Este documento resume las propiedades y usos de las benzodiazepinas en anestesia. Describe cómo se sintetizó la primera benzodiazepina en 1955 y cómo se descubrieron sus propiedades sedantes de forma accidental en 1974. Explica que las benzodiazepinas actúan como moduladores positivos del receptor GABA-A y que midazolam, diazepam, lorazepam y temazepam son los agonistas principales utilizados en anestesia. Resalta que midazolam es hidrosoluble pero se vuelve liposoluble a pH

1. Dra. Carolina Gómez Cisneros
R1Anestesiológia
Dr. Mónica Castillo
Titular

2. 1955; se sintetizo la primera benzodiazepina
Clordiazepóxido
1974; Greenblatt y Shader; se descubrió de
manera accidental sus propiedades
hipnóticas y sedativas.
Fue la primera benzodiazepina usada
clinicamente.

3. 1965; Stovner y Endresen usaron al diazepam
para inducción en la anestesia.
1976; Fryer y Walser sintetizaron el midazolam
(hidrosoluble)
• Existen aproximadamente 30
benzodiazepinas con uso clinico.
• En la práctica anestesica solo se usan:
• Agonistas; Midazolam, diazepam, temazepam y
lorazepam
• Antagonista; Flumazenil

4.  Comparten el nucleo 5 fenil-1,3-
dihidrobenzon- 1,4 diazepina, con diferentes
sustituciones en las posiciones; 1,2,3,7 y 2´
 Lasbenzodiazepinas en anestesia se
clasifican también como: 1,4-
benzodiazepinas o imidazobenzodiazepinas.
 Es indispensable un sustituto electronegativo en
la posición 7 para la actividad
 Los agonistas contienen un sustituto 5-aril, que
mejora la potencia farmacológica.

6.  Todas las benzodiazepinas son liposolubles
con un pH fisiológico, lo que explica su
rápido efecto en SNC.
Diazepam Lorazepam Midazolam
Peso molecular 284.7 321.2 362
pKa 3.4 1.3 6.0
Hidrosolubilidad No Casi insoluble SI
Liposoluble SI SI SI *

7.  Midazolam es hidrosoluble, pero tiene un
átomo de nitrógeno básico en el anillo
imidazol lo que forma sales solubles en agua
con ácidos, lo cual abre el anillo imidazol.
Con un ph fisiológico, el anillo se cierra y la
mólecula pierde su carga convirtiendolo en
altamente lipofilico.
 pH menor 4 es hidrosoluble
 pH mayor 4 es liposoluble

8.  Biotransformación es en hígado.
 Oxidación microsomal hepática (N-desalquilación
o hidroxilación alifática)
 Conjugación con glucurónido.
 Midazolam y diazepam sufren oxidación, reducción o
reacciones de fase I en el hígado.

9. • Diazepam tiene dos metabolitos activos:
• Oxazepam
prolongan la duración
• Desmetildiazepam

10.  Midazolam se biotransforma:
hidroximidazolanes
• Tiene actividad, y cuando se administra por
tiempo prolongado se acumula
Sin embargo estos metabolitos se conjugan
rápidamente y se excretan en la orina.

11.  Lorazepam
 5 metabolitos; el principal se conjuga con
glucurónido el cual es inactivo, hidrosoluble y se
excreta por el riñon con rapidez.

12.  Se clasifican:
 Duración corta; midazolam
 Duración intermedia; Lorazepam
 Larga duración; Diazepam
Las curvas de desaparición plasmática se ajustan
a un modelo de dos o tres compartimentos.
La unión a proteínas y volúmenes de distribución
no presentan gran diferencia, entre las
benzodiazepinas, pero el aclaramiento es
distinto.

13.  El
inicio y la duración del efecto dependen
de la liposolubilidad del fármaco.
 El midazolam y el diazepam tienen un inicio de
accion de 30-60 segundos
 Lorazepam 60-120 segundos.

14. Midazolam 6-llmg/kg/min
Lorazepam 0.8-1.8mg/kg/min
Diazepam 0.2-0.5mg/kg/min

15.  Factores que influyen:
edad, sexo, raza, inducción
enzimática, obesidad, enfermedades
hepáticas y renales
 El volumen de distribución aumenta cuando
el fármaco va del plasma al tejido adiposo.
 Edad disminuye el aclaramiento.

16.  Acción farmacológica a nivel del receptor
GABA A
 Actúan como moduladores alostericos
positivos, potenciando el efecto del receptor
GABA, por incremento de la frecuencia de
apertura del canal de cloro
 El sitio de unión esta localizado en la interface
entre la subunidad α y gamma.

17.  Receptor α1 en la subunidad αβg2;
sedación, amnesia anterograda y acción
antimioclonica.
 α2; actividad ansiolítica.
 Los receptores pegados a αβg2; α1,α2,α3 y
α5 tienen actividad de relajación muscular.

18.  Los agonistas típicos incrementan la
magnitud de la corriente de cloruro generada
por la activación del receptor GABA
A, potenciando los efectos.
 Los antagonistas como el flumazenil
bloquean la potencia y selectividad tanto de
la fijación de alta afinidad como los efectos
biológicos, estimulando el SNC.

19.  Reducen el consumo metabólico cerebral de
O2 y el flujo sanguíneo cerebral.
 Dosis bajas; ansiolítico y anticonvulsivantes
 Incremento en dosis; sedación, amnesia y
finalmente inconsciensa.
 No producen anestesia general
 En dosis “preanesteiscas”; sobreviene amnesia de
los sucesos subsecuentes.

20.  Disminuye la actividad α, pero aumenta la
actividad rápida de bajo voltaje
 Reducen la latencia del sueño y disminuyen
el número de veces que despierta el receptor
y el tiempo dedicado a la etapa 0 (Vigilia)
 La etapa 1 (somnolencia descendente) suele
reducirse
 Disminución del tiempo dedicado al sueño de
ondas lentas (etapas 3 y 4)

21.  Incremento del tiempo desde la iniciación
del huso del sueño hasta la primera descarga
del sueño REM
 El sueño REM se acorta, pero aumenta el
numero de ciclos.
 Incremento del tiempo total que duerme el
paciente, por aumento del tiempo dedicado a la
etapa 2.

22.  Depresión respiratoria central dependiente
de dosis.
 En dosis altas hay depresión leve causando
acidosis respiratoria.
 Apnea: durante anestesia o cuando se dan con
opioides. (sinérgia)
 Dosis hipnóticas empeoran los trastornos
respiratorios relacionados con el sueño.

23.  En dosis preanestesicas;
 Disminuyen la presión arterial; disminución de las
resistencias vasculares sistémicas
 Mantenimiento de la frecuencia cardíaca, presión
de llenado ventricular y GC.

24.  Premedicación
 Las Benzodiazepinas son el medicamento más
usado
 Ansiolisis
 Sedación y
 Amnesia
 REDUCEN LA NAUSEA POSTOPERATORIA Y EL VOMITO

25.  Sepueden administrar por Vía oral o por vía
intravenosa
 Vía oral; se deben administrar de 60 a 90 minutos
antes de que el paciente llegue a la sala
quirúrgica
 El midazolam es el más usado
 Efectos sobre la memoria anterograda.

26.  Se prefiere la via oral sobre la intravenosa,
ya que la vía oral produce un efecto marcado
debido a que hay mayor concentración en
plasma de su metabolito activo (1-
hidroximidazolam).
 DOSIS
Diazepam Midazolam
5-10mg 7.5-15mg

27.  En
pacientes pediátricos se prefiere el
midazolam
 Es efectivo en la producción de sedación y
ansiolisis en un tiempo de aproximadamente 10 a
20min con dosis de 0.25mg/kg
 Tiene efectos minimos en la respiración y la
saturación de oxigeno incluso con dosis de hasta
1.0mg/kg
 Sin embargo una sedación satisfactora y un
adecuado efecto ansiolitico se observa por lo
menos después de 40 a 45 min.

28.  Son los fármacos que más extensamente se
usan para la sedación debido a que combinan
ansiolisis con varios grados de sedación y
amnesia.
 Permiten la preservación respiratoria y
hemodinámica
 Sin embargo se debe monitorizar la función
respiratoria

29.  Diazepam; 0.1-0.2mg/kg IV
 Produce ansiolisis, sedación y amnesia (efecto
dosis-dependiente)
 Dosis mayores de 0.3mg/kg reducen la habilidad
de manejar hasta por 10 hrs. Y pueden prolongar
la recuperación en pacientes bajo anestesia
general.
 Midazolam; 0.05-0.15 mg/kg IV
 Efecto más profundo periquirurgico tanto en la
amnesia, ansiolisis y sedación.
 Inicio de acción es de 30-60 segundos

30.  Los bolos administrados pueden tener un
efecto acumulativo
 Se recomienda una infusión;
 Midazolam : Una dosis inicial de 0.025-0.05-
mg/kg seguida de una infusion de mantenimiento
de 1-2ug/kg/min

31.  El más usado es el Midazolam
 Cuando se combina con alfentanil, la dosis es
de 0.42mg/kg, con una dosis de infusion de
2ug/kg/min
 En combinacion con un gas, la dosis es de
0.05 a 0.15mg/kg, con una dosis de infusión
de 0.25 a 1 ug/kg/min

32.  Emersión
va a depender de la dosis de
midazolam y del anestésico adyuvante.
 A una dosis de midazolam de 0.32mg/kg
suplementada con fentanil el tiempo de emersión
es l0 minutos más largo que con un tiopental a
una dosis de 4.75 con fentanil

33.  El
flumazenil se puede usar para revertir la
sedación y la anestesia inducidos por
benzodiazepinas
 Dosis inicial es de 0.2mg, seguida de dosis de 0.1
a 0.2mg en intervalos de 60 segundos según se
necesite
 Para un total de dosis no mayor de 1mg y en
ocasiones 2mg.
 El flumazenil tiende a revertir el efecto
hipnotico y los efectos a nivel respiratorio mas
que el efecto de amnesia.

34.  Lorazepam es el agente preferido en la
sedación a largo plazo.
 Tiene bajo potencial para las interacciones.
 El mantenimiento de la sedación puede ser
acoplado en su administración intermitente y
continua.

35.  Midazolam es una alternativa ampliamente
usada, en especial en pacientes inestables
hemodinamicamente.

36.  Saari, T., et al, Enhancement of GABAergic Activity;
Neuropharmacological Effects of Benzodiazepines and Therapeutic use in
Anesthesiology, Pharmacological Reviews, vol 63, no.1, pg 243-267.

37.  Pocos efectos alérgicos
 No suprimen la glándula suprarrenal
 Efectos:
 Depresión respiratoria
 Irritación venosa y tromboflebitis (Lorazepam y
diazepam)
 Periodo de una intensidad o duración no
deseables de intensidad o duración no deseables.

38.  Sintetizado en 1979.
 Constante de disociación de 1.7
 Soluble al agua débil
 Coeficiente de partición tamponado
octanol/acuoso es de 14
 Liposoluble a un pH 7.4
 Antagonista competitivo, por lo tanto es
reversible y superable.
 Semivida de unión receptor-ligando de
milisegundos a segundos.

39.  Metabolismo en el hígado.
 3 metabolitos;
 N-desmetilflumazenilo
 N-desmetilflumazenilo
 Ácido flumazenilo.

40.  Vida corta.
 Semivida plasmática ; 1 hora.
 Dosis infusión de 30-60ug/min (0.5-
1ug/kg/min)
 Tiene una proporción alta de fracción libre
(54-64%); por lo tanto inicio de efecto rápido
y mayor aclaramiento.

41.  En ausencia de agonista no hay efectos
significativos del SNC
 En pacientes con depresión del SNC inducida
por benzodiacepinas; recuperación rápida de
la pérdida de consciencia, la depresión
respiratoria, sedación, amnesia y disfunción
psicomotora.
 Inicio de acción de 1-3 minutos
 El inicio y la duración se rigen por la ley de
acción de masas.

42.  Concentración terapéutica estimada;
20ng/ml
Reversión de efecto de las 0.2mg repetidos hasta un
benzodiazepinas total de 3 mg (1-2minutos)
Diagnóstico de coma 0.5mg repetidos hasta 1mg
 Reversión de efectos hipnóticos y
respiratorios.

43.  Margen de seguridad amplio
 Escasas reacciones adversas.

44. k unión
[L]+ [ R] [ LR]
K desunión
k unión es la constante de velocidad para la unión del ligando al
receptor
k desunión es la velocidad constante para la disociación del
ligando del receptor
[L] concentración de ligando
[R] Concentración de receptor no unido

45. Kd= [L][ R] = k desunión
[ LR] k unión
Fármaco suficiente para ocupar exactamente
el 50% de los receptores
Kd baja; menos fármaco y por lo tanto una
unión firme al receptor.
Kd alta; mas fármaco y por lo tanto una
unión débil

46.  Medida de afinidad del fármaco por el
receptor.
 Kd baja tiene una Ka y por lo tanto una gran
afinidad por el receptor.