El documento describe las etapas del metabolismo de los lípidos, incluyendo la movilización de los triglicéridos adiposos, su circulación en la sangre, consumo por los músculos, activación y traslocación a la mitocondria para su β-oxidación, produciendo acetil-CoA y equivalentes reducidos que alimentan la cadena respiratoria.

2. METABOLISMO DE LAS GRASAS
Etapas del metabolismo de los lípidos
• Movilización.- Ruptura del triglicérido adiposo
• Circulación.- Transporte de ac grasos libres del tejido adiposo
al músculo
• Consumo.- Entrada de ac grasos libres a los músculos desde
la sangre
• Activación.- Alcanzar el nivel de energía de los ac grasos,
preparatoria para el catabolismo
• Traslocación.- Entrada de los ac grasos activados a la mitocondria
• ß-oxidación.- Catabolismo de los ac grasos a acetil-CoA,
producción de equivalentes reducidos (NADH y FADH)
• Oxidación mitocondrial.- Ciclo de krebs y cadena de transporte de electrones

7.  La digestión de los lípidos empieza cuandoLa digestión de los lípidos empieza cuando
estos se mezclan con las sales biliares en elestos se mezclan con las sales biliares en el
intestino para formar una emulsión.intestino para formar una emulsión.
 LasLas salessales biliaresbiliares son derivados delson derivados del
colesterol, que se forman en el hígado y secolesterol, que se forman en el hígado y se
secretan de la vesícula biliar hacia elsecretan de la vesícula biliar hacia el
intestino.intestino.
 UnaUna emulsiónemulsión es una suspensión de aceitees una suspensión de aceite
en agua, (como la suspensión de aceite yen agua, (como la suspensión de aceite y
vinagre del aderezo para la ensalada).vinagre del aderezo para la ensalada).

8. SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES:SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES:
 COLESTEROLCOLESTEROL
 77 alfa-OHCOLESTEROLalfa-OHCOLESTEROL
 QUENODESOXICOLIL CoAQUENODESOXICOLIL CoA
 BILISBILIS
Conjugación con
glicina o taurina
7 alfa-
hidroxilasa
NADPH2
propionil CoA

9. SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES:SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES:
 LosLos ácidos cólicoácidos cólico yy
quenodesoxicólicoquenodesoxicólico sonson
consideradosconsiderados ácidosácidos
biliares primariosbiliares primarios..
 En intestino, seEn intestino, se
desconjugan y sufren la 7-desconjugan y sufren la 7-
alfa-deshidroxilación poralfa-deshidroxilación por
acción bacteriana.acción bacteriana.
 Entonces, se transformanEntonces, se transforman
en losen los ácidos desoxicólicoácidos desoxicólico
yy litocólicolitocólico,,
respectivamente (respectivamente (ácidosácidos
biliares secundariosbiliares secundarios).).

14. ¿¿Cuáles son los lípidos de la dieta?:Cuáles son los lípidos de la dieta?:
 Triacilglicéridos
 Colesterol
 Fosfoglicéridos
 Esfingolípidos
 Vitaminas liposolubles

15. DIGESTIÓN DE LÍPIDOS:DIGESTIÓN DE LÍPIDOS:
 Comienza en laComienza en la bocaboca,,
con lacon la lipasa linguallipasa lingual,,
luego, intervendrán:luego, intervendrán:
 Lipasa gástricaLipasa gástrica;;
 Lipasa intestinalLipasa intestinal;;
 Otras lipasasOtras lipasas (fosfolipasa,(fosfolipasa,
colesterolcolesterol
esterasa).esterasa).

16. ETAPAS DE LA DIGESTIÓN LIPÍDICAETAPAS DE LA DIGESTIÓN LIPÍDICA
GASTROINTESTINAL:GASTROINTESTINAL:
 A. EMULSIFICACIÓN;A. EMULSIFICACIÓN;
 B. LIPÓLISIS;B. LIPÓLISIS;
 C. SOLUBILIZACIÓN MICELAR.C. SOLUBILIZACIÓN MICELAR.

17. A. EMULSIFICACIÓN:A. EMULSIFICACIÓN:
 Es la dispersión de los glóbulos de grasa en partículas finaEs la dispersión de los glóbulos de grasa en partículas finass
por acción peristáltica gastrointestinal…por acción peristáltica gastrointestinal…
B. LIPÓLISISB. LIPÓLISIS::
 Es la hidrólisis enzimática de los lípidos en la interfaseEs la hidrólisis enzimática de los lípidos en la interfase
emulsión-agua.emulsión-agua.
SOLUBILIZACIÓN MICELAR:SOLUBILIZACIÓN MICELAR:
•Es la transformación de lípidos insolubles en formas absorbibles: las micelas …

18. ACETIL COA CARBOXILASA:ACETIL COA CARBOXILASA:
Regulación alostéricaRegulación alostérica
 MODULADOR ALOSTÉRICO POSITIVO:MODULADOR ALOSTÉRICO POSITIVO:
 CITRATOCITRATO
 MODULADOR ALOSTÉRICO NEGATIVO:MODULADOR ALOSTÉRICO NEGATIVO:
 ACIL CoA DE CADENA LARGAACIL CoA DE CADENA LARGA
CITRATO ACIL
CoA
Acetil Coa
carboxilasa

19. Origen de los lípidos:
Exógenos; son aquellos que provienen de la dieta. Generalmente se
transportan por los vasos linfáticos de manera que se unen proteínas
formando quilomicrones, que son ricos en triglicéridos.
Estos, sólo pueden ser utilizados por los tejidos que tienen la encima
protein-lipasa; hígado, músculo, tejido adiposo y glándula mamaria.
Endógenos; son aquellos fabricados en el organismo, generalmente en
el hígado y se unen a proteínas formando lipoproteínas.
Se clasifican:

20. VLDL( lipoproteínas de muy baja densidad); se encargan del
transporte de triglicéridos con lo cual su utilizados sólo por los
tejidos con la encima protein-lipasa.
LDL (lipoproteínas de baja densidad); se encargan del transporte
de ésteres de colesterol desde el hígado a todos los tejidos ya que
el colesterol es utilizado para formar membranas biológicas.
IDL (lipoproteínas de densidad intermedia); se producen como
consecuencia del metabolismo de los anteriores por lo cual
también llevan colesterol.
HDL (lipoproteínas de densidad alta); son un sistema de transporte
inverso de forma que llevan el colesterol desde los tejidos hasta el
hígado por lo que se puede decir que limpian los tejidos de
colesterol. (esto se conoce vulgarmente como colesterol bueno.)

21. Cuando los quilomicrones llegan a los tejidos (músculos, glándulas, tejido adiposo) se
descomponen rápidamente liberando los triglicéridos. Normalmente quedan residuos del
quilomicrón que vuelven al hígado. El colesterol que contienen estos residuos se utilizan en el
hígado para la formación de membranas celulares, de nuevas lipoproteínas o de sales

24. BETA-OXIDACIÓN:BETA-OXIDACIÓN:
 DEFINICIÓNDEFINICIÓN::
 Es la degradación de los ácidos grasos conEs la degradación de los ácidos grasos con
la finalidad de obtenerla finalidad de obtener energíaenergía
químicaquímica……
 LOCALIZACIÓN TISULARLOCALIZACIÓN TISULAR::
 Hígado, riñón, tejido adiposo, músculoHígado, riñón, tejido adiposo, músculo
esquelético; corazón; suprarrenales.esquelético; corazón; suprarrenales.
 LOCALIZACIÓN CELULARLOCALIZACIÓN CELULAR::
 Matriz mitocondrial.Matriz mitocondrial.

25. B-OXIDACIÓNB-OXIDACIÓN
LOS ACIDOS GRASOS :
•FUENTE DE ENERGÍA: MUSCÚLO CARDIACO Y ESQUELETICO
PRINCIPAL OXIDACIÓN EFECTUADA EN TEJIDOS
PROVENIENTES DE TRIACILGLICERIDOS ALMACENADOS
EN EL TEJIDO ADIPOSO
LIBERADOS POR LA LIPASA DE TG

27. Tiocinasa

Ácido graso + CoA + ATP ⇔ acil-CoA + AMP +PPi
Citoplasma mitocondria
Figura: reacción general de las acil-CoA sintasas (tiocinasas)

28. B-OXIDACIÓNB-OXIDACIÓN
•DESHIDROGENACIÓN
•HIDRATACIÓN
•DESHIDROGENACIÓN U OXIDACIÓN
•RUPTURA O TIOLOSIS.

29. 1.- Formación del doble trans-α,β a través de la
deshidrogenación de la flavoenzima acil-CoA deshidrogenasa.

30. En esta primera etapa se llevan a cabo una serie de transferencia de
electrones. Los electrones son transferidos de las acil graso Co A al grupo
prostético FAD de acil-Co A deshidrogenasa, después a otro grupo prostético
de FAD unido a una proteína soluble en agua que se denomina flavina de
transferencia de electrones (FTE).

31. 2.- Hidratación del doble enlace por la enoil-CoA hidratasa para formar 3-L-
hidroxiacil-CoA.

32. 3.- Deshidrogenación NAD+
-dependiente del β-hidroxiacil-acil-CoA por la 3-L-
hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, para formar el β-cetoacil-CoA
correspondiente.

33. 4.- Ruptura del enlace Cα
- Cβ
en una reacción de tiolísis catalizada por la
β-cetoacil-CoA tiolasa (a menudo llamada solamente tiolasa) para formar acetil-CoA y un nuevo acil-CoA con
dos átomos de carbono menos que el original.

36. Las primeras tres reacciones, recuerdan químicamente las
reacciones del ciclo de los ácidos tricarboxílicos para
convertir succinato en oxaloacetato
Figura: representación de las tres primeras reacciones
del ciclo de Krebs.

37. La función de la oxidación de los ácidos grasos es generar energía metabólica.
Cada vuelta de la β oxidación produce un NADH, un FADH y un acetil-CoA.
La oxidación del acetil-CoA vía el ciclo del ácido cítrico genera NADHs y FADHs
adicionales que son reoxidados a través de la fosforilación oxidativa para formar
ATP.
Por lo tanto la oxidación completa de una molécula de ácido graso es un proceso
altamente exergónico, produce un número elevado de ATPs.
La oxidación completa del palmitoil-CoA (que contiene 16 átomos de carbono), involucra siete vueltas de
la β oxidación, lo cual produce:
7FADH2
7NADH
8acetil-CoA
La oxidación de estos acetil-CoA a su vez produce:
8GTP
24NADH
8FADH2

38. BETA OXIDACIÓN:BETA OXIDACIÓN:
BALANCE ENERGÉTICO DEL PALMITATOBALANCE ENERGÉTICO DEL PALMITATO
 1*v 16 C1*v 16 C acetil CoAacetil CoA
 2*v 14 C2*v 14 C acetil CoAacetil CoA
 3*v 12 C3*v 12 C acetil CoAacetil CoA
 4*v 10 C4*v 10 C acetil CoAacetil CoA
 5*v 8 C5*v 8 C acetil CoAacetil CoA
 6*v 4 C6*v 4 C acetil CoAacetil CoA
 7*v7*v acetil CoAacetil CoA acetil CoAacetil CoA

39. ¿Cuántos ATP se ganan por oxidación¿Cuántos ATP se ganan por oxidación
del palmitato (16 C)?:del palmitato (16 C)?:
 Son necesarias 7 vueltas para oxidarSon necesarias 7 vueltas para oxidar
completamente al ácido graso;completamente al ácido graso;
 Por cada vuelta al ciclo se ganan 5 ATPs porPor cada vuelta al ciclo se ganan 5 ATPs por
reoxidación, en cadena respiratoria, delreoxidación, en cadena respiratoria, del
NADHNADH22 y del FADHy del FADH22 ;;
 Como se dan 7 vueltas para la degradación,Como se dan 7 vueltas para la degradación,
en total se ganan 35 ATPs;en total se ganan 35 ATPs;
 Se obtienen 8 moléculas de acetil CoA;Se obtienen 8 moléculas de acetil CoA;
 Por cada molécula de acetil CoA que entraPor cada molécula de acetil CoA que entra
al CTC, se ganan 12 ATPs (8 x 12= 96);al CTC, se ganan 12 ATPs (8 x 12= 96);

40. BALANCE ENERGÉTICO DE LA BETA-BALANCE ENERGÉTICO DE LA BETA-
OXIDACIÓN:OXIDACIÓN:
 35 (siete ciclos) + 96 ATP = 131 ATP;35 (siete ciclos) + 96 ATP = 131 ATP;
 131 – 1 ATP (gastado en la131 – 1 ATP (gastado en la activaciónactivación
del ácido grasodel ácido graso) = 130 ATPs;) = 130 ATPs;
La oxidación del palmitato, generará 130La oxidación del palmitato, generará 130
moléculas de ATP por la betamoléculas de ATP por la beta
oxidación…oxidación…

42. La acetil Co A se convierte en CO2 y agua
en el ciclo del ácido cítrico .

43. Este proceso en la última vuelta produce
propionil-CoA el cual es convertido a succinil-CoA
para entrar al ciclo del ácido cítrico.
El succinil-CoA también es producido por la
oxidación de aminoácidos como la isoleucina, valina y
metionina.

45.  Succinil-CoA intermediario del Ciclo deSuccinil-CoA intermediario del Ciclo de
Krebs.Krebs.
 Puede convertirse en malonato por unaPuede convertirse en malonato por una
parte del ciclo del ácido cítrico:parte del ciclo del ácido cítrico:
Succinil-CoA Succinato FumaratoSuccinil-CoA Succinato Fumarato
MalatoMalato

46. Ácidos grasos insaturados (ej. oleíco y linoleíco) de origen biológico
contienen solo dobles enlaces de tipo cis, que a menudo están entre
la posición 9 y 10.
La oxidación de estos ácidos grasos se lleva a cabo mediante la
acción de tres enzimas adicionales.

47. DESTINO DE ACETIL-CoA
􀂄 Representa la forma en que
carbohidratos, lípidos y algunos amino
ácidos entran al ciclo de Krebs.
􀂄 Provee los carbonos para la síntesis
de colesterol.
􀂄 Precursor de la síntesis de ácidos
grasos.
􀂄 Precursor de la síntesis de cuerpos
cetónicos

48. La biosíntesis de ácidos
grasos, ocurre a través de la
condensación de unidades
de dos carbonos, es el
sentido opuesto a la β
oxidación.

49. Las diferencias se
encuentran a 5 niveles:
1.- localización celular.
2.- acarreador del grupo
acilo.
3.- pares dador/aceptor
de electrones;
4.- estereoquímica de la
reacción de
hidratación/deshidratació
n;
5.- la forma en que las
unidades C2 son
producidas o donadas.
ACP (proteína portadora
de acilo)

52. CH3
C
CH2
C
O
O
O
CH3
C
CH3
O
CH3
C
CH2
C
OH
O
O
H
Acetoacetato Acetona
D-beta-hidroxibutirato

54.  Cuando existen grandes cantidades de acetilCuando existen grandes cantidades de acetil
CoA el ciclo es incapaz de oxidarla toda.CoA el ciclo es incapaz de oxidarla toda.
 En este caso se utiliza paraEn este caso se utiliza para sintetizar cuerpossintetizar cuerpos
cetónicoscetónicos:: ββ-hidroxibutirato, acetoacetato y-hidroxibutirato, acetoacetato y
acetona.acetona.

55. Que sirven como importantes combustibles metabólicos para
muchos tejidos periféricos.
Por ejemplo, el cerebro normalmente utiliza glucosa como
fuente de energía (los ácidos grasos no pueden atravesar la
barrera sanguínea cerebral), pero durante ayuno prolongado, los
cuerpos cetónicos son la mayor fuente de energía del cerebro.
Los cuerpos cetónicos son los equivalentes hidrosolubles de los
ácidos grasos.
CUERPO CETÓNICOS

56.  Cuerpos cetónicos:Cuerpos cetónicos:
Moléculas empleadas como combustibleMoléculas empleadas como combustible
Representan energía metabólica potencialRepresentan energía metabólica potencial
menor que los ácidos grasosmenor que los ácidos grasos
Pueden servir como “lípidos solubles enPueden servir como “lípidos solubles en
agua” que pueden ser oxidados con másagua” que pueden ser oxidados con más
rapidez que los ácidos grasos por los tejidos,rapidez que los ácidos grasos por los tejidos,
por ejemplo, del corazón y del riñón.por ejemplo, del corazón y del riñón.

57. • Inanición: se producen en grandes cantidades,Inanición: se producen en grandes cantidades,
elevando su concentración en sangre, hastaelevando su concentración en sangre, hasta
convertirse en sustituto de la glucosa comoconvertirse en sustituto de la glucosa como
combustible principal del cerebro.combustible principal del cerebro.

58.  Es laEs la síntesis de cuerpos cetónicos, a partir de unsíntesis de cuerpos cetónicos, a partir de un
aumento en la oxidación de ácidos grasosaumento en la oxidación de ácidos grasos; ellos son:; ellos son:
elel acetoacetatoacetoacetato; el; el betahidroxibutiratobetahidroxibutirato y lay la acetona.acetona.
 El hígado es el sitio de síntesis de cuerpos cetónicos.El hígado es el sitio de síntesis de cuerpos cetónicos.
 La mayor parte son utilizados por los tejidos.La mayor parte son utilizados por los tejidos.
 La cetogénesis tiene lugar en la matriz de lasLa cetogénesis tiene lugar en la matriz de las
mitocondrias.mitocondrias.
 Su finalidad es generar energía.Su finalidad es generar energía.

59. 1.- Dos moléculas de acetil-CoA son condensadas a acetoacetil-CoA
por la tiolasa (acetil- CoA transferasa), que hace exactamente la
dirección contraria del paso final de la β-oxidación

60. 2.- Condensación de acetoacetil-CoA con un tercer acetil-CoA por
la HMG-CoA sintasa que forma β-hidroxi--β-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA: que también es un precursor en la biosíntesis del
colesterol).

61. 3.- Degradación de HMG-CoA a acetoacetato y acetil-CoA, el mecanismo de
esta enzima es análogo a la reacción reversa de la enzima citrato sintasa.

62. Figura: formación del acetoacetato a partir de acetil-CoA

63. Esta reacción es ctalaizada por la enzima β-hidroxibutirato
deshidrogenasa
Esta molécula, el D-β-hidroxibutirato, es el estereoisómero del L-β-hidroxiacil-CoA que participa en la β
−οξιδαχι⌠ν

64. CO2
CH2
CH2
O
O
succinato
CO2
CH2
CH2
SCoA
O
CH3
SCoA
O
2
Acetil-CoA
CH3 CH2
SCoA
OO
CH3
C
CH2
C
OH
O
O
H
CH3
C
CH2
C
O
O
O
Acetoacetato
+NAD
NADH + H+
3-cetoacil-CoA
transferasa
succinil-CoA
H - SCoA
tiolasa
Acetoacetil-CoA
D-beta-hidroxibutirato
beta-hidroxibutirato
deshidrogenasa
El hígado libera acetoaacetato y β-hidroxibutirato que son llevados
por el torrente sanguíneo a los tejidos periféricos para ser usados
como combustibles alternativos, en donde son convertidos a acetil-
CoA.

65. La oxidación de los ácidos grasos de cadena larga a
acetil-CoA es la vía central de aporte de energía en los
animales, muchos protistas y algunas bacterias.
Los electrones removidos durante la oxidación de los
ácidos grasos es donada a la cadena respiratoria en la
mitocondria para generar ATP y el acetil-CoA
producido a partir de los ácidos grasos es
completamente oxidado a CO2
vía el
ciclo del ácido cítrico.

68. TrigliceridoTriglicerido
AcilglicéridosAcilglicéridos
 Son lípidos simples formados por laSon lípidos simples formados por la
esterificación de una,dos o tresesterificación de una,dos o tres
moléculas de ácidos grasos con unamoléculas de ácidos grasos con una
molécula de glicerina.molécula de glicerina.
 Según el número de ácidos grasos, seSegún el número de ácidos grasos, se
distinguen tres tipos de estos lípidos:distinguen tres tipos de estos lípidos:
 loslos monoglicéridosmonoglicéridos, que contienen, que contienen
una molécula de ácido grasouna molécula de ácido graso
 loslos diglicéridosdiglicéridos, con dos moléculas, con dos moléculas
de ácidos grasos.de ácidos grasos.
 loslos triglicéridostriglicéridos, con tres moléculas, con tres moléculas
de ácidos grasos.de ácidos grasos.

69. Metabolismo de
Triglicéridos
-Saturados o
insaturados (dobles
enlaces cis)
Carácterísticas de
los ácidos grasos
- Generalmente de
cadena par (14-24
C)
- Almacenadas en
adipocitos en forma
de triglicéridos

70. 1. Hidrólisis de los triacilglicéridos
Las LIPASAS hidrolizan los triacilglicéridosen
un proceso denominado lipolisis.
•La lipasa del tejido adiposo es activada en
presencia de las hormonas adrenalina,
noradrenalina, glucagóny hormona
adrenocorticotrópica, que se unen a
receptores específicos de la membrana
plasmática (receptores 7TM), que a su vez
activan a adenilatociclasa. El aumento en los
niveles de AMP cíclico a su vez, activa a la
proteinquinasaA, que a su vez activa a las
lipasas por fosforilación.
•Insulina por otro lado inhibe el proceso de
lipolisis.

71. SINTESÍS DE TRIACILGLICÉRIDOS.SINTESÍS DE TRIACILGLICÉRIDOS.
PRECURSORES PRINCIPALES: el L-gliceril-3-fosfato(sn-gliceril-3-fosfato) y losPRECURSORES PRINCIPALES: el L-gliceril-3-fosfato(sn-gliceril-3-fosfato) y los
acil graso)-CoAs. El L-gliceril-3-fosfato puede proceder de distintos orígenes.acil graso)-CoAs. El L-gliceril-3-fosfato puede proceder de distintos orígenes.

77. Estructura química
Es un lípido esteroide, molécula de ciclopentanoperhidrofenantreno (o esterano), constituida por cuatro
carbociclos condensados o fundidos, denominados A, B, C y D, que presentan varias sustituciones:
Dos radicales metilo en las posiciones C-10 y C-13.
Una cadena alifática ramificada de 8 carbonos en la posición C-17.
Un grupo hidroxilo en la posición C-3.
Una insaturación entre los carbonos C-5 y C-6.
En la molécula de colesterol se puede distinguir una cabeza polar constituida por el grupo hidroxilo y una cola o
porción apolar formada por el carbociclo de núcleos condensados.

95. REACCIONES ENZIMÁTICAS

96. CERAMIDA

97. Esfingomielina formada por la reacción de una ceramida
con la CDP-colina.
ESFINGOMIELINA

98. REACCIONES ENZIMÁTICAS
PARA LA FORMACIÓN DE UN
GLUCOCEREBRÓSIDO

102. Obesidad/lipomatosis
Acumulación excesiva de células
adiposas que infiltran
órganos y tejidos puede ser sistémica o
localizada
Sistémica: Obesidad
Localizada: Lipomatosis (músculo y
órganos linfoides)
TESAURISMOSIS LIPÍDICAS
Mutación en enzimas que degradan
macromoléculas complejas,
acumulación en lisosomas (“storage
diseases”)
Se afecta sobre todo a SNC
Sintomatología nerviosa temprana
Degeneraciones y necrosis celulares
Esteatosis
Sinonimo de degeneración grasa.
Acumulación de
triglicéridos en células epiteliales y
musculares.
Implica daño celular.
Esteatosis hepática
Causas:
Factores dietéticos (exceso, malnutrición,
ayuno)
Exceso: acúmulo de triglicéridos
Malnutrición, ayuno: déficit de apoproteínas y
movilización de reservas grasas
Factores dietéticos
Factores hipóxicos (anemia, defectos
circulación
de retorno, intoxicación por CO): impide la
oxidación de ácidos grasos por falta de
oxígeno

103. Colesterol:
Depósitos generalizados
(hipercolesterolemia)
Desequilibrios nutricionales
Defectos genéticos
Alteraciones endocrinas
Alteraciones hepáticas y renales
Depósitos localizados
(normocolesterolemia)
Asociados a zonas de necrosis y
hemorragias
Colesterol:
Ateromatosis
Enfermedad que produce un
engrosamiento progresivo de la
intima de las arterias de gran y mediano
calibre por la
aparición de placas fibroadiposas o
ateroma que hace protusión
hacia la luz vascular. Asociada a
hipercolesterolemia
Componentes:
Células (fibras musculares lisas,
macrófagos, linfocitos)
Matriz extracelular (colágeno, fibra
elástica, proteoglucanos)
Lípidos (intra y extracelulares)
Depósito de minerales (calcificación)