Este documento describe los mecanismos de autoinmunidad y el papel de los genes HLA. Explica que la autoinmunidad se debe a una falla en la tolerancia a los antígenos propios. Los factores genéticos como los genes HLA, especialmente las moléculas de clase II, juegan un papel importante al presentar antígenos a las células T y están asociados con varias enfermedades autoinmunes. También señala que las infecciones pueden desencadenar respuestas autoinmunes al alterar los antígenos o inducir

1. AUTOINMUNIDAD Y HLA
Dr. Miguel Gutiérrez T
Depto. Inmunología Clínica y
Reumatología

2. Hipersensibilidad y autoinmunidad
• La respuesta inmune es capaz de producir
daño tisular y enfermedad.
– Puede resultar por respuesta excesiva o
descontrolada contra antígeno externo:
Enfermedades por hipersensibilidad.
– Puede resultar por falla de autotolerancia y
respuesta inmune contra antígenos
propios o autólogos: Enfermedades
autoinmunes.

3. Autoinmunidad
• Insuficiencia o pérdida de los mecanismos
responsables de la tolerancia a lo propio:
– selección anormal de linfocitos autoreactivos o
anormalidades en la forma como los
autoantígenos son presentados al sistema
Inmune.
• Contribuyen múltiples factores que
interactúan.

4. Autoinmunidad
• Las enfermedades autoinmunes pueden ser:
– sistémicas
– órgano específicas.
• Varios mecanismos efectores son
responsables del daño tisular en diferentes
enfermedades.

5. Mecanismos de autoinmunidad
• Anormalidades de linfocitos: falla de la
tolerancia a lo propio.
• Factores genéticos
• Papel de las infecciones
• Hormonales

6. Mecanismos de autoinmunidad
• Anormalidades de linfocitos: falla de la
tolerancia a lo propio.
– Anormalidades primarias de linfocitos T, B o
ambos
Falla de la tolerancia central:
– Falla la selección y deleción de linfocitos
inmaduros autoreactivos con receptores de alta
afinidad para antígenos propios.

7. Mecanismos de autoinmunidad
• Falla de tolerancia periférica de células T:
– Tolerancia es mantenida por anergia funcional,
deleción por apoptosis y supresión por células
regulatorias.
– Expresión aberrante de coestimuladores en
tejidos puede romper la anergia de células T y
producir autoinmunidad tejido específica
– Activación de células presentadoras de antígenos
por infección o inflamación local.

8. Mecanismos de autoinmunidad
• Falla de tolerancia periférica de células T
– Defecto en moléculas que normalmente inactivan
células T: CTLA-4 funciona como inhibidor de
respuesta inmune contra antígenos propios.
– Mutaciones que interfieren con la apoptosis de
linfocitos maduros.
– Ratones lpr/lpr (linfoproliferación y
manifestaciones autoinmunes) tienen defecto en
receptor Fas que induce apoptosis.

9. Mecanismos de autoinmunidad
• Falla de tolerancia periférica de células T
– Defecto de supresión mediada por linfocitos T.
– Algunos autoantígenos pueden inducir linfocitos T
reguladores que producen citoquinas
inmunosupresoras.

10. Mecanismos de autoinmunidad
• Falla de tolerancia de células B
– Activadores policlonales (LPS) pueden activar
gran número de linfocitos B incluyendo algunos
específicos contra antígenos propios.
– Son anticuerpos de baja afinidad, no patogénicos.
Se requiere cooperación de linfocitos T Helper.

11. Mecanismos de autoinmunidad
• Factores genéticos
– La mayoría de enfermedades autoinmunes tiene
fuerte componente genético.
– Las asociaciones más fuerte son con genes del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)
principalmente HLA clase II.
– Moléculas HLA II involucradas en selección y
activación de células T CD4+ (presentación de
antígenos).

12. EJEMPLOS DE DE ENFERMEDADES
AUTOINMUNES ASOCIADAS A HLA
Enfermedad Alelo HLA Riesgo relativo
Espondiloartritis B27 90-100
anquilosante
Artritis Reumatoídea DR4 4
LES DR2/DR3 5
DM insulino DR3, DR4 5, 6
dependiente Heterozigo DR3/DR4 25
Pénfigo vulgar DR4 14
Esclerosis múltiple DR2 4

13. Mecanismos de autoinmunidad
• Factores genéticos
Genes distintos a los HLA asociados con
autoinmunidad:
– Deficiencias congénitas de proteínas del
complemento (C2, C4): LES
– Gen de CTLA-4: DMID.
– Gen de IL-2.
– Gen de Fas y su ligando.

14. Mecanismos de autoinmunidad
• Papel de las infecciones
– No debido al agente infeccioso mismo sino que a la
respuesta inmune gatillada o disregulada.
– Pueden producir inflamación local y expresión de
coestimuladores en CPA y romper anergia de células
T.
– Pueden alterar antígenos propios y crear neo
antígenos.
– Agente infeccioso puede tener antígenos con reacción
cruzada con antígenos propios: mimetismo molecular
(Fiebre reumática).

15. Mecanismos de autoinmunidad
• Factores Hormonales, mayor incidencia en mujeres:
LES es 10 veces más frecuente en mujeres.
• Otros: alteraciones anatómicas en tejidos, debido a
inflamación, isquemia o trauma puede exponer
autoantígenos que normalmente no son visibles para el
sistema inmune (no indujeron tolerancia).

16. Complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC)
• Genes polimórficos que codifican proteínas
especializadas en presentación de antígenos a los
linfocitos T.
• También llamadas proteínas HLA (human leukocyte
antigens).
• Descubiertos inicialmente por ser responsables del
rechazo de transplantes.

18. Complejo Receptor linfocito T-péptido-MHC

19. Complejo mayor de histocompatibildad
(MHC)
• Dos tipos:
– Moléculas MHC clase I ⇒ Linfocitos T CD8+
– Moléculas MHC clase II ⇒ Linfocitos T CD4+
• Moléculas clase I están expresadas en todas las
células nucleadas.
• Moléculas clase II se expresan en células
especializadas presentadoras de antígeno: células
dendríticas, macrófagos, linfocitos B, células
endoteliales y tímicas.

20. Moléculas HLA

21. Vías de procesamiento y presentación de antígeno

22. Complejo mayor de histocompatibildad
(MHC)
• MHC I presentan péptidos intracelulares
citosólicos (virales)
• MHC II presentan péptidos extracelulares que
han sufrido endocitosis.
• La expresión de MHC es aumentada por
citokinas producidas durante respuesta
inmune innata y adaptativa.

23. Presentación de antígenos extracelulares y citosólicos
a diferentes subgrupos de linfocitos T

24. Propiedades de los antígenos
reconocidos por linfocitos T
– Linfocitos T reconocen solo péptidos; linfocitos B
reconocen además proteínas, ácidos nucleicos,
polisacáridos, lípidos, químicos.
– Linfocitos T son específicos para secuencias de
aminoácidos de los péptidos.
– En cada individuo los linfocitos T reconocen
péptidos extraños solo cuando éstos están unidos
y presentados por moléculas MHC de ese
individuo: restricción por MHC propia.

25. Función de las células accesorias
• Presentación de antígenos
– Procesamiento del antígeno, convirtiendo la
proteína nativa en péptidos asociados a moléculas
MHC
• Coestimuladores
– Estímulos distintos a la interacción entre péptido-
MHC y receptor de célula T, necesario para la
respuesta completa de la célula T.

26. Receptor de linfocito T y moléculas accesorias

27. Moléculas accesorias de linfocitos T