Este estudio investigó el papel de la enzima GSK3 en los ritmos circadianos de los mamíferos y su posible relación con los efectos terapéuticos del litio en el trastorno bipolar. Los resultados mostraron que la inhibición genética o farmacológica de la GSK3 retrasa la periodicidad del reloj circadiano en células mamíferas, especialmente en el ciclo del gen mPer2. Esto sugiere que la GSK3 es un objetivo plausible de la acción del litio como tratamiento del trastorno bipolar.

1. SUEÑO, RITMOS,
EJERCICIO, GENES,
BIPOLARIDAD, LITIO y más
allá... mucho más allá
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
Instituto de Psiquiatria Biologico Integral
www.ipbi.com.ar----www.aaapb_org.org

2. RITMO RETINO-
SUPRAQUIASMATICO-PINEAL

3. CONTENIDOS
• Sueño Vigilia
• Etapas del sueño
• Ritmos temperatura
• Ritmos hormonales
• Ritmos alterados en depresiones
• Ritmos alterados en FAS yDPS
• Ritmos alterados geneticamente
• Litio como estabilizador dew ritmos en
bipolares
• Litio como estabilizador universal

5. SUEÑO

6. ETAPA I
• Transición entre la vigilia y el sueño
• Aparición en el EEG de ondas theta
y ondas agudas del vértex
• No hay movimientos oculares
• EMG registra un tono muscular
constante
• Es un sueño muy superficial, del cual
se puede despertar fácilmente.
• Aparece al inicio del sueño o al
reiniciarlo.
• No suele ocupar más del 5% del sueño
total.

7. ETAPA II
• Enlentecimiento del EEG
• Aparición de complejos K
(ondas agudas de gran
voltaje) y husos
de sueño (ondas 12-14 c/seg. con
forma sinusoidal)
• Ocupa 45-50%.

8. ETAPA III y IV
• Sueño delta
• Mayor lentificación del EEG con
ondas delta de gran amplitud
• 15-20% del sueño total.

9. REM
• Latencia de 90 minutos
• Aparición de ondas rápidas en el EEG
• Atonía muscular en el EMG
• Presencia de movimientos oculares
rápidos
• Ensueños (se puede soñar en otros
estadíos pero con sueños más
simples y sin color)
• Entre el 20 y el 25% del sueño total

10. SUEÑO
• Las etapas se van alternando
cíclicamente a lo largo de la noche
• Normalmente el sueño lento 3-4 No
REM predomina en la primera mitad
• El REM predomina en la segunda

15. SUEÑO
La arquitectura varía con la edad.
Neonato
- Duerme la mitad en REM
- Duerme la otra mitad en sueño lento.
4–6 meses de vida
- Aparecen los husos de sueño
- Comienzan a diferenciarse todas las
etapas.
Niño
- Mas sueño delta (3-4 NoREM) que
adulto
Anciano

16. SUEÑO
Etapas del sueño
* * * * * * 0
W
R
1
2
3
4
35 Temperatura de la piel (oC)
ohm x 10–4
33
31
29
27
25
1 2 3 4 5 6 7 8 9
10 Sueño (horas)
Erlik et al., J Am Med Assoc 1981

17. TEMPERATURA
CORPORAL
• Valor máx. entre 16-18 hs. y mín. entre 2-4
hs.
• Diferencia es de aproximadamente 0,5ºC -
1ºC.
• Ciclo sincronizado con el de actividad-
reposo:
inicio del sueño se da 5-6 horas antes del
mínimo de TC y se acaba 2 horas después de
haberse iniciado la curva ascendente

18. CORTISOL
• La máxima concentración es matinal
• Nivel mínimo de cortisol al acabar el día
• Durante la noche hay un ascenso gradual sin
relación con las etapas del sueño

19. HORMONA DE
CRECIMIENTO
• Pico máximo en el primer ciclo de sueño de
ondas lentas, aprox. a los 50-60 min. de
iniciado el sueño
• Luego, desciende rápidamente y durante el
resto de noche-día no se produce liberación
de HC .

20. PROLACTINA
• Aumenta su secreción aprox. a los 60-90
minutos de iniciado el sueño
• Pico inicial seguido por una serie de
episodios secretorios de gran amplitud
• Concentraciones máximas alrededor de 5
a 7 AM
• Nadir entre las 10hs y las primeras horas
tarde
• La ingesta y otras situaciones físicas
como la succión aumentan su secreción
• El stress incrementa su secreción
• El stress crónico ocasiona perdida de
ritmicidad

21. HORMONA
TIROIDEA
• Secreción pulsátil con picos de poca
amplitud.
• Niveles de TRH son bajos durante el d ía
• Niveles de TRH aumentan hacia la noche
• No parece ser influenciada por la
cortisolemia
• A pesar del aumento nocturno del factor
estimulador los niveles de T3 y T4
circulantes
son bajos por disminución de las proteínas
plasmáticas transportadoras

22. HORMONAS
SEXUALES
• FSH y LH tienen un ritmo de secreción
pulsátil que varía a lo largo del ciclo
menstrual en respuesta a las hormonas
gonadales circulantes
• LHRH cambia su ritmo secretorio en la
pubertad:
• Secreción fásica predominantemente
nocturna en animal premenárquico
• Secreción tónica diurna nocturna en
animal adulto

23. DEPRESION ENDOGENA
• Se observa un avance de fases:
• La secreción hormonal y las otras
variaciones circadianas se
manifiestan más temprano

24. DEPRESION ENDOGENA
• Pico de ACTH y cortisol más temprano
- hipercortisolemia vespertina
- alteraciones o ausencia total de ritmo
(empeoramiento matinal)
• Pérdida del patrón secretorio circadiano
de DHEA
• Secreción de melatonina disminuida
(relación con hipercortisolemia)

25. DEPRESION
ENDOGENA
• En PSG se detecta:
- disminución de sueño delta (3-4
NOREM)
- disminución de latencia REM
- aumento de densidad REM
- prolongación de primer período REM
- aumento de porcentaje de sueño REM .

26. SAD
• Atrasa el pico de secreción de
varias hormonas
• Disminución umbral de
secreción de melatonina
• Menor respuesta de melatonina
a la estimulación lumínica,
sobretodo en invierno
• Mayor sensibilidad
serotoninérgica

27. CIRCADIAN RHYTHMS
VARIATIONS
• FASPS
• Morning lark
• Normal
• Night owl
• DSPS

28. CIRCADIAN RHYTHMS
DISORDERS
• FASPS
Familial advanced sleep-phase syndrome
early sleep, early awakening and short clock
period.
Results from a mutation in PER2.
• DSPS
Familial Delayed sleep- phase syndrome
Late sleep onset and inability to wakeup.
Mutation in PER3.

29. CIRCADIAN RHYTHMS
VARIATIONS
• DEPRESSION
• FASPS
• Morning lark
• Normal
• Night owl
• DSPS
MANIA??????????
• SAD

31. CRONOBIOTICOS
Y MEDIDAS HIGIENICODIETETICAS

32. PSICOEDUCACION EN
ENFERMEDAD BIPOLAR
• Regularizar los horarios
y estructurar las actividades es clave.
Sueño Aconsejable dormir entre 7 y 9 horas
regularmente.
Por el contrario facilita la aparición de
recaídas.
Medidas de higiene de sueño y registros de
las horas de sueño.
Hábitos laborales No es aconsejable trabajos
que implique turnos o cambios de horarios. Si
aparece estrés hay que disminuir ritmo laboral

34. PSICOEDUCACION EN
ENFERMEDAD BIPOLAR
Ejercicio físico No es beneficioso en
cualquier momento. Recomendable en
eutimia y depresión, nunca en hipomanía o
manía. Nunca hacer ejercicio físico por la
noche. Nunca usarlo para vencer la
hipomanía y la manía por agotamiento.
Dieta. A veces hay un aumento de peso
debido a: los atracones por ansiedad,
sedentarismo o efectos secundarios de los
psicofármacos.
Se recomienda no hacer una dieta muy
restrictiva o estresante.
Nunca hacer dieta hiposódica o asódica.

35. ESTRESS CRONICO O DEPRESION
FENOTIPO VULNERABLE
Sistema CRH
Neuropéptidos TRH / GH
Lesión Primaria
NA y 5HT Sistema Inmune
DA ?
ACh ?
Lopez Mato, 02

36. Predisposición Eventos adversos
genética tempranos
Fenotipo vulnerable
Hiperactividad eje CLHHPA
Hiperactividad NA
Disminución neurogénesis
Aumento neurotoxicidad
Vulnerabilidad al estrés ante
eventos vitales
Eventos Vitales o
Traumas de
Adultez
Cambios Conductuales
Alteraciones Biológicas
y Emocionales
- Depresión
Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 2002
- Ansiedad

37. PREDISPOSICION GENETICA
• SERT Caspi, 03
• MAO-A Brunner, 95
• Triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT) Nielson, 98
• Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98
• COMT Siever, 00
• BDNF

38. ESTRESS CRONICO y depresión,
bipolaridad y otras yerbas……..
FENOTIPO VULNERABLE
Sistema CRH
Neuropéptidos TRH / GH
Lesión Primaria
NA y 5HT Sistema Inmune
DA ?
RITMOS CIRCADIANOS ALTERADOA
ACh ?

41. •
• |9 de marzo de 2008 -- Un estudio reciente señala que la
manía en la enfermedad bipolar podría estar relacionada con
una mutación en un gen del "reloj biológico”
• El trastorno bipolar, esta marcado por 2 fases significativa-
mente distintas, la fase maniaca y la fase depresiva.
• Entre los síntomas de la fase maníaca podrían encontrarse
exceso de energía, menor necesidad para dormir, hablar en
exceso, pensamientos acelerados, euforia, irritabilidad,
autoestima exagerada, alucinaciones y delirios.
• Entre los síntomas de la fase depresiva podrían encontrarse
depresión, baja autoestima, bajos niveles de energía,
tristeza, soledad, sensación de impotencia, culpa, habla
lenta, fatiga, mala coordinación, insomnio, exceso de sueño,
pensamientos y sentimientos suicidas, mala concentración y
falta de placer o interés en las actividades habituales.
• El estudio reciente sólo incluyó ratones maniacos, no
personas.

42. Gen del ritmo
circadiano
• El equipo de McClung's estudio el gen 'CLOCK' en ratones.
El gen 'CLOCK' tiene que ver con los ritmos circadianos (el
llamado "reloj biológico"), que afectan el sueño, la
actividad, las hormonas y el apetito.
• Los investigadores estudiaron a algunos ratones con una
mutación del gen 'CLOCK' . Para comparar, también
estudiaron ratones que tenían genes 'CLOCK' normales.
• En una serie de pruebas de laboratorio, los ratones que
tenían la mutación del gen 'CLOCK' mostraron
comportamiento maniaco. Esos ratones eran hiperactivos,
menos ansiosos y menos deprimidos y menos temor
• Los ratones que tenían la mutación del gen 'CLOCK'
también dormían menos y mostraban una mayor respuesta
cerebral al agua azucarada, a la cocaína y una estimulación

43. NGF Factores genéticos y ambientales Isquemia Episodios afectivos
BDNF
Glu
GCs
Trk A Trk B NMDA
PI3-K Ca
GSk-3β GR ADs
Akt β -catenina
BDNF
e
a d AS
Resiliencia GRB2
SOS
GTP
celular
Rut PAS
Trk B
AS
la sC GDP
BAD CASPASA 9
Bcl-x RasGTP
BAX Apaf 1
Bcl-2
Raf
∆ϕm
∆ϕm Citocromo C
CREB MEK
Bcl-2
RSK-2
ERK
Elk-1
p53
R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001

45. Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar
disorder: a molecular link in the therapeutic action of lithium
Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian Rhythm 2007 5:3
• BACKGROUND: Lithium, a direct inhibitor of glycogen synthase kinase 3
(GSK3) activity, and a mainstay in BPD therapeutics, has been proposed to
target GSK3 as a mechanism of mood stabilization.
• GSK3, an essential kinase with widespread roles in development, cell
survival, and metabolism has been demonstrated to be an essential
component of the Drosophila circadian clock. We sought to investigate the
role of GSK3 in the mammalian clock mechanism, as a possible mediator of
lithium's therapeutic effects.
• METHODS: GSK3 activity was decreased in mouse embryonic fibroblasts
(MEFs) genetically and pharmacologically, and changes in the cyclical
expression of core clock genes--mPer2 in particular--were examined.
• RESULTS: Genetic depletion of GSK3 in synchronized oscillating MEFs
results in a significant delay in the periodicity of the endogenous clock
mechanism, particularly in the cycling period of mPer2. Pharmacological
inhibition of GSK3 activity by kenpaullone, a known antagonist of GSK3
activity, as well as by lithium, a direct inhibitor of GSK3 induces a phase
delay in mPer2 transcription that resembles the effect observed with GSK3
knockdown.
• CONCLUSION: These results confirm GSK3 as a plausible target of lithium
action in BPD therapeutics, and suggest the circadian clock mechanism as a

46. ESTRES
ESTRES
DEPRESION
DEPRESION
↑ Cortisol
↑ Glutamato
↓ 5HT
BDNF NMDA
↓ NA Antidepresivos
trkB
trkB
Litio ↑Ca 2+
P P
GR
ROS
↓ Capacidad
BD
Akt GSK-3 trk
NF
B
Energética trk
P
B
BAD
P
Bcl-x ROS
Ca 2+ Ras GTP
Raf
Bcl-2
Citocromo C MEK
CREB
Bcl-2 ERK
Litio
Litio FALLA DE LA SEÑAL
RSK-2
VPA NEUROPLASTICA
FACTORES GENETICOS REPETICION DE EPISODIOS PROGRESION DE INSUFICIENCIA
Y DE DESARROLLO DEPRESIVOS LAS ENFERMEDADES CEREBRO VASCULAR

47. Nucleosíntesis
Romanella J. Cosmogénesis. comunicación personal 2008
100seg T= 1.000.000.000 °C
electrón
¾ H ¼ He
positrón
Quarks
rad. β
3
H
H 1000seg T= 300.000.000 °C
núcleos estables tritio
3
He
100 a 200 millones de años
límite de estabilidad 7
Li
nucleosíntesis estelar

48. … Todos vivimos tras dos relojes:
uno siendo el reloj externo
que
marca nuestras décadas y
nos trae los cambios
estacionales;
el otro siendo el reloj
interno, manejado por
nosotros como relojeros,
que determina nuestra
propia cronología,
nuestro propio clima y
nuestra velocidad de vivir…
Max Lerner

49. MUCHAS GRACIAS
DESDE LA HIPERTIMIA
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
• www.ipbi.com.ar
• www.aapb.org.ar
• www.daniel-cardinali.medem.com