Lectura critica de ensayos clinicos

1. ¿Cómo iniciar el camino
de la Lectura Crítica de
Ensayos Clínicos?
Dr Claudio Berardi

2. 1. Reconocer el “objetivo”, esto significa:
Reconocer la Población
Reconocer la Intervención
Reconocer los Puntos finales
¿Cómo se inicia la Lectura crítica?
2. Reconocer las Hipótesis nula y alternativa

3. Identificar primero el objetivo del estudio;
El objetivo abarca el reconocimiento de 3 elementos:
1. Población
2. Exposición o Intervención
3. End Point o Punto final
¿cómo iniciar la lectura crítica en medicina?

4. Población
Es el conjunto de elementos, individuos o unidades experimentales que
tienen por lo menos una característica observable en común;
Ejemplo, padecer una misma enfermedad, recibir una misma
droga, habitar un mismo espacio, etc.
Aquí se debe describir las características de la misma, si se trata
de un estudio de hombres, mujeres, edades de los participantes,
etc

5. Diferencias entre población y muestra
Queremos conocer la altura promedio de los habitantes de la provincia de
Buenos Aires.
Podemos optar por 2 métodos:
1. censamos a toda la población de Buenos Aires y en cada encuesta de
hogar o por teléfono le pedimos a las personas que nos digan su estatura
(universo o población).
2. tomamos una porción de los habitantes de Buenos Aires (muestra) y
luego INFERIMOS la altura promedio de todos los habitantes de la
provincia

6. ¿cuál es la altura promedio en Bs As?
13.827.203 habitantes (Censo 2001)
Uno por uno Tomo una muestra
Estadística no necesaria.
Error del cálculo casi 0 !!!
Estadística Necesaria
Error de cálculo menor cuanto
mayor es la muestra.
Siempre habrá Incertidumbre !!!

7. Exposición o Intervención
Tratamiento o situación a la que es sometida la
población a estudiar, droga, placebo, estudio
estandar, etc
Ej. Estudio RALES, la exposición es espironolactona vs
placebo para pacientes con insuficiencia
cardíaca.

8. End Point o Punto Final
son los criterios con los cuales se analizarán los resultados.
Ejemplo: descenso de la presión arterial con enalapril (punto final
“blando”) o descenso de la mortalidad con enalapril (punto
final “duro”).
Estudios
fisiopatológicos
Estudios
pragmáticos

9. Ejemplo

10. A Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis
David H. Miller, M.D., Omar A. Khan, M.D., William A.
Nejm, volume 348: 15-23, january 2, 2003, number 1.
 Twenty-six clinical centers in the United States, Canada, and the United Kingdom enrolled
213 patients from September 1999 until May 2000. Eligible patients were 18 through 65
years of age.
 Patients were randomly assigned to one of three treatments — 3 mg of natalizumab per
kilogram of body weight, 6 mg of natalizumab per kilogram, or placebo — with use of a
computer-generated block randomization schedule. Patients received an intravenous
infusion every 28 days for 6 months and were then monitored for an additional 6 months
for adverse effects. Neither the study personnel nor the patients were aware of the blinded
treatment assignments.
 The primary outcome measure was the number of new gadolinium-enhancing lesions
over the six-month treatment period, defined as the period following the first infusion
(month 1) to one month after the last infusion (month 6). Other MRI outcomes included
the number of persistent enhancing lesions (enhancing lesions that had also been present
on the previous monthly scan); the volume of enhancing lesions (measured with use of a
semiautomated method);.
 Secondary and tertiary clinical end points included the frequency of relapse, changes
in the scores on the Kurtzke Expanded Disability Status Scale, and patients' own
assessments of well-being. All adverse events were recorded. The treating neurologist
obtained a medical history and, at each monthly visit, conducted physical and neurologic
examinations and recorded adverse events.
población
intervención
Punto final

11. Recodar
el primer paso es definir el
OBJETIVO del estudio:
• Población
• Intervención
• End Point

12. Segundo Paso: la Hipótesis
Hipótesis (“suposición”)
Nula o Ho : plantea que no hay
diferencias entre dos grupos,
tratamientos o intervenciones.
La Ho se presume verdadera hasta
que una prueba estadística pruebe
lo contrario
Alternativa o HA: existe
verdaderamente
diferencia entre el efecto
de dos tratamientos o
intervenciones.
La HA es la hipótesis opuesta
a Ho y es la planteada por el
investigador

13. Ensayo Clínico Controlado de Natalizumab
para la Esclerosis Múltiple en Recaídas.
David H. Miller, M.D., Omar A. Khan, M.D., William A.
Nejm, volume 348: 15-23, january 2, 2003, number 1.

14. • Veintiseis centros clínicos en los Estados Unidos, Canadá y Gran Bretaña enrolaron 213 pacientes
desde septiembre de 1999 hasta mayo del año 2000. Los pacientes tenían entre 18 y 65 años de
edad.
• Los pacientes fueron randomizados asignandose uno de tres tratamientos posibles — 3 mg/Kg de
natalizumab, 6 mg/kg de natalizumab, o placebo — con el uso de una regla de bloques de números
generados por computadora. Los pacientes recibieron una infusión intravenosa cada 28 días durante
6 meses y fueron moniroreados durante 6 meses adicionales por posibles efectos adversos. Ningún
personal del estudio ni los pacientes fueron avisados de los tratamientos cegados que se instauraron.
• El punto final primario fue el número de lesiones que incrementaban con el contraste a los 6 meses
de tratamiento, definido como el período que siguió a la primera infusión (mes 1)hasta un mes
después de la última infusión (mes 6). Otros puntos finales por RMN fue el número de lesiones con
persistencia del realce del contraste (que estaban previamente en la RMN); el volumen de lesiones
que realzan (medidos con método semiautomático)
• Los puntos finales secundarios y terciarios fueron la frecuencia de recaídas, cambios en el score de
Discapacidad de Kurtzke (Expanded Disability Status Scale), y la autopercepción del estado de los
pacientes. Todos los eventos adversos fueron registrados. Los neurólogos tratantes obtuvieron
historia clínica mensual, exámen físico y neurológico y registro de efectos adversos.
¿cuáles
son
las
H
o
y
la
H
A
?

15. Descripción de las hipótesis
Ho: no existen diferencias entre
• 3mg natalizumab
• 6mg natalizumab
• Placebo
para evitar la aparición de nuevas lesiones por RMN de cerebro (end point ) en
pacientes con EM.
HA: el tratamiento con natalizumab es mas efectivo que el placebo para evitar la
aparición de lesiones nuevas por RMN de cerebro en pacientes con EM.

16. Criterios de Validez Interna
A. Criterios primarios
1.¿Se ha realizado de manera aleatoria la asignación de los tratamientos a los pacientes?
2. ¿Se han tenido en cuenta adecuadamente todos los pacientes incluidos en el estudio y
se los ha considerado en la conclusión del mismo?
a.¿Se ha realizado el seguimiento completo?
b. ¿Se han analizado los pacientes en los grupos a los que fueron asignados
aleatoriamente?

17. Ejemplo de cumplimiento de criterios
primarios de validez en un ensayo clínico.

18. Dexamethasone in Adults with Bacterial Meningitis
Jan de Gans, Ph.D., Diederik van de Beek, M.D., for the European
Dexamethasone in Adulthood Bacterial Meningitis Study
Investigators
Volume 347:1549-1556 November 14, 2002 Number 20

19. Background Mortality and morbidity rates are high among adults
with acute bacterial meningitis, especially those with pneumococcal
meningitis. In studies of bacterial meningitis in animals, adjuvant
treatment with corticosteroids has beneficial effects
Methods We conducted a prospective, randomized, double-blind,
multicenter trial of adjuvant treatment with dexamethasone, as
compared with placebo, in adults with acute bacterial meningitis.
Dexamethasone (10 mg) or placebo was administered 15 to 20 minutes
before or with the first dose of antibiotic and was given every 6 hours
for four days. The primary outcome measure was the score on the
Glasgow Outcome Scale at eight weeks (a score of 5, indicating a
favorable outcome, vs. a score of 1 to 4, indicating an unfavorable
outcome). A subgroup analysis according to the causative organism
was performed. Analyses were performed on an intention-to-treat
basis.

20. Results A total of 301 patients were randomly assigned to a treatment group:
157 to the dexamethasone group and 144 to the placebo group. The base-line
characteristics of the two groups were similar. Treatment with dexamethasone
was associated with a reduction in the risk of an unfavorable outcome (relative
risk, 0.59; 95 percent confidence interval, 0.37 to 0.94; P=0.03). Treatment with
dexamethasone was also associated with a reduction in mortality (relative risk of
death, 0.48; 95 percent confidence interval, 0.24 to 0.96; P=0.04). Among the
patients with pneumococcal meningitis, there were unfavorable outcomes in 26
percent of the dexamethasone group, as compared with 52 percent of the
placebo group (relative risk, 0.50; 95 percent confidence interval, 0.30 to 0.83;
P=0.006). Gastrointestinal bleeding occurred in two patients in the
dexamethasone group and in five patients in the placebo group.
Conclusions Early treatment with dexamethasone improves the outcome in
adults with acute bacterial meningitis and does not increase the risk of
gastrointestinal bleeding

21. 1, ¿Se ha realizado de manera aleatoria la asignación de los tratamientos a los pacientes?
Leer métodos. Los pacientes fueron asignados en forma randomizada (al
azar) a recibir dexametasona o placebo.
Es importante que en los estudio figure la manera en la que se ha realizado
esta asignación.
En este estudio vemos que la misma se realizó a través de una lista
generada por computadora de números al azar en bloques de seis.
Este código no fue roto hasta que todos los pacientes estaban
enrolados y completaron las 8 semanas de seguimiento o en caso de
producida una emergencia (que debe ser claramente definida en el
estudio).

22. 2. ¿se han tenido en cuenta adecuadamente todos los pacientes incluidos en el ensayo y se
los ha considerado a la conclusión del mismo?
Esta pregunta abarca dos cuestiones importantes:
a.¿Se ha realizado el seguimiento completo?
b.¿se han analizado los pacientes en los grupos a los que fueron asignados
aleatoriamente?

24. El paciente con una hemorragia digestiva grave seguirá a los fines
estadísticos en el grupo dexametasona.
No se puede romper la randomización del tratamiento, ya que es
justamente esta la que permite con mayor probabilidad equiparar a
los dos grupos en el resto de las características (edad, sexo,
posibilidad de edema cerebral, etc).
En cuanto al seguimiento y pérdida de pacientes, si la cantidad que
continúa es mayor al 80% y esto es balanceado en los grupos
entonces puedo continuar.

25. B. Criterios secundarios
1. ¿Se ha mantenido un diseño ciego respecto al tratamiento
aplicado, en cuanto a los pacientes, clínicos y personal del
estudio?
2. ¿Eran similares los grupos al inicio del ensayo?
3. Aparte de la intervención experimental, ¿se ha tratado a
los grupos de la misma forma?

26. ¿se ha mantenido un diseño ciego respecto al tratamiento aplicado, en cuanto
a los pacientes, clínicos y personal del estudio?
El estudio o ensayo clínico es doble ciego, la asignación del tratamiento es doble
ciego y se definió emergencia para romper la ceguera.
Recuerde que la ceguera no dice quien es el ciego; lo importante es que el ciego
sea siempre el médico investigador; el que tomará los datos a los pacientes debe
ser ciego.
La mejor forma de evitar sesgos es con el diseño doble ciego o doble
enmascaramiento, siempre mediante la aplicación de un placebo u otra droga la
que debe ser indistinguible en aspecto, sabor y textura que la droga que se está
probando

27. ¿Eran similares los grupos al inicio del estudio?
Siempre los grupos tratamiento y control debes ser similares al inicio del estudio.
En todos los grupos existen factores conocidos de inicio y factores desconocidos.
La distribución aleatoria no siempre produce grupos bien equilibrados en cuanto
a los factores pronósticos conocidos; cuando los grupos son pequeños el azar
puede hacer que se incluyan en un grupo pacientes con pronósticos
aparentemente mejores. A medida que aumentamos el tamaño de la muestra,
esta posibilidad se torna cada vez menos posible.
Recuerde el problema de la moneda: no sería extraño encontrar que en 10 tiros
de la moneda 8 sean cara, pero sí lo sería encontrar que de 100 tiros de la
moneda 80 sean cara.
Lo importante no es tanto la existencia de diferencias entre los grupos ( que en
todo ensayo clínico bien realizado estas diferencias habrán surgido al azar), sino
mas bien la magnitud de estas diferencias.

29. Aparte de la intervención experimental, ¿se ha tratado a los grupos de la misma forma?
Es necesario identificar las denominadas “cointervenciones”, es decir,
tratamientos diferentes de los tomados en cuenta para el ensayo clínico (en
este caso dexametasona y placebo).
Como co intervenciones mencionamos el tratamiento antibiótico
(amoxicilina 2 grs cada 4 horas durante 7 a 10 días) que recibieron todos los
pacientes enrolados en este ensayo clínico.
Este dato es importante, ya que alguno de los grupos puede haber recibido
un tratamiento coadyuvante diferente de los basales y que el mismo
modifique el curso natural de la enfermedad.

30. Recuerde
el tercer paso es reconocer los 5
criterios de validez (2 primarios y 3
secundarios) que nos ayudarán a determinar
si es probable o no que los resultados de un
artículo sobre tratamiento sean válidos .

31. • Muchas gracias