Enfermedad producida por alteración de la respuesta inmunitaria Inmunología general 2011 Dr. Álex Castañeda

1. Unidad II
Introducción al Sistema Inmunitario
Sesión 17
Enfermedad producida por
alteración de respuesta inmunitaria:
autoinmunidad
UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
Curso de Inmunología General - 2011
Dr. Alex Castañeda Sabogal

2. Autoinmunidad

3. SISTEMA INMUNE
PROTECCIÓN
TOLERANCIA
HIPERSENSIBILIDAD
AUTOINMUNIDAD
Ag. exógenos
Ag. propios

4. Características generales
Afectan entre el 2-5% de la población general.
Son crónicas, dada la persistencia de autoantígenos.
Etiología multifactorial : factores de susceptibilidad y gatillantes
Puede afectar a uno o más órganos, como por ejemplo tiroides o páncreas;
estómago, sistema nervioso, componentes sanguíneos, o el tejido conectivo.

5. Enfermedades autoinmunes son aquellas causadas por falla de la
tolerancia a lo propio y desarrollo posterior de reacciones inmunes
a autoantígenos.
Pueden ser mediadas por mecanismos humorales y/o celulares.
La persistencia de linfocitos B y/o T autoreactivos es un fenómeno
ocurre en sujetos normales. En la enfermedad autoinmune, estos
clones proliferan y aumentan su afinidad por autoantígenos.
Se monta una respuesta inmune a lo propio, que produce daño tisular.
La enfermedad autoinmune es crónica, por la persistencia de autoantígenos, y
puede comprometer a otros antígenos, (epitope spreading) que se exponen
por la injuria tisular causada.

6. Linfocitos B
Linfocitos B2 Linfocitos B1
Diferenciación en
centros
germinales
Anticuerpos de
alta afinidad
Ubicados en la
cavidad peritoneal
Productores de
IgM de Baja
afinidad

7. Generación de Autoanticuerpos
• Las Igs autoinmunes se pueden generar
durante:
– Las fases de recombinación genética (MO)
– Mutaciones somáticas (OLP)
• Autoanticuerpos naturales
– Son tipo IgM, polireactivas y de baja afinidad
– Pueden producirse sin participáción del
linfocito T

8. Rol de Igs Naturales (IgM) Polireactivas
Reacción Antígeno - Anticuerpo
Activación de C3
Generación de iC3b/C3dg
Unión de CR2 del LB
Expresión de B7 (CD80)

9. Anticuerpos IgG
• Se producen mutaciones somáticas en las
regiones variables de la Igs
• Estos anticuerpos alberga numerosas
mutaciones y dependen de los LT
• Son de importancia en la reacciones de
hipersensibilidad tipo II y tipo III

10. Rol de los LT
• Pruebas en ratones atímicos no generadores
de respuesta T-dependiente
– Enfermedades autoinmunes: tiroiditis, orquitis,
glomérulonefritis y encéfalomielitis
• En humanos se han identificado cepas de
linfocitos autorreactivos de estirpe ab y gd
– Las interacciones mediadas por los pares
CD28/B7(CD80) y CD40/CD40L tienen un rol
crucial

11. Vías de Co-estimulación
• Linfocitos T: Vía CD28/B7
– Las moléculas B7.1 y B7.2 se expresan sobre la superficie
de las CPA, el único receptor es la molécula CD28.
– Una vez producida la activación se expresa el receptor de
alta afinidad CTLA-4
• Linfocitos B: Sistema CD40L(CD154)/CD40
– CD40 se expresa sobre la supreficie de los LB
– La expresión del CD40L se induce en los LT y está
restringida a los LT de las capas linfoideas periarteriolares
del bazo.

12. Citoquinas
• Producción TH1: IL-2, TNFg
• Producción TH2: IL-4, IL-5, IL-10
– Producción de autoanticuerpos en LES
– Nefritis, producción de óxido nítrico y
autoanticuerpos
• IL-6: relacionada con la producción de anti-
DNA y nefritis en modelos experimentales

13. Otros Factores
• Genéticos
• Ambientales
– Químicos
– Virus
– Luz solar
– Medicamentos

14. Mecanismos de Producción de Autoanticuerpos
• Activación policlonal
• Mimetismo molecular
• Hipótesis de la alteración de lo propio
• Mecanismo idiotipo-antiidiotipo
• Rol de las células apoptóticas

15. Activación Policlonal
• Los LPS o péptidoglucanos bacterianos
pueden estimular a las LB en reposo para la
secreción de inmunoglobulinas policlonales
algunas reconocen autoantígenos
• Muchos autoanticuerpos no se generan de
esta forma .

16. Generación de Autoanticuerpos

17. Mimetismo Molecular
• Es la reacción cruzada que se presenta
entre dos antígenos
• Se produce de dos formas
– Por reacción cruzada directa con un antígeno
extraño
– Por la presencia de epítopes compartidas

19. Hipótesis de la Alteración de lo Propio
• La inmunización con proteínas extrañas induce
inmunidad contra la proteína homóloga propia
• La unión de un antígeno extraño a uno propio
también puede inducir autoinmunidad
• Hipótesis de la epítope criptogénica

20. Etiología multifactorial
Genéticos Mayor frecuencia en familias
HLA
Complemento, receptores Fc gama, Fas y Fas L.
Hormonales: Estrógenos, prolactina
Inmunológicos: Linfocitos autoreactivos
Falla en apoptosis
Alteración de la regulación linfocitaria
Alteración de remoción de complejos inmunes.
Infecciosos: Similitud molecular y reacción cruzada
Alteración de moléculas propias, neoantígenos.
Estimulación en la expresión de coestimuladores y antígenos HLA
Activación policlonal T o B.
Ambientales Nutrición, tóxicos, drogas, luz solar
Daño tisular: Isquemia , trauma.

21. Factores que Influencian Autoinmunidad Mediada por Células T
Susceptibilidad genética
Activación de LT Ag
específicos
autorreactivos
Antígeno no específico
Infiltración de órganos por LT
Daño de órgano blanco
Haplotipo HLA, polimorfismo de moléculas
inmunes importantes, homeostasis de la
población de células T
Presentación de autoantígenos o reacción
cruzada con antígenos microbianos por las APC
Activación espectador inocente (Bystander
activation)
Expresión de moléculas de adhesión sobre las
células T y endoteliales, activación local de las
células APC
Presencia de moléculas efectoras de los LT
(incluyendo citoquinas), colaboración de
poblaciones diferentes (céls T y B),
sensibilización del órgano blanco al daño
mediado por LT

22. Apoptosis Celular
• Los fragmentos de autoantígenos generados
por la apoptosis “normal” generan tolerancia
• La apoptosis anormal puede provocar
reacciones de autoinmunidad
• Mecanismos:
– Fas/FasL
– Reacciones citotóxicas por CTL

23. Apoptosis: Fas/FasL

24. Apoptosis
Fas/FasL

25. Apoptosis: Citotoxicidad

26. Apoptosis Celular

27. Apoptosis

28. Apoptosis

29. Caso clínico N1
Mujer de 30 años, puérpera de 30 días. Recién nacido con bloqueo cardíaco
congénito y rash cutáneo. Consulta por la posibilidad de enfermedad autoinmune.
Tuvo embarazo normal. Artralgias +, no artritis, sequedad ocular.
No tiene antecedentes mórbidos de importancia.
Exámenes:
Hemograma, perfil bioquímico y orina normal.
Anticuerpos antinucleares, anti Ro y La +.
Enfermedad autoinmune materna de trasmisión transplacentaria

30. Algunas enfermedades autoinmunes de transmisión transplacentaria
Miastenia Gravis: Anticuerpos antireceptor de acetil colina. Produce debilidad
muscular
Enfermedad de Graves: Anticuerpos que estimulan receptor de TSH.
Hipertiroidismo.
Lupus eritematoso sistémico: Anticuerpos anti Ro y La, producen LES neonatal,
y bloqueo cardíaco congénito.
Púrpura Trombopénica. Anticuerpos antiplaquetarios. Hemorragia.
Pénfigo vulgar: anticuerpos antidesmogleína. Enfermedad ampollar cutánea.
Síndrome antifosfolípidos: Anticuerpos antifosfolípidos. Trombosis, retardo del
crecimiento intrauterino, muerte fetal.

31. Caso Clínico N 2
Mujer de 42 años, consulta por aumento de peso progresivo hace 6 meses. Cansancio,
fatigabilidad y palidez. No tiene antecedentes mórbidos de importancia.
Ex. físico. IMC 30, normo tensa, FC 96. Palidez de piel y mucosas, edema pretibial
y periorbitario. Bocio. Cardiopulmonar, abdomen y examen articular son normales.
Laboratorio:
Hematocrito 34, Hb 10, VCM 109, VHS 20. Perfil bioquímico y orina normal.
TSH 30. T4 libre disminuida.
Anticuerpos Antitiroideos +,
Vitamina B12 baja, ácido fólico y ferremia normal. Anticuerpos anticélulas parietales +
Diagnóstico: Tiroiditis de Hashimoto.
Anemia de causa autoinmune

32. Caso Clínico N 3
Varón de 66 años con ampollas y ulceraciones orales de 2 meses de evolución.
Lesiones ampollares epidérmicas, mas recientes en cuero cabelludo y tronco.
No relata prurito, ingesta de fármacos, ni exposición a tóxicos.
Ha bajado de peso por menor ingesta alimentaría.
Ex . Físico: Segmentario normal. Nikolsky +
Laboratorio : Discreta anemia NN, VHS 50.
Biopsia de piel: Vesículas intraepìdermicas.
IFD de piel: Deposito de IgG en la superficie de keratinocitos.
Diagnostico : Pénfigo
vulgar

33. Caso Clínico N 4
Mujer de 22 años, CEG reciente. Febrículas, artralgias y poli artritis. Eritema malar
y lesiones eritematosas en cuello. Disnea reciente y edema de ambas extremidades.
Ha notado orinas espumosas y oscuras. Usa anticonceptivos orales hace un año.
Ex Físico: Afebril, normotensa, Fc. 100x’, Fr 24x’. Eritema malar. Ulceras orales.
RR 2T. SS. Disminución mv y crepitación en bases. Ascitis. Edema extremidades.
Artritis asimétrica de pequeñas y grandes articulaciones
Laboratorio: Anemia NN, Leuco y linfopenia. Plaquetas 90.000 VHS 89.
PCR normal. Albúmina 2.7, PT 8.1. Creatinina 2.5 mg/dl. Proteinuria,
Hematuria y cilindros hemáticos.
Rx Tórax: derrame bibasal. Cardiomegalia discreta.
ANA+, DNA+, RO , y Sm +.Complemento C3 y C4 bajos.
Diagnóstico: Lupus eritematoso sistémico
Compromiso hematológico, articular, cutáneo, pulmonar, cardiaco?,
renal + criterios inmunológicos.

34. Anemia Hemolítica
Autoinmune

35. Anemia Hemolítica Autoinmune
• Son anemias que se producen por un
incremento del promedio de la destrucción
de los eritrocitos, que no puede ser
compensado por la producción de la
médula ósea.

37. AHAI: Clasificación
• Por anticuerpos fríos
– Enfermedad por aglutininas frías
• Primaria o idiopática
• Secundaria
– Desórdenes linfoproliferativos
– Desórdenes autoinmunes
– Infecciones (M. Pneuimoniae, mononucleosis infecciosas, otros
virus)
• Hemoglobinuria paroxística a frígore
– Sífilis
– Sarampión, paperas, otros virus
• Anemia por mezcla de anticuerpos fríos y
calientes

38. AHAI: Clasificación
• Por anticuerpos calientes
– Anemia hemolítica autoinmune idiopática
– Anemia hemolítica autoinmune secundaria
• Desórdenes linfoproliferativos
• Desórdenes autoinmunes
• Neoplasias
• Infecciones virales
• Inmunodeficiencias
– Inducidas por drogas
• Por adsorción (penicilina)
• Neoantígenos (quinidina/estibofeno)
• Autoinmune (metil dopa)

39. AHAI: Por Anticuerpos Fríos
1º EAF 2º Acs Fríos HP a frigore
Inumoglobulina IgM IgM IgG
Clonalidad Monoclonal Monoclonal/
policlonal
Policlonal
TAG C3 C3 C3
Hemólisis Crónica, leve Autolimitada,
leve a severa
Episódica,
autolimitada; leve a
severa
Antígeno blanco I I, i P

40. AHAI: Por Anticuerpos Calientes
AHAIAC Mixta Por Drogas
Casos 40% - 70% 7% - 8% 12% - 18%
TAG IgG ± C3 IgG + C3 IgG + C3
Inmunoglobulina
IgG (a veces
IgA o IgM)
IgG, IgM IgG
Eluato IgG IgG IgG o No reactivo
Especificidad del
Ac
Panaglutinin
a
Indeterminado
raro I, i
Rh; dependiente de
drogas

41. Tiroiditis de
Hashimoto

42. Hipotiroidismo
• Aumento de peso
• Fatiga
• Intolerancia al frio
• Estreñimiento
• Mujeres: menometrorragia, infertilidad y
galactorrea
• Piel fría y seca, bradicardia, nódulos tiroideos
• Mayor incidencia de anemia perniciosa y enf.
de Addison

43. Tiroiditis de Hashimoto

44. Tiroiditis de Hashimoto: Anticuerpos
• Autoanticuerpos Anti-tiroglobulina:
– Los primeros anticuerpos identificados fueron los
antitiroglobulina (Anti-Tg)
– Los anticuerpos que se presentan naturalmente están
dirigidos contra determinantes no lineares y sirven como
marcadores de autoinmunidad más que tener un rol
patogénico en la enfermedad
– Pueden estar presentes hasta en un 30% de los sujetos
sanos. Se encuentra en un 70% a 80% de los casos de
tiroiditis autoinmune

45. Tiroiditis de Hashimoto: Anticuerpos
• Autoanticuerpos Anti-Peroxidasa Tiroidea (Microsomales):
– Están dirigidos contra el componente citosólico de las células
tiroideas.
– El TPO normalmente se expresa en la porción apical de de la célula
epitelial tiroidea (hacia el lumen folicular)
– Son Acs de diferentes subclases dirigidos contra determinantes
lineales y conformacionales
– Se pueden detectar en un 30% de sujetos sanos y prácticamente en
todos los pacientes con tiroiditis autoinmune
– No se conoce conoce su rol con seguridad pero se ha observado que la
unión al TPO intacto provoca inhibición de su función contribuyendo a
una disminución de la producción de hormona tiroidea

46. Tiroiditis de Hashimoto: Anticuerpos
• Autoanticuerpos anti-TSH:
– Se encuentran en 10% a 20% de pacientes con tiroiditis
autoinmune.
– Los anticuerpos que bloquean la unión del TSH pueden
contribuir al desarrollo del hipotiroidismo y la forma
atrófica de la enfermedad.
– Su participación en el desarrollo de la enfermedad aún es
incierta

47. Tiroiditis de Hashimoto: Inmunidad Celular
• En los pacientes con tiroiditis autoinmune, las células
T circulantes e intratiroideas son estimuladas por la
tiroglobulina y la TPO
• Se produce un incremento de la producción de
citoquinas TH1
• Aparentemente la activación de la vía de activación
apoptósica Fas/FasL tiene que ver directamente con
la destrucción de la glándula

48. Tiroiditis de Hashimoto: Inmunidad Celular
Célula Inflamatoria Producción de IL-1
Expresión de Fas por la
célula tiroidea
Activación de la vía
Fas/FasL
“Suicidio” celular

49. Síndrome de
Goodpasture

50. Síndrome de Goodpasture
• Es una patología que se caracteriza por la
presencia de anticuerpos dirigidos contra el
dominio a3NC1 del colágeno tipo IV .
• El colágeno tipo IV forma parte de las membranas
basales que se encuentran en los diferentes
órganos y sistemas.
• El antígeno blanco se encuentra en el colágeno
tipo a3.a4.a5(IV)
• Los órgano blanco son los riñones y los pulmones

51. S. De Goodpasture: Colágeno Tipo IV

52. Cuadro Clínico
• Edad, sobre los 20, y a partir de los 60 años
• Hemoptisis, baja de hemoglobina, palidez,
tos , fiebre, disnea
• Renales:
– Hematuria, proteinuria no nefrótica, cilindros
hemático

56. Enfermedades autoinmunes órgano específicas
El antígeno reconocido como blanco de la respuesta autoinmune,
está localizado en solo un órgano.
Los más frecuentes comprometidos: tiroides, adrenales , estómago y
páncreas.
Mecanismos de daño involucrados, Tipo II y tipo IV o celular.
Frecuente asociación con otras enfermedades órgano específicas.

57. Enfermedades autoinmunes sistémicas
Los antígenos reconocidos están ampliamente distribuídos en los tejidos
(Anticuerpos contra antígenos nucleares)
Las más frecuentes son las enfermedades del tejido conectivo como :
Lupus eritematoso sistémico.
El mecanismo de daño involucrado es Tipo III o por complejos inmunes.
Otros mecanismos también presentes.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: artritis, nefritis y
vasculitis cutánea o sistémica.

58. Hipersensibilidad Tipo II
Mediadas por anticuerpos contra moléculas de superficie celular o antígenos
tisulares.
Mecanismos
1. Opsonificación celular por anticuerpos, con o sin activación de complemento.
Fagocitosis de células opsonificadas a través de RFc y RC3.
Ej Anemia hemolítica, Púrpura trombopénica
2. Anticuerpos reconocen a antígenos parte integral de una membrana.
Inflamación por el reclutamiento de leucocitos (PMN) a través de RFc o por la
activación del complemento. Activación leucocitaria y liberación de sus
enzimas. Ej. Goodpasture.
3. Anticuerpos que se unen a receptores celulares normales y alteran su función.
Estimula función, anticuerpos anti receptor de TSH: Enfermedad de Graves
(hipertiroidismo)
Inhiben su función, anticuerpos anti receptor de acetilcolina: Miastenia gravis

60. Enfermedades Autoinmunes Asociadas a Hipersensibilidad Tipo II
Anemia hemolítica Antígenos: Rhesus, I, i, P.(Test de Coombs)
Púrpura trombocitopénica. Integrina GPIIb/ IIIa
Neutropenia autoinmune CD11b/CD18, isoformas de CD16, FcgRIII
Hemofilia adquirida Factor VIII
Pénfigo vulgar Cadherina epidérmica.
Vasculitis ANCA+ PR3, MPO
Anemia perniciosa Factor Intrínseco de células parietales
Diabetes insulinoresistente Receptor de insulina
Fiebre Reumática aguda Reactividad cruzada antígeno miocárdico
Síndrome Goodpasture Colágeno tipo IV
Enfermedad de Graves Receptor de TSH, (IGF1-R,TGSI,TSI,TBII.)
Miastenia Gravis Receptor de acetilcolina

61. Hipersensibilidad Tipo III
Mediada por complejos inmunes.
Mecanismo
Complejos inmune en circulación son depositados en tejidos , donde se activa
el complemento y se genera una reacción inflamatoria que produce daño tisular.
Porque se genera este fenómeno?
Los CI son fisiológicos y existen mecanismos normales para su eliminación.
Son transportados por los GR en circulación por la unión al receptor de CR1 que
une al C3b del CI. Son llevados al SMM (hígado y bazo ) para remoción por
fagocitos que poseen receptores para Fc y C.
Cuando existe una sobreproducción de CI, o cuando está alterada su eliminación
(Deficiencia de CR1 , o variantes alélicas de RFc), se favorece la persistencia en
circulación con eventual depósito del CI en sitios de turbulencia de flujo o cambio
de presión. ( Glomérulo renal, plexo coroideo, bifurcación de vasos)

63. Enfermedades Autoinmunes asociadas a Complejos inmunes
Lupus Eritematoso Sistémico
Múltiples autoanticuerpos. AntiDna y nucleoproteínas.
Nefritis, artritis y vasculitis.
Poliarteritis Nodosa
Anticuerpos contra antígeno de superficie de hepatitis B.
Vasculitis.
Glomerulonefritis postestreptocócica
Antígenos de pared bacteriana, pueden ser “sembrados” en MB glomerular.
Nefritis.
Enfermedad del Suero
Inyección de suero de caballo previamente inmunizados con toxina diftérica
a pacientes con difteria. Clemens von Pirquet 1911.
Proteínas heterólogas en dosis altas.
Artritis, vasculitis y nefritis, consumo del complemento.

64. Hipersensibilidad Tipo IV o Celular
Mediada por linfocitos T
Mecanismos
1.- Hipersensibilidad retardada
Linfocitos CD4 TH1 y CD8 secretan citoquinas (INFg), activan macrófagos
que liberan enzimas hidrolíticas, intermediarios reactivos del O2, óxido nítrico y
citoquinas proinflamatorias (TNF)
Ej. DMID, Esclerosis Múltiple, Artritis Reumatoide.
2.- Linfocitos T citolíticos (CD8) eliminan directamente células blanco, generalmente
en respuesta a una infección viral.
Miocarditis, hepatitis

66. Enfermedades mediadas por Hipersensibilidad tipo IV
DMID Existen infiltrados linfocitarios en los islotes de Langerhans en el páncreas,
con destrucción de las células B productoras de insulina. Se crea una deficiencia
en la producción de insulina.
Experimentalmente esta enfermedad puede ser transferida un animal joven por
la transferencia de LT de un animal enfermo.
Esclerosis Múltiple es una enfermedad autoinmune del SNC, donde LT CD4 TH1
reaccionan contra antígenos de la mielina. Se crea una reacción de HS retardado en
el tejido nervioso del SNC y espinal, con destrucción de mielina. Hay alteraciones
en la conducción nerviosa y déficit neurológico.
Artritis Reumatoide enfermedad sistémica mediada por LT,que afecta pequeñas
articulaciones y otros tejidos. En sinoviales inflamadas abunda una citoquina
proinflamatoria (TNF). También hay participación de la inmunidad humoral.

67. Diagnóstico de enfermedad autoinmune
1. Sospecha clínica
2. Búsqueda de autoanticuerpos
3. Exámenes séricos complementarios: documentar inflamación,
compromiso orgánico, consumo de complemento.
4. Estudio histológico
- Microscopia de luz
- Microscopia de Fluorescencia

68. Autoanticuerpos de utilidad diagnóstica
Ac. Antinucleares (ANA) Enfermedades del Tejido conectivo
Ac. DNA n Lupus Eritematoso Sistémico
Factor Reumatoide Artritis Reumatoide
ANCA Vasculitis (Wegener, Poliangeítis microscópica)
Anticardiolipinas Síndrome Antifosfolípido
Anticoagulante Lúpico “
Antimitocondriales Cirrosis Biliar Primaria
LKM, músculo liso Hepatitis autoinmune
Anti GAD, ICA DMID
Antigliadina, EMA, TG Enfermedad celíaca
Antimicrosomales, TPO Tiroiditis de Hashimoto

69. Potencialidades terapéuticas en Enfermedades Autoinmunes

70. Tratamiento de Enfermedades autoinmunes
1.- En órgano específicas: suplementación o control metabólico:
Hipotiroidismo……….Administración de hormonas tiroideas-
Hipertiroidismo……...Drogas antitiroideas
Anemia perniciosa…..Inyección de Vitamina B12
Miastenia Gravis…… Inhibidores de colinesterasa
DMID………………..Insulina
2. En pérdida total de un órgano vital: trasplante: renal, hepático.
3. Compromiso inflamatorio : antiinflamatorios, Corticoides
4.- Inmunosupresores.
5.- Plasmaferesis
6 .- Ac monoclonales: anticelulares (CD4), anticitoquinas (a-TNF)
7.- Reconstitución inmunológica
8.- Inmunotolerancia