1. BENZODIACEPINAS
Schatzberg
Las Benzodiazepinas que se comercializan actualmente son similares en que tienen el sistema de
anillo de 1,4 benzodiazepina. La modificación de este sistema de anillos resulta en
benzodiazepinas con propiedades algo diferentes. El aumento de la capacidad de atracción de
electrones de la unión en la posición R1 aumenta su potencia. El alprazolam, una
triazolobenzodiazepine, está formada por la adición de un anillo heterocíclico que une el anillo de
benzodiazepina en sus posiciones 1 y 2.
FARMACOCINÉTICA Y DISPOSICIÓN
Las benzodiazepinas difieren en sus propiedades farmacocinéticas, como la absorción, distribución
y eliminación. Por otro lado, todas las benzodiazepinas son similares en que hasta cierto punto,
todas ellas presentan propiedades ansiolíticas, relajantes musculares, sedantes e hipnóticas, y
anticonvulsivas. La creencia de que una benzodiazepina es principalmente ansiolíticas, mientras
que otro es principalmente hipnótica no se basa en la evidencia científica (Greenblatt et al. 1983a,
1983b). La selección preferencial de una benzodiazepina de un mercado sobre otro es dictada por
sus propiedades farmacocinéticas. Esto, sin embargo, no es cierto para los hipnóticos no
benzodiacepnínicos como zolpidem y zaleplon, ya que son selectivos solo para el receptor ε.

2. TASA DE ABSORCIÓN
Las benzodiazepinas que se absorben rápidamente en el tracto gastrointestinal entran en su punto
máximo en la circulación de forma rápida y tener un inicio de acción más rápido que las que se
absorben más lentamente. El diazepam y el clorazepato se absorben rápidamente y actuan con
rapidez, clordiazepóxido y el lorazepam tienen tasas intermedias de la absorción e inicio de acción,
mientras que el prazepam se absorbe lentamente y tiene un inicio de acción más lento.
La absorción gastrointestinal de las benzodiazepinas está dictada por propiedades intrínsecas
fisicoquímicas del medicamento y características de la formulación, tales como tamaño de
partícula (Greenblatt et al. 1983a, 1983b). La absorción de las benzodiazepinas cuando se
administranpor vía intramuscular es dictada por otros factores. Por ejemplo, el clordiazepóxido y
lorazepam cuando se administran por vía oral son absorbidos a tasas similares en el tracto
gastrointestinal. Cuando se administra por vía intramuscular, ellorazepam es más seguro, rápido, y
se absorbe más completamente que el clordiazepóxido (Greenblatt et al. 1979, 1982b, 1983ª)

3. Lipophilicity
The lipid solubility (lipophilicity) of a benzodiazepine at physiological pH influences the rate at
which it crosses the blood–brain barrier by passive diffusion from the circulation, and this, in turn,
determines the rapidity of onset of action and intensity of effect (Greenblatt et al. 1983a, 1983b).
Highly lipophilic drugs cross the blood brain barrier rapidly, and although all benzodiazepines are
highly lipophilic, they differ in their degree of lipophilicity. As diazepam is more lipophilic than
lorazepam or chlordiazepoxide, patients are more likely to experience rapid anxiety reduction and
onset of side effects with the former.
LIPOFILICIDAD
La solubilidad en lípidos (lipofilia) de una benzodiazepina a pH fisiológico influye en la velocidad a
la que cruza la barrera hemato-encefálica por difusión pasiva de la circulación, y esto, a su vez,
determina la rapidez de inicio de acción y la intensidad del efecto (Greenblatt et al. 1983a, 1983b).
Fármacos altamente lipófilos atraviesan la barrera hematoencefálica rápidamente y, aunque todas
las benzodiazepinas son altamente lipófilas, difieren en su grado de lipofilia. Como el diazepam es
más lipofílico que el lorazepam o clordiazepóxido, los pacientes son más propensos a
experimentar una rápida reducción de la ansiedad y la aparición de efectos secundarios con el
primero.
DURACIÓN DE LA ACCIÓN
Con las benzodiazepinas, la duración de la acción terapéutica está determinada principalmente
por la velocidad y el grado de distribución de los fármacos en lugar de por la velocidad de
eliminación. La distribución de las benzodiacepinas es en gran parte determinada por su lipofilia. El
diazepam, que tiene una vida media más larga que el lorazepam, tiene una duración más corta de
acción clínica después de una dosis única. La razón de esto es que el diazepam, debido a su mayor
solubilidad en lípidos, es más ampliamente distribuida a sitios periféricos, en particular al tejido
graso. En consecuencia, se movió con mayor rapidez de la sangre y el cerebro hacia lugares de
almacenamiento inactivos y su efecto en el sistema nervioso central (SNC) se termina con más
rapidez. Por el contrario, las benzodiacepinas menos lipofílicas mantienen sus concentraciones
efectivas en el cerebro ya que son menos ampliamente distribuidas en la periferia (Greenblatt et
al. 1983a, 1983b).
TASA DE ELIMINACIÓN
La tasa de eliminación (vida media de eliminación) influye en la velocidad y el alcance de la
acumulación y el tiempo para alcanzar un estado estacionario. También influye en el tiempo de
lavado de los medicamentos después de la terminación de dosis múltiples. La acumulación es
lenta y extensa cuando la vida media es larga. Cuando la tasa de eliminación metabólica es igual a
la tasa de ingestión, el fármaco se dice que ha alcanzado el estado estacionario. Una regla útil es
que cuando el tratamiento ha estado en progreso por lo menos cuatro a cinco veces más que la
vida media de eliminación, entonces el proceso de acumulación está más del 90%

4. completo(Greenblatt et al. 1983a, 1983b). Cuando los medicamentos con vida media de
eliminación prolongada se detienen, se lavan lentamente y los síntomas vuelven a aparecer
gradualmente en un período de días, con un fenómeno de rebote menos intenso o repentino
(Greenblatt et al 1981, 1982a;.. Kales et al 1982) . Los efectos secundarios del tratamiento a largo
plazo con benzodiazepinas de larga vida media duran más que las bzd de vida media corta.
Debido a la mayor acumulación del fármaco con bzd de vida media larga, somnolencia y sedación
frecuentes son una preocupación teórica (Greenblatt et al., 1981). La tolerancia a la sedación se
produce con el uso prolongado, incluso aunque el nivel de fármaco en plasma siga siendo el
mismo. Sin embargo, como precaución, es aconsejable elegir una benzodiazepina con
unavidamediacorta o intermedia en los ancianos (Greenblatt et al. 1982c), individuos que operan
los equipos, y los dedicados a tareas de alto nivel intelectual.
VÍAS DE BIOTRANSFORMACIÓN
Las benzodiazepinas se metabolizan en el hígado por oxidación microsomal o por
glucurónidoconjugación. La vía de la oxidación se ve influenciada por enfermedad hepática, edad,
algunas enfermedades médicas, y una serie de medicamentos que dañan la capacidad de
oxidación, como la cimetidina, los estrógenos, y los inhibidores de la monoamino oxidasa hidracina
(IMAO). Estos factores generalmente magnifican los efectos secundarios de la benzodiazepina. En
consecuencia, en los ancianos y en personas con enfermedad hepática, las benzodiazepinas que se
conjugan (por ejemplo, temazepam, oxazepam y lorazepam) son más seguros que las
benzodiacepinas que se metabolizan por oxidación (por ejemplo, diazepam y el alprazolam). Esta
es la razón por la cual un paciente que está tomando alprazolam a una dosis estable informará que
la sedación se potencia más por la adición de un IMAO hidracina que por un antidepresivo
tricíclico.
DOSIFICACIÓN: FORMULACIONES DE LIBERACIÓN SOSTENIDA
El programa de dosificación de las benzodiazepinas debe ser dictado por los conocimientos sobre
la tasa de distribución en lugar de información sobre la vida media de eliminación. Los pacientes
que requieren varias dosis al día a menudo se sienten como si estuvieran en una montaña rusa.
Ellos experimentan picos de la sedación suave, seguido de canales de ansiedad leve. Esto puede
llevar a "mirar el reloj" (Herman et al., 1987). Variasformulaciones benzodiazepinasde liberación
sostenida se han introducido para corregir este problema y se promueven para proporcionar 24
horas de ansiolisis. En nuestra experiencia, las formas de liberación sostenida de
clorazepatoalprazolam, diazepam y adinazolam tienen una duración de la acción terapéutica de
aproximadamente 12 horas.
El alprazolam de liberación prolongada ha sido recientemente aprobado por la FDA para su uso en
el trastorno de pánico y ha estado disponible en 51 países desde hace algún tiempo. La
medicación en el alprazolam de liberación sostenida está inmersa en una matriz de hidroxipropil-
metilcelulosa que libera el compuesto lenta y constante a lo largo de varias horas para que el
paciente reciba una dosis constante de la medicación durante un período más prolongado que en

5. la formulación de liberación inmediata y una beneficioterapéutico duradero de 11 ± 4 horas (DV
Sheehan 1993;. DV Sheehan et al 1996).