Repaso 2015 de LESION GLOMERULAR

1. MECANISMOS DE LESIÓN
GLOMERULAR
Dra. Irsen Huanca M.
Nefrología
UMSA 2015

2. Lesión glomerular: Epidemiología
• Las enfermedades que involucran al glomérulo
renal son la principal causa de enfermedad
renal terminal en el adulto (DM, HTA).

5. Glomérulo
• El glomérulo es responsable de la producción de la orina a partir de la elaboración
del ultrafiltrado plasmático.
• La capacidad de filtración de la barrera glomerular tiene una doble naturaleza:
mecánica y eléctrica
• La presencia de proteínas en la orina es el resultado neto de tres funciones:
filtración glomerular, reabsorción tubular y adición o secreción tubular o de vía
genitourinaria.
• Una pequeña cantidad de proteínas se encuentra presente normalmente en la
orina (secreción tubular).
• Proteinuria patológica suele reflejar presencia de una alteración de la filtración
glomerular.

6. Barrera de filtración glomerular
• Entre la sangre y el espacio
urinario, una sustancia, debe
atravesar la barrera de
filtración glomerular
compuesta por: el endotelio
fenestrado, la membrana
basal glomerular y la
hendidura del poro y la zona
que queda entre los
procesos pedicelares de los
podocitos.

7. Barrera de filtración: el endotelio…
• Tiene fenestraciones de 70 - 100
nm de diámetro.
• Está cargado negativamente por
la presencia de una
glucoproteína, la podocalixina
• No es muy resistente al paso de
macromoléculas.

8. Barrera de filtración : …membrana basal
glomerular ..
• La MBG se compone de dos capas
finas, lámina rara interna y externa, y
lámina densa.
• Colágeno tipo IV, laminina,
fibronectina, enactina y
proteoglicanos de heparán sulfato.
Estructura tipo enrejado. Impide paso
de macromoléculas en forma
mecánica (poros de 4 a 6 nm de
diámetro) y eléctrica ( presencia de
carga negativa, proteoglicanos ricos en
heparán sulfato).
• La integridad estructural de la MBG es
clave para regular la permeabilidad de
la barrera de filtración.

9. MECANISMOS DE LESIÓN
GLOMERULAR

10. Lesión glomerular: Fisiopatogenia
• Activación de diversas vías proinflamatorias, del complemento y cascada
de coagulación, influjo de leucocitos circulantes, síntesis de citoquinas y
liberación de enzimas proteolíticas.
• Células residentes dentro del riñón se activan luego de la lesión y
participan en subsiguientes procesos destructivos o restaurativos. La
apoptosis o muerte celular programada pueden jugar un rol tanto en la
resolución de la enfermedad como en su profundización.
• Alteraciones adaptativas hemodinámicas en los glomérulos que quedan
funcionales causan hiperfiltracion, hipertensión intraglomerular y estrés
intravascular anormal que exacerban la lesión glomerular.

11. MECANISMOS DE DAÑO GLOMERULAR
Inflamación
Immune
-Immunocomplejos: circulantes o generados “in situ”.
- Anticuerpos anti-membrana basal. (Goodpasture)
- ANCA: Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
(vasculitis).
-Immunidad celular.
Afectación de
pequeños vasos
-Vasculitis
-Microangiopatias trombóticas
-Embolos de colestrol
Metabólico o Toxico
-Diabetes
-Amiloidosis
-Medicamentos o agentes tóxicos
Hemodinámicos: hiperfiltración
Glomerulonefritis

12. MECANISMOS
INFLAMATORIOS

13. INMUNOLÓGICOS
• La inmunidad desempeña un papel
fundamental en el desencadenamiento de
muchos tipos de lesiones glomerulares .
Inmunidad humoral
• Se han detectado depósitos locales de
anticuerpos en varias glomerulonefritis y se
ha comprobado que la transferencia pasiva
de anticuerpos desencadena la lesión
glomerular.

14. • Multitud de antígenos pueden causar una
respuesta inmune nefritogénica.
• Los anticuerpos pueden reaccionar con
antígenos fijos de la matriz extracelular o de
las células glomerulares.
• Los anticuerpos anti-MBG reaccionan con el
dominio NC1 de la cadena alfa 3 y alfa 4 del
colágeno IV humano.

15. • Los anticuerpos causantes de la nefropatía
membranosa experimental de Heymann se
unen a una proteína de la membrana del
podocito (gp330, megalina) y el
inmunocomplejo resultante se deposita en el
exterior de la célula.

16. • Los anticuerpos frente a antígenos intrínsecos
del glomérulo pueden ocasionar daño renal
por interferencia con la función del antígeno
(p. ej., activación o antagonismo de
receptores) o por fijación de complemento
que active la liberación de mediadores de la
inflamación o la muerte celular.

17. Mecanismos inmunológicos de
las glomerulopatías
Activación “in situ” de
anticuerpos frente a antígenos
glomerulares
(Enf. anti-MBG , GNM))
Depósito de complejos antígeno-
anticuerpo originados en la
circulación
(Enfermedad por C.I. Circulante)
Activación primaria de los
linfocitos T
(Lesiones mínimas)
Liberación de mediadores de
la inflamación
Lesión glomerular
Activación de la coagulación Activación del complemento

18. • El depósito de inmunocomplejos
desencadena la lesión glomerular por dos
mecanismos fundamentales:
Activación del complemento y activación de
receptores Fc.
Los inmunocomplejos pueden eventualmente
ser aclarados y desaparecer.

19. Inmunidad celular
• Los linfocitos T regulan la respuesta inmune
humoral, pero existen menos datos sobre su
participación en la lesión directa del
glomérulo.
• La participación de la inmunidad celular
parece especialmente importante en la
GRP progresiva, donde la interferencia
terapéutica con las respuestas inmune tipo
Th1 mejora la evolución

20. MEDIADORES DE LA LESIÓN INMUNITARIA
GLOMERULAR

21. FORMACIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS
IN SITU
• GNM: formación in
situ de
inmunodepositos
subepiteliales,
producen daño en
los podocitos por
mecanismo mediado
por el complemento
Antígeno
Anticuerpo
C5b-9
Proteasas, oxidantes, prostanoides
y citocinas FTC, alteraciones en
citoesqueleto, alteración de
diafragmas y el desprendimiento
podocitario

22. FORMACIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS
IN SITU
• Se depositan en la lamina
rara externa de la
membrana basal glomerular
y causan el espesamiento o
engrosamiento de la pared
capilar glomerular.

23. FORMACIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS
IN SITU
ROS: peroxidación lipídica,
degradación del colágeno IV

24. LESION GLOMERULAR PRODUCIDA POR ANTICUERPOS

25. LESION GLOMERULAR PRODUCIDA POR ANTICUERPOS

26. ACTIVACIÓN INFLAMATORIA
INESPECÍFICA
Puede causar o agravar el daño glomerular.
Por ejemplo, la inyección de
lipopolisacárido bacteriano ("endotoxina“
bacteriana) o del factor de necrosis tumoral
(TNFa) causa daño glomerular en animales
de experimentación y agrava la evolución de
glomerulonefritis experimentales.

27. El factor nefrítico y de los anticuerpos
frente al citoplasma de neutrófilos (ANCA)
causan daño glomerular.
Ambos podrían ser ejemplos de activación inespecífica
de la inflamación. El factor nefrítico es un
autoanticuerpo IgG que reacciona con la convertasa de C3
de la vía alternativa, C 3bBb,
estabilizándola frente a la disociación por el factor H.
Esto favorece una activación continua del
complemento en la glomerulonefritis
membranoproliferativa hipocomplementémica.
Los ANCA contribuyen a la activación de neutrófilos en
cultivo.

28. Lesión glomerular: Fisiopatogenia
• TGF β detiene a las células en la fase G1 del ciclo celular ,
determinando la hipertrofia de las mismas, ya que es en esta
etapa cuando incrementan su tamaño y se estimula la síntesis
proteíca.
• Además TGF β induce fibrosis glomerular, aumentando la
producción de matriz extracelular (colágeno, fibronectina,
laminina, y proteoglicanos) e inhibiendo la actividad de
enzimas que degradan las proteínas de matriz a través de la
vía del inhibidor 1 de activación del plasminógeno (PAI-1).

29. Injuria glomerular: Fisiopatogenia
• Distintas noxas hacen que los podocitos se desdiferencien, aumenten su
tasa de proliferación y/o vayan a apoptosis.
• Las células apoptóticas pierden el contacto con células adyacentes y con la
matriz extracelular y son arrastrados por el flujo urinario produciéndose
pérdida podocitaria. Se ha identificado la apoptosis de podocitos como un
hecho característico en modelos animales de síndrome nefrótico.
• Factores que incrementan la apoptosis en podocitos y generan proteinuria
son angiotensina II, hiperglicemia, factor transformante de crecimiento 1
(TGF 1) y radicales libres de oxígeno.

30. MECANISMOS METABÓLICOS O
TÓXICOS

31. • La hiperglucemia modifica directamente el
comportamiento de células renales cultivadas,
como la producción de citocinas y de
matriz extracelular, la expresión de genes
reguladores de la apoptosis y el ritmo de
mitosis y apoptosis.
• Condiciona la aparición de productos de
glucosilación avanzada de proteínas (AGE).

32. • Los AGE modifican la función o estabilidad de
proteínas y activan a los receptores
específicos (RAGE) que median la
producción de citocinas, matriz extracelular
y moléculas de adhesión, además de
modular la proliferación celular.

33. • Las lipoproteínas, concretamente las LDL,
desencadenan respuestas potencialmente
lesivas en células mesangiales cultivadas,
como proliferación, síntesis de matriz, de
citocinas y de factores quimiotácticos.

35. CONCEPTO 1
Las medidas que reducen la
presión intraglomerular
reducen el desarrollo de daño
glomerular y proteinuria

36. CAMBIOS
HEMODINÁMICOS
PROTEÍNA
CINASA C
IGF-I / NO DIACILGLICEROL
AGE / VÍA DE LOS
POLIOLES
RAGE-κβ
RAS
“n” VÍAS DE
ACTIVACIÓN
HIPERTROFIA RENAL
EXPANSIÓN MESANGIAL
DESARROLLO DE PROTEINURIA
FORMACIÓN DE NÓDULOS
FIBROSIS TUBULOINTERSTICIAL
IRCT

37. CAMBIOS
HEMODINÁMICOS
PROTEÍNA
CINASA C
IGF-I / NO DIACILGLICEROL
AGE / VÍA DE LOS
POLIOLES
RAGE-κβ
RAS
“n” VÍAS DE
ACTIVACIÓN
HIPERTROFIA RENAL
EXPANSIÓN MESANGIAL
DESARROLLO DE PROTEINURIA
FORMACIÓN DE NÓDULOS
FIBROSIS TUBULOINTERSTICIAL
IRCT
CONCEPTO 2
HIPERTROFIA RENAL
El área de superficie de
filtración se encuentra
incrementada y obedece a la
estimulación de diversos
factores de crecimiento

38. CAMBIOS
HEMODINÁMICOS
PROTEÍNA
CINASA C
IGF-I / NO DIACILGLICEROL
AGE / VÍA DE LOS
POLIOLES
RAGE-κβ
RAS
“n” VÍAS DE
ACTIVACIÓN
HIPERTROFIA RENAL
EXPANSIÓN MESANGIAL
DESARROLLO DE PROTEINURIA
FORMACIÓN DE NÓDULOS
FIBROSIS TUBULOINTERSTICIAL
IRCT
CONCEPTO 3
Los dos cambios
estructurales que
correlacionan con la
progresión en ND son
EXPANSIÓN MESANGIAL y
FIAT

39. MECANISMOS DE LESIÓN

40. Glomeruloesclerosis diabética
• La injuria podocitaria tiene un rol central en la progresión de la nefropatía
diabética.
• La reduccción del número de podocitos condiciona PU y muestran que el
número de podocitos es el mejor predictor de evolución glomerular en la
diabetes tipo II de los indios PIMA
• La progresión de la glomerulopatia se asocia con mayor podocituria
• Los mecanismos subyacentes para la pérdida podocitaria estarían
deteminados por injuria oxidativa junto con un agrandamiento glomerular
resultante de la insulina y otros factores de crecimiento

41. En la diabetes tipo 1 o tipo 2 , la evolución de la enfermedad
renal desde la microalbuminuria a la proteinuria, representa una
progresión del daño de la MBG.

42. MECANISMOS METABÓLICOS O
TÓXICOS
• En el estadío de microalbuminuria, todos los
parámetros de selectividad del tamaño (radio medio y
aumento de la distribución de radios de los poros
restrictivos, así como la magnitud de los poros grandes)
no se ven muy alterados en un principio.
• Con un aumento en la severidad de la nefropatía, el
número y el pico de los radios de los poros pequeños se
ven también poco alterados.

43. Las correlaciones estructurales y funcionales encontradas en la diabetes son:
Aumento en el grosor de la membrana basal glomerular
Ensanchamiento de los procesos pedicelares
Una disminución de la densidad de los podocitos por glomérulo
Sólo los pedicelos ensanchados se correlacionaron significativamente con un aumento
en los poros grandes.

44. Injuria glomerular: Fisiopatogenia
• La expresión de nefrina está reducida en los glomérulos de pacientes
con nefropatía diabética. IECA incrementan expresión de nefrina y
reducen proteinuria. El efecto antiproteinúrico de IECA y bloqueadores
AT1 son factor muy importante de protección renal en pacientes con
nefropatía diabética y no diabética. Existen receptores para
angiotensina II en el podocito.
• IECA atenúa la proteinuria a través factores hemodinámicos y también
por al reducir el radio de los poros del diafragma de hendidura
• En la mayoría de las nefropatías proteinúricas del adulto, la pérdida de
pedicelos es considerada una manifestación temprana de un espectro
continuo de lesión del podocito que incluye vacuolización, formación
de pseudoquistes, desprendimiento y pérdida podocitaria.

45. • Existen otras glomerulopatías humanas
caracterizadas por el depósitos como la
amiloidosis, la enfermedad por depósito de
cadenas ligeras o cadenas pesadas, y en las
glomerulonefritis fibrilar e inmunotactoide,
existen depósitos proteicos extracelulares,
sin que estén bien caracterizados los
mecanismos de daño renal.

46. TOXICOS
• Existen varios tóxicos capaces de causar
daño glomerular. La adriamicina y la
puromicina son tóxicos para los podocitos y
causan síndrome nefrótico en ratas.
• El veneno de la serpiente Habu causa
mesangiólisis. El tóxico de mayor interés en
patología humana es la verotoxina de las
cepas de E. coli que causan síndrome
urémico hemolítico.

47. TOXICOS
• Esta toxina se une a receptores
glucolipídicos de la membrana celular, que
son especialmente
• abundantes en las células endoteliales
glomerulares expuestas al TNFa, penetra en la
célula e inhibe la síntesis de proteínas.

48. INFECCIOSOS
• Los agentes infecciosos pueden producir
toxinas o desencadenar respuestas inmunes
anómalas o frente a antígenos microbianos
GNPI o infección por el VHC que contribuyen
al daño renal.
• Varios virus infectan a las células
glomerulares cultivadas, VHB y CMV. La
patogenia de la glomeruloesclerosis focal y
segmentaria por el VIH no es clara

49. MECANISMOS
HEMODINÁMICOS

50. • Los factores hemodinámicos han sido
implicados en la nefropatía hipertensiva y en
la lesión glomerular con reducción de masa
renal.
• El aumento mecánico de la presión
intraglomerular modifican la biología de
distintas estirpes celulares.

51. • Aumenta la producción de matriz
extracelular de las células mesangiales
por un mecanismo mediado por el (TGF - ß),
y estimula la producción del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF) por células endoteliales. La hipoxia
induce la producción de citocinas, como la
IL-1, IL-8 y PDGF, aumenta la expresión del
receptor letal Fas y puede causar muerte
celular por apoptosis.

52. SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA (SRA)
Reconocido rol crítico en:
1. Regulación Presión arterial (Pa)
2. Autoregulación del flujo sanguíneo renal
3. Homeostasis de fluidos y electrolitos
4. Desarrollo renal
5. Ciclo celular
Hallándose rol también en:
• Regulación ácido-base
• Gametogenesis
• Desarrollo cognitivo

53. SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
ALDOSTERONA
• A nivel renal, la administración de AII, produce
vasoconstricción, reduciéndose el flujo cortical y el
filtrado glomerular, el efecto vasoconstrictor sobre la
arteriola eferente, es más intenso que sobre arteriola
aferente y se produce un incremento relativo de la
fracción filtrada.

54. GENÉTICOS
• Sindrome de Alport
• Déficit de lecitín-colesterol acil-transferasa
(LCAT)
• Deficit de la alfa-galactosidasa (enfermedad
de Fabry) también causan nefropatías
glomerulares.

55. FIN