Las reacciones autoinmunes ocurren cuando el sistema inmunológico reacciona contra células, tejidos u órganos propios del organismo. Esto puede deberse a fallas en la tolerancia a los antígenos propios, factores genéticos como genes del complejo mayor de histocompatibilidad, o factores ambientales como infecciones o sustancias químicas. Existen mecanismos múltiples que pueden conducir a la autoinmunidad, incluyendo anormalidades en linfocitos T y B, defectos en la apoptosis,

1. REACCIONES AUTOINMUNES DR. LA ROSA BOTONERO, JOSE LUIS Universidad Nacional Federico Villarreal Facultad de Medicina Hipólito Unanue Fisiopatología

2. SISTEMA INMUNITARIO ANATOMIA: El sistema inmunitario mantiene su propio sistema de circulación (los vasos linfáticos) que abarca todos los órganos del cuerpo excepto el cerebro Además de los vasos linfáticos existen áreas especiales en las que es posible reclutar, movilizar y desplegar linfocitos hacia zonas específicas como parte de la respuesta inmune .

3. COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIO El sistema inmunitario está compuesto por células y sustancias solubles. Las células más importantes del sistema inmunitario son los glóbulos blancos: Macrófagos, Neutrófilos Linfocitos

4. MACRÓFAGOS Grandes glóbulos blancos que ingieren microbios, antígenos y otras sustancias. El citoplasma de macrófagos contiene gránulos o paquetes envueltos por una membrana, consistentes en varias sustancias químicas y enzimas Los macrófagos no se encuentran en la sangre

5. NEUTROFILOS Grandes glóbulos blancos que tragan microbios y otros antígenos, y tienen gránulos que contienen enzimas cuya finalidad es destruir los antígenos ingeridos Los neutrófilos circulan en la sangre; necesitan un estímulo específico para abandonar ésta y entrar en los tejidos.

6. LINFOCITOS Principales células del sistema linfático, son relativamente pequeños comparados con los macrófagos y los neutrófilos. TIPOS: Los linfocitos B Los linfocitos T Las células asesinas naturales

7. ANTICUERPOS Cuando son estimulados por un antígeno, los linfocitos B maduran hasta convertirse en células que forman anticuerpos. Los anticuerpos (inmunoglobulinas) son proteínas que interactúan con el antígeno que inicialmente estimula los linfocitos B. Cada molécula de anticuerpo tiene una parte única que se une a un antígeno específico y otra parte cuya estructura determina la clase de anticuerpo. Clases de anticuerpos: IgM, IgG, IgA, IgE e IgD.

8. SISTEMA DE COMPLEMENTO Abarca más de 25 proteínas. Estas proteínas actúan en cadena, es decir, que una activa la siguiente. El sistema del complemento puede ser activado a través de dos vías diferentes: Vía alternativa, es activada por ciertos productos microbianos o antígenos. Vía clásica, es activada por anticuerpos específicos unidos a sus antígenos (complejos inmunes).

9. CITOQUINAS Mensajeros del sistema inmunitario. Son secretadas por células del sistema inmunitario en respuesta a una estimulación. Las citoquinas amplifican (o estimulan) algunos aspectos del sistema inmunitario e inhiben (o suprimen) otros.

10. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Todas las células tienen moléculas en su superficie que son únicas para cada persona determinada. A través de ellas, el cuerpo es capaz de distinguir lo propio y lo extraño.

11. CLASES Clase I : presentes en todas las células del cuerpo a excepción de los glóbulos rojos. Clase II : presentes sólo en las superficies de los macrófagos y en los linfocitos B y T que hayan sido estimulados por un antígeno

12. RESPUESTA INMUNE Capacidad del organismo a reaccionar ante un antígeno. Inmunidad innata : macrófagos, neutrófilos y sistema del complemento reaccionan de forma similar ante todas las sustancias extrañas Inmunidad adquirida : el sistema inmunitario aprende a responder a cada nuevo antígeno con el que se enfrenta. Fases: Reconocimiento Movilización Ataque

14. REACCIONES AUTOINMUNES Reacción anormal del sistema inmunológico que actúa sobre células, componentes celulares o hísticos del propio organismo.

15. TOLERANCIA ES LA NO RESPUESTA INMUNE ESPECIFICA, NO OCURRE UNA RESPUESTA INMUNE A CIERTOS ANTIGENOS, AUNQUE EL SISTEMA INMUNE ESTA FUNCIONANDO NORMALMENTE EN GENERAL, LOS ANTIGENOS QUE ESTAN PRESENTES DURANTE LA VIDA EMBRIONARIA SE CONSIDERAN PROPIOS Y NO ESTIMULAN UNA RESPUESTA INMUNOLOGICA

16. Las reacciones auto-inmunes pueden desencadenarse de varias maneras: Una sustancia corporal que por lo común queda estrictamente restringida a un área específica (y en consecuencia escondida del sistema inmunitario) es liberada en la circulación general. Una sustancia corporal normal es alterada.

17. * El sistema inmunitario responde a una sustancia extraña que tiene una apariencia similar a una sustancia natural del cuerpo e involuntariamente ataca tanto las sustancias del cuerpo como las extrañas. * Algo funciona mal en las células que controlan la producción de anticuerpos.

18. Hipersensibilidad y autoinmunidad La respuesta inmune es capaz de producir daño tisular y enfermedad . Puede resultar por respuesta excesiva o descontrolada contra antígeno externo: Enfermedades por hipersensibilidad . Puede resultar por falla de auto-tolerancia y respuesta inmune contra antígenos propios o autólogos: Enfermedades autoinmunes .

19. Autoinmunidad Insuficiencia o pérdida de los mecanismos responsables de la TOLERANCIA a lo propio: Selección anormal de linfocitos auto-reactivos o anormalidades en la forma como los auto-antígenos son presentados al sistema Inmune. Contribuyen múltiples factores que interactúan.

20. Autoinmunidad Las enfermedades autoinmunes pueden ser: sistémicas órgano específicas. Varios mecanismos efectores son responsables del daño tisular en diferentes enfermedades.

21. Mecanismos de autoinmunidad Anormalidades de linfocitos: Falla de la tolerancia a lo propio. Factores genéticos Papel de las infecciones Hormonales

22. Mecanismos de autoinmunidad Anormalidades de linfocitos : *Falla de la tolerancia a lo propio. Anormalidades primarias de linfocitos T, B o ambos *Falla de la tolerancia central: Falla la selección y deleción de linfocitos inmaduros auto-reactivos con receptores de alta afinidad para antígenos propios.

23. Mecanismos de autoinmunidad Falla de tolerancia periférica de células T : Tolerancia es mantenida por anergia funcional, deleción por apoptosis y supresión por células regulatorias. Expresión aberrante de co-estimuladores en tejidos puede romper la anergia de células T y producir auto-inmunidad tejido específica Activación de células presentadoras de antígenos por infección o inflamación local .

24. Mecanismos de autoinmunidad Falla de tolerancia periférica de células T Defecto en moléculas que normalmente inactivan células T: CTLA-4 funciona como inhibidor de respuesta inmune contra antígenos propios. Mutaciones que interfieren con la apoptosis de linfocitos maduros. Ratones lpr/ lpr ( linfo-proliferación y manifestaciones autoinmunes ) tienen defecto en receptor Fas que induce apoptosis.

25. Mecanismos de auto-inmunidad Falla de tolerancia periférica de células T Defecto de supresión mediada por linfocitos T. Algunos auto-antígenos pueden inducir linfocitos T reguladores que producen citoquinas inmunosupresoras.

26. Mecanismos de autoinmunidad Falla de tolerancia de células B Activadores policlonales (LPS) pueden activar gran número de linfocitos B incluyendo algunos específicos contra antígenos propios. Son anticuerpos de baja afinidad, no patogénicos. Se requiere cooperación de linfocitos T Helper.

27. Mecanismos de autoinmunidad Factores genéticos La mayoría de enfermedades auto-inmunes tienen fuerte componente genético. Las asociaciones más fuerte son con genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) principalmente HLA clase II. Moléculas HLA II involucradas en selección y activación de células T CD4+ (presentación de antígenos).

28. EJEMPLOS DE ENFERMEDADES AUTO-INMUNES ASOCIADAS A HLA

29. Mecanismos de auto-inmunidad Factores genéticos Genes distintos a los HLA asociados con auto-inmunidad: Deficiencias congénitas de proteínas del complemento (C2, C4) : LES Gen de CTLA-4: DMID. Gen de IL-2.

30. Mecanismos de auto-inmunidad Papel de las infecciones No debido al agente infeccioso mismo sino que a la respuesta inmune gatillada o disregulada. Pueden producir inflamación local y expresión de co-estimuladores en Células Presentadoras Antígenos y romper anergia de células T. Pueden alterar antígenos propios y crear neo antígenos. Agente infeccioso puede tener antígenos con reacción cruzada con antígenos propios: mimetismo molecular (Fiebre reumática).

31. Mecanismos de autoinmunidad Factores Hormonales, mayor incidencia en mujeres: LES es 10 veces más frecuente en mujeres. Sustancias Químicas - Penicilina : Anafilaxis - Procainamida : Induce anticuerpos antinucleares y algunas veces induce LES . - : puede llegar a los g. rojos y causar un neo-antígeno que genera anticuerpos y producir anemia hemolítica. Otros : alteraciones anatómicas en tejidos, debido a inflamación, isquemia o trauma puede exponer autoantígenos que normalmente no son visibles para el sistema inmune (no indujeron tolerancia).

32. Otros : Alteraciones anatómicas en tejidos, debido a inflamación, isquemia o trauma puede exponer auto-antígenos que normalmente no son visibles para el sistema inmune (no indujeron tolerancia).

33. Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) Genes polimórficos que codifican proteínas especializadas en presentación de antígenos a los linfocitos T . También llamadas proteínas HLA (human leukocyte antigens). Descubiertos inicialmente por ser responsables del rechazo de transplantes.

34. Complejo Mayor de Histocompatibildad (MHC) Dos tipos : Moléculas MHC clase I  Linfocitos T CD8+ Moléculas MHC clase II  Linfocitos T CD4+ Moléculas clase I están expresadas en todas las células nucleadas. Moléculas clase II se expresan en células especializadas presentadoras de antígeno : células dendríticas, macrófagos, linfocitos B, células endoteliales y tímicas.

35. Complejo mayor de histocompatibildad (MHC) MHC I presentan péptidos intracelulares citosólicos (virales) MHC II presentan péptidos extracelulares que han sufrido endocitosis. La expresión de MHC es aumentada por citocinas producidas durante respuesta inmune innata y adaptativa.

36. ENFERMEDADES AUTOINMUNES IMPORTANTES