadora que
también tiene un dominio de muerte
denominada FADD (fas associated death
domain).
• FADD activa a la caspasa 8 o 10 iniciando
la apoptosis
MECANISMOS DE LA
APOPTOSIS

29. • Los receptores de muerte mejor
conocidos son el receptor 1 del factor de
necrosis tumoral (TNFR1) y la molécula
fas (CD95).
• Las moléculas que conducen el mensaje
de muerte son por lo tanto FNT y el
ligando de Fas
MECANISMOS DE LA
APOPTOSIS

30. • La molécula FLIP puede unirse a la pro-
caspasa 8 y bloquearla por su incapacidad
para activarla.
• Algunos virus producen FLIP para evitar
que la célula que están infectando se
encamine a la apoptosis
MECANISMOS DE LA
APOPTOSIS

31. INICIACION DE LA VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS
POR ACTIVACION DE UN RECEPTOR DE LA MEMBRANA
CELULAR, EN ESTE CASO FAS.

32. • VIA INTRINSECA O MITOCONDRIAL
Se desencadena por alteraciones de la permeabilidad
mitocondrial, saliendo de esta organela moléculas
proapoptóticas que se dirigen al citosol.
Esto sucede por estímulos internos tales como el daño
genético irreparable, concentraciones elevadas de calcio
en el citosol o el stress oxidativo grave (grandes
cantidades de radicales libres en el citosol)
En esta vía la familia de proteinas bcl-2 tiene gran
importancia.
MECANISMOS DE LA
APOPTOSIS

33. • Algunos miembros de esta familia son
proapoptóticos y otros antiapoptóticos
• Los miembros antiapoptóticos mas
importantes son el Bcl-2 y el Bcl-xL, de menor
importancia son Mcl-1, Bcl-w y A1.
• Los miembros proapoptóticos mas importantes
son Bax, Bak y Bim, otros de menor importancia
son Bcl-xS, Bad, Bik, Bid, y Bok.
MECANISMOS DE LA
APOPTOSIS

34. • Cuando las células son estimuladas por factores
de crecimiento u otras señales de supervivencia
aumenta la síntesis de los miembros
antiapoptóticos de la familia Bcl-2.
• Cuando las células no reciben señales de
supervivencia o están sometidas a stress, se
producen canales de transición de
permeabilidad mitocondrial, que aumentan la
permeabilidad de las membranas mitocondriales
saliendo el citocromo c al citosol y perdiendo
Bcl-2 la membrana mitocondrial externa.
MECANISMOS DE LA
APOPTOSIS

35. • El citocromo c en el citosol se une a Apaf-
1 Apoptosis activating factor 1 y el
complejo activa a la caspasa 9 que es la
caspasa de iniciación de la vía intrínseca.
• El Bcl-2 puede inhibir directamente la
activación de Apaf-1
MECANISMOS DE LA
APOPTOSIS

36. • Otras proteinas mitocondriales tales como
el factor inductor de la apoptosis (AIF),
salen al citosol y bloquean a diversos
inhibidores de la apoptosis.
MECANISMOS DE LA
APOPTOSIS

37. VIA INTRINSECA (MITOCONDRIAL) DE LA APOPTOSIS

38. • La fase de ejecución está mediada por
caspasas diferentes a las de iniciación, las mas
importantes son la caspasa 3 y la caspasa 6
• Las caspasas de ejecución actúan sobre el
citoesqueleto, sobre las proteinas de la matriz
nuclear y sobre las proteinas implicadas en la
transcripción, replicación y reparación del DNA.
MECANISMOS DE LA
APOPTOSIS

39. APOPTOSIS MEDIADA POR
DAÑO AL DNA
• Cuando el DNA está dañado se acumula
p53 en la célula y detiene el ciclo celular
en G1 esperando la reparación, si esta no
es posible la célula se encamina a la
apoptosis probablemente porque p53
estimula la síntesis de moléculas pro-
apoptóticas.

40. P53, REPARACION DEL DNA Y APOPTOSIS

41. FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS
Y SUPERVIVENCIA
• El FNT puede en ocasiones no conducir a la
célula a la apoptosis sinó mas bien estimular su
supervivencia.
• A diferencia de la apoptosis iniciada por Fas, la
apoptosis iniciada por FNT requiere de una
segunda molécula adaptadora (TRADD), que
también tiene un dominio de muerte.

42. FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS Y
SUPERVIVENCIA
• TRADD se une a FADD por medio del dominio
de muerte y en adelante el camino es el mismo
que en el caso de Fas.
• Cuando FNT va a estimular señales de
supervivencia el adaptador que se une a
TRADD es TRAF (factores asociados al receptor
del FNT).

43. FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS Y
SUPERVIVENCIA
• TRAF estimula al al factor nuclear kB (FN-
kB) que es un factor de transcripción
importante en la supervivencia celular
• TRAF estimula a este factor degradando a
su inhibidor (IkB).

44. TRAF
FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA

45. APOPTOSIS MEDIADA POR EL
LINFOCITO T CITOTÓXICO
• Los linfocitos T citotóxicos reconocen los
antígenos extraños a nuestro organismo
situados en las membranas celulares y en
respuesta segregan perforina, que forma poros
en la membrana celular por los que ingresa la
Granzima B (proteasa de serina similar a
caspasas), activando directamente la fase de
ejecución de la apoptosis.

46. MECANISMOS DE APOPTOSIS

47. CELULA APOPTOTICA DE
LA EPIDERMIS (QUERATINOCITO)
CITOPLASMA EOSINOFILO
INTENSO Y NUCLEO PICNOTICO,
LESION DE CAUSA
INMUNOLOGICA
HEPATOCITO APOPTOTICO,
MUERTE CELULAR DE CAUSA
INMUNOLOGICA, CITOPLASMA
EOSINOFILO Y FRAGMENTOS
NUCLEARES

48. MACROFAGOS FAGOCITANDO LINFOCITOS MUERTOS POR APOPTOSIS
EN TIMO FETAL

49. HEPATOCITO APOPTOTICO, CITOPLASMA CON INTENSA
EOSINOFILIA Y SIN RESTOS DE NUCLEO

50. CICLO CELULAR

51. FASES DEL CICLO CELULAR
• Interfase o G0 (estado quiescente)
• Fase G1 (primera brecha, gap = brecha)
• Fase S (síntesis de DNA)
• Fase G2 (segunda brecha)
• Fase M (mitosis)
• Las etapas de mayor control en el ciclo celular se ubican
al final de G1 (antes del inicio de la síntesis de DNA) y al
final de G2 (antes del inicio de la mitosis), si se detectan
defectos en algunos de estos niveles las células no
pueden progresar en el ciclo celular

52. QUINASAS DEPENDIENTES DE
CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS
• Las CDKs son enzimas que tienen actividad
quinasa y transfieren grupos fosfato del ATP a
residuos específicos de serina y treonina de
determinados sustratos importantantes en la
regulación del ciclo celular
• La ciclina es una subunidad reguladora
necesaria para que la cdk actúe, forman
heterodímeros con las cdks

53. QUINASAS DEPENDIENTES DE
CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS
• Las ciclinas se denominan así porque su
concentración se eleva y disminuye con un
patrón predecible en cada ciclo celular, la
concentración de las CDKs es constante en el
ciclo celular.
• Cuando la concentración de ciclinas es baja las
CDKs carecen de ellas y son inactivas.
• La única función de las CDKs es la fosforilación.

54. QUINASAS DEPENDIENTES DE
CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS
• Se han descrito mas de 15 ciclinas, las
mas importantes son (D, E, A, B), siendo
este el orden de aparición
• Existe una enzima que activa ciclinas por
fosforilación (CAK), quinasa activadora de
ciclinas

55. QUINASAS DEPENDIENTES DE
CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS
• CICLINA D Y FOSFORILACION DEL RB
Aparece en G1 y en la fase S ya no se la detecta
Existen 3 formas D1, D2 y D3
Se degrada en el citoplasma por medio del
sistema ubicuitina - proteasoma

56. EL SISTEMA UBICUITINA – PROTEASOMA CONSISTE
EN COMPLEJOS PROTEICOS QUE SE ENCARGAN DE
AÑADIR MOLECULAS DE UBICUITINA A LAS PROTEINAS
QUE YA NO SON UTILES A LA CELULA O ESTAN
DAÑADAS, LA UBICUITINA FUNCIONA COMO UNA MARCA
PARA RECONOCIMIENTO DE UNA SUBUNIDAD
MULTICATALÍTICA (PROTEASOMA) QUE DEGRADA
LA PROTEINA

57. QUINASAS DEPENDIENTES DE
CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS
• La síntesis de ciclina D es consecuencia de la
activación de una vía de transmisión de señales
mitogénicas desde el exterior: la vía RAS/RAF/
MAPK
• Su exportación del núcleo hacia el citoplasma
(para degradación) depende de la glucógeno
sintetasa quinasa 3 beta que a su vez es inhibida
por otra vía de transmisión de señales
mitogénicas desde el exterior (RAS/PI3K/AKT)

58. QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS
(CDKs) Y CICLINAS
La forma activa de la proteína Rb es la
forma hipofosforilada y su función es
atrapar a miembros de la familia de
factores de transcripción E2F
Al dejar de estar atrapados (por fosforilación
de Rb) las proteínas E2F pasan al núcleo
para estimular la síntesis de proteínas
importantes para que la célula progrese a lo
largo del ciclo celular

59. QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS
En un inicio de G1, Rb es solo fosforilado por
CDK4/ciclina D – CDK6/ciclina D, y
posteriormente por CDK2/ciclina E
Mientras Rb está unido a E2F la transcripción de
genes importantes para la progresión a lo largo del
ciclo celular está bloqueada porque este complejo
(que tiene un tercer componente, DP1) se une a los
promotores de genes que responden a E2F

60. AL INICIO RB SOLO ES FOSFORILADA POR CDK4/CICLINA D,
CDK6/CICLINA D, POSTERIORMENTE TAMBIÉN
CDK2/CICLINA E LO HACE

61. QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS
Rb/E2F/DP1, Inhiben la transcripción
gracias a una desacetilasa de histonas
que está unida al Rb
La desacetilación de histonas es un
mecanismo inhibidor de la transcripción,
que mantiene a la cromatina compactada y
sin posibilidad de ser transcrita

62. CROMATINA COMPACTA
NO PUEDE TRANSCRIBIRSE
CROMATINA DESENRROLLADA
GRACIAS A LA ACETILACION
DE HISTONAS, POSIBILIDAD DE
TRANSCRIPCIÓN

63. QUINASAS DEPENDIENTES DE
CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS
• Rb en su forma activa atrapa a la familia
E2F de factores de transcripción y
activamente reprime la transcripción
uniendose a diversos promotores en la
forma del complejo mencionado (Rb/E2F/
DP1)

64. QUINASAS DEPENDIENTES DE
CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS
• La fosforilación del Rb por parte de
cdk4/ciclina D y cdk6/ciclina D es solo
parcial
• Rb parcialmente fosforilado sigue unido a
E2F/DP1, pero E2F es capaz de estimular la
transcripción de algunos genes tales como
ciclina E

65. QUINASAS DEPENDIENTES DE
CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS
• La síntesis de ciclina E hace que se forme el
complejo cdk2/ciclina E, dando lugar a la
fosforilación total del Rb y la liberación total del
E2F para estimular la transcripción de la totalidad
de genes que codifican proteinas esenciales para
la progresión a través de la fase S (ciclina E, DNA
polimerasas, timidina quinasa, dihidrofolato
reductasa, etc)
• Durante la fase M, Rb tiene que perder los grupos
fosfato ganados (mediante las fosfatasas PP1)
para volver a su forma activa (hipofosforilada)

67. TRANSICION G2/M
• Depende de la acción del complejo ciclina
A/cdk2, y ciclina B/cdk1
• Ciclina B/cdk1 se activa por medio de las
fosfatasas CDC 25
• A este nivel la célula debe pasar un punto
de control para poder iniciar la mitosis
(PUNTO DE CONTROL G2/M)

68. PUNTO DE CONTROL G2/M
• La radiación ionizante (que produce
ruptura de la doble cadena del DNA)
activa este punto de control impidiendo
el progreso hacia la mitosis

69. PUNTO DE CONTROL DE LA
TRANSICION METAFASE / ANAFASE
• Este punto de control vigila que el ensamblaje
del huso mitótico sea el adecuado y que los
quinetocoros de los cromosomas estén
correctamente adheridos al huso mitótico
• Los defectos en este punto de control dan lugar
a aneuploidía (distribución inadecuada de
cromosomas durante la anafase)

70. PUNTO DE CONTROL DE LA
TRANSICION METAFASE / ANAFASE
• El ensamblaje del huso mitótico tiene
lugar en la metafase temprana
(prometafase), y los quinetocoros de los
cromosomas hacen contacto con los
microtúbulos del huso para estabilizarse a
nivel del ecuador de la célula

71. EN INTERFASE LA CELULA TIENE UN CENTROSOMA
CON DOS CENTRIOLOS, EL CUAL SE DUPLICA EN
LA FASE S, Y ALREDEDOR DE CADA CENTROSOMA
SE EMPIEZAN A ORGANIZAR LOS MICROTUBULOS
ASTRALES, CROMOSOMICOS Y POLARES DEL HUSO

72. MICROTUBULOS CROMOSOMICOS ANCLADOS EN LOS
QUINETOCOROS, EL MOVIMIENTO CROMOSOMICO
DE LA METAFASE Y ANAFASE SE REALIZA POR
POLIMERIZACIÓN Y DESPOLIMERIZACION DE TUBULINA

73. ANCLAJE DE MICROTUBULOS CROMOSOMICOS
EN EL QUINETOCORO, DEFECTOS A ESTE NIVEL
ACTIVAN EL PUNTO DE CONTROL METAFASE / ANAFASE
DETENIENDO EL CICLO CELULAR

74. ANCLAJE DE MICROTUBULOS CROMOSOMICOS
EN EL QUINETOCORO, DEFECTOS A ESTE NIVEL
ACTIVAN EL PUNTO DE CONTROL METAFASE / ANAFASE
DETENIENDO EL CICLO CELULAR

75. PUNTO DE CONTROL DE LA
TRANSICION METAFASE / ANAFASE
• El complejo proteico APC (Anaphase Promoter
Complex), tiene como función ubicuitinlar
proteinas durante la mitosis
• Las proteínas ubicuitinladas son degradadas por el
proteasoma
• El APC tiene necesita un adaptador (que puede
ser cdc 20 o cdh 1)
• Durante la metafase y anafase se utiliza el
adaptador cdc 20

76. PUNTO DE CONTROL DE LA
TRANSICION METAFASE / ANAFASE
• APC y su adaptador cdc 20 degradan vía
proteasoma a un inhibidor de la anafase
denominado securina ( que asegura la unión de
las cromátides hijas)
• La destrucción de securina libera a una
proteasa llamada separina o separasa
• La separasa actúa sobre cohesina con lo que se
separan las cromátides hijas y se pueden dirigir a
los polos durante la anafase

77. LAS PROTEINAS ADAPTADORAS DE APC PUEDEN SER
CDC 20 O CDH 1, DANDO LUGAR A UBICUITINLACIÓN
DE DIFERENTES SUSTRATOS PARA SU DEGRADACION
POR PROTEASOMAS, PARA LA PROGRESION DURANTE
LA ANAFASE LA DEGRADACION DE SECURINA ES
ESENCIAL

78. PUNTO DE CONTROL DE LA
TRANSICION METAFASE / ANAFASE
• Cuando los quinetocoros no están unidos
correctamente a los microtúbulos
cromosómicos se adhiere a este nivel la
proteina Mad 2, que envía una señal de
espera a la célula que impide que se
avance a lo largo del proceso de anafase,
hasta que este problema se corrija

79. PUNTO DE CONTROL DE LA
TRANSICION METAFASE / ANAFASE
• La familia BUB de quinasas regula la
proteína Mad 2
• Otras moléculas que vigilan el
funcionamiento correcto del huso mitótico
son la quinasa tipo polo (polo-like-
quinasa, PL1) y dos miembros de la familia
de quinasas Aurora (Aurora A y B)

80. PUNTO DE CONTROL DE LA
TRANSICION METAFASE / ANAFASE
• Si los quinetocoros de algún cromosoma
no están bien adheridos a los microtúbulos
cromosómicos las quinasas Aurora
desestabilizan la unión, con lo que el
cromosoma queda libre para unirse
apropiadamente a otros microtúbulos de los
polos opuestos del huso

81. INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR
• Existen dos tipos de inhibidores del ciclo
celular:
- Familia Cip/Kip
- Familia INK4/ARF

82. INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR
• FAMILIA CIP/KIP
Los componentes son: p21, p27, p57, se unen a los
complejos ciclinas/cdks y las inactivan (formando
un trímero)
p21 está bajo el control de p53 y es un efector
importante en el punto de control G1/S
• El blanco principal de inhibición de esta familia es
ciclina E/cdk2

83. INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR
• FAMILIA INK4/ARF
INK (INhibitor of Kinase 4)
ARF (Alternative Reading Frame, o marco de
lectura alternativo)
Se unen a cdk4, cdk6 y cdk2 evitando que formen
asociaciones con las ciclinas correspondientes
(detienen el ciclo celular en G1)

84. INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR
• INK4a = p16
• INK4b = p15
• INK4c = p18
• INK4d = p19
La inactivación de los inhibidores del ciclo
celular es una alteración frecuente en el
cáncer, y se puede realizar por mutación o
sileciamiento genético por hipermetilación

85. INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR
• El locus INK4a/ARF codifica 2 proteínas a
pesar del ser el mismo gen (al transcribirlo a
partir de un inicio diferente, el mRNA es
también diferente)
• INK4a = p16
• La forma ARF = p14

86. EFECTORES DE LOS PUNTOS DE
CONTROL
• Cuando se activa el punto de control G1/S, debido a daño
en el DNA, aumentan los niveles de p53 (“guardián del
genoma”)
• p53 estimula la transcripción de p21 (familia CIP/KIP),
que bloquea el ciclo celular en G1 (inactiva los
complejos cdk/4/ciclina D y cdk/6/ciclina D)
• P16 (familia INK4/ARF) se une a cdk4 y cdk6 impidiendo
su interacción con ciclina D
• p27 (familia CIP/KIP) bloquea el complejo ciclina E/cdk2
(detención del ciclo en G1)

87. CUANDO LA CELULA
HA REPARADO EL
DAÑO GENETICO P53
ESTIMULA LA SINTESIS
DE MDM2 QUE
BLOQUEA A LA MISMA
P53
P14ARF BLOQUEAA
MDM2, CON LO QUE
PERMITE QUE LOS
NIVELES DE P53
CONTINUEN ALTOS

88. EFECTORES DE LOS PUNTOS DE
CONTROL
• Además de p53 existen otros sensores del daño
genético que también median la detención del
ciclo celular
- Familia de proteínas RAD
- Familia de proteinas: mutadas en Ataxia –
Telangiectasia (ATM)
- Familia de quinasas CHK
Se activan por ruptura de la doble cadena de DNA