Ejes hipofisiarios

TRH

 Hormona peptídica de menor peso molecular.

 Tripéptido : pyroGlu-His-Pro -NH .

Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores.

ESTRUCTURA DEL PÉPTIDO Y EL GEN DE L A TRH

TRH
La pre-pro-TRH puede ser un
factor hipofisotrópico

Se ha demostrado su liberación en secciones del
hipotálamo

Potencia los efectos de la TRH para la liberación de
TSH

También se libera en la eminencia media e inhibe
liberación de ACTH

Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores

EFECTOS SOBRE LA HIPÓFISIS Y MECANISMO DE
ACCIÓN

TRH TSH T3
T4

Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores.

TRH
 Potente factor de liberación de PRL ***

 Pac con Hipotiroidismo Hiperprolactinemia

 En sujetos sanos no ejerce acción sobre otras
hormonas hipofisarias.

 Acromegálicos, IRC, hepatopatías GH

 Enf. de Cushing. ACTH


HORMONA LIBERADORA DE
TIROTROPINA
 Secretada por terminaciones nerviosas
situadas en la eminencia media del
hipotálamo:

 Núcleo dorsomedial
 Núcleo supraquiasmático
 Núcleo ventromedial
 Hipotálamo anterior
 Área preóptica
 Núcleo paraventricular

 Transportadas por sistema portal
hipotálamo hipofisiario.

Regulada por:
Hipofisotrópicos hipotalámicos.
Retroalimentación neg por HT.

Factores inhibidores:
Eje hipofiso-tiroideo:
•HG
•Somatostatina
•VC hormonas tiroideas
•Dopamina
•Vel secreción:
•Glucocorticoides
•Vel eliminación.
•Def de leptina
•Vel conversión.
•FNT-α
•Il-1β e il-6
•HT actúan sobre
hipófisis y el hipotálamo
•Estimulan:
•Cambios de
•Efecto de T4 sobre TRH
temparatura (frío)
•Bloqueo receptores
de dopamina

T4 se fija trastirretina Cel epiteliales
Segrega a través del plexo coroideo
de la BHE del ventrículo lateral

T4 – T3
Desyodinasa tipo II

Unión a receptores
TRα1 TRβ1 y TRβ2

HORMONA LIBERADORA DE
CORTICOTROPINA

 Eje HHSR. Responde a las agresiones internas o
externas a la homeostasis.

 Este sistema se forma por:
Vías neuronales liberación de catecolaminas por
MS.

Regulación Hipotálamo-hipofisiaria de liberación de
ACTH producción de glucocorticoides en CS.

 CRH + AVP liberación hipofisaria de ACTH.


LOCALIZACIÓN DE NEURONAS CRH

 Otras
localizaciones
de CRH:
tronco
cerebral,
estructuras
límbicas,
corteza
prefontral,
placenta
humana,
linfocitos,
SNA, etc.

ESTRUCTURA DEL GEN Y PROTEÍNA DE L A CRH

Péptidos de la CRH

fijación a receptores CRH-R1 y CRH-R2 (receptores
unidos a proteína G)

Activación de adenilatociclasa

Hay 2 variantes de escisión en el dominio
aminoterminal extracelular: CRH-R2α y CRH-R2β y
una variante de escisión N- terminal: CRH-R2δ.

FUNCIONES EXTRAHIPOFISARIAS CRH

 Actividad sobre algunas conductas como ansiedad,
humor, vigilia, locomoción, alimentación.
 Regulación de las respuestas inflamatorias-

 Factor parácrino en endometrio (decidualización e
implantación)

 Inhibición de alimentación inducida por el estrés


CONTROL POR RETROALIMENTACIÓN
GLUCOCORTICOIDES

Se unen a dos tipos de receptores en hipófisis:
- Tipo I o Mineralocorticoide (afinidad por
Aldosterona) Determinan la act basal del eje
HH
- Tipo II o Glucocorticoide Median las
respuestas al estrés.}

 En hipófisis: Inhiben la secreción de ACTH y la
síntesis de mRNA de la POMC
 En hipotálamo: Inhiben secreción de CRG y AVP .


Síntesis y liberación de AVP OT y ACTH
,

REGUL ACIÓN DEL EJE HIPOTÁL AMO-HIPÓFISIS-
SUPRARRENAL

 GHRH

 -Identificada en 1982

 -Reichlin propuso su existencia

 -Aislamiento de un tumor de la cola de
páncreas

 Biología celular y molecular:

 Hormona peptídica

 Producción: Nc arcuato

 Liberación en la circulación portal hipofisiaria

 Acción sobre los somatotropos

 Péptido GHRH

 -Miembro
de una familia de péptidos
homólogos

 -Provenientes de un ancestro común

 -Los
residuos (1-29) son necesarios para la
unión al receptor

 Distribución tisular:

 -Nc perifornical y Nc infundibular
 -Nc ventromedial (estimulación eléctrica)

 -Inervación reciproca con neuronas de somatostatina
y presencia de receptores

 -Aparición en la semana 18 a 29 de gestación

 Otros sitios con GHRH:

- Hipofisis anterior
- Ovario
- Testículos
- Placenta
- Leucocitos
- Medula adrenal
- Páncreas
- Tracto GI

RNAm GH y liberación dinámica:

-Aumenta la tasa de transcripción
de RNAm de GH
-Aumenta la liberación de GH de
síntesis reciente
-Incrementa la liberación de la GH
preformada

 Potenciadores:

- Glucocorticoides
- Triyodotironina
- Péptido liberador de GH

 Inhibidores:

- Somatostatina
- IGF-1

 Factores que influyen en la liberación:

 Edad:

- Reducción en la expresión del gen de GHRH
- Disminución en la unión a nivel hipofisiario

 Sexo:

- Mayores niveles de RNAm en hombres
- Mayor respuesta del somatotropo en ratas
macho

 Efectos en el eje:

- Liberación de GH

- Aumenta el crecimiento corporal u orgánico

- Hiperplasia mamosomatotropa (12 meses)

 AGL y la GH:

- Disminuyen la liberación de GH en respuesta
a GHRH

 Glucocorticoides:

- Disminuyen la expresión de GHRH en el
núcleo arcuato

 Efectos no asociados al eje:
- Liberación gastrina, insulina, glucagon y
somatostatina
- Proliferación celular del tracto GI
- Aumenta actividad de la hidroxilasa de tirosina y de
la aciltransferasa de colina
- Inhibe la liberación de TRH
- Incrementa el sueño no REM

HORMONA DE CRECIMIENTO
 Se produce en las células mamosomatotropas

 Somatotropo → 35-45% de las células hipofisarias
 Porción lateral de la adenohipófisis
 Gránulos secretores 700 µm
 Contiene 5 a 15mg de GH

 Gen se localiza en 17q22-24 locus de 66kb
 Cinco exones y cuatro intrones

Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11ª ed


•GH = polipéptido 191 aa

•Estructura cristalina con 4 hélices alfa

•GH 22 kd→ 75%
acetilada,
actividad de promoción del crecimiento

•GH 20 kg→ 10%
desaminada
Delección de los aa 32-46
Efectos diabetógenos
Eliminación más lenta


•Patrón de secreción pulsátil

•Ritmo aproximado 0.25-0.52 mg/m2/dia(≈ 0.4 a
0.5mg/24h)

•Circulación fetal: 150 µg/L

•Neonatos: 30 µg/L

•Infancia : 7 µg/L
•Aumento de la masa y amplitud de los pulsos
en la pubertad, sin modificación en la
frecuencia
Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:37-55


•Hombres: GH se secreta en horas tempranas de la
noche, en el dia la secreción es hipopulsátil con un
componente basal bajo

•Mujeres: múltiples episodios secretores GH, con
una secreción basal alta durante el día y
relativamente atenuada la liberación nocturna


FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE

•La regulación está dada principalmente por
neuropéptidos hipotalámicos: GHRH y SRIF
•IGF-1
•Estado nutricional
•Esteroides gonadales
•Ghrelina



•HORMONA LIBERADORA DE HORMONA
DEL CRECIMIENTO

 Somatotropo expresa receptores GHRH

 Actividad mitótica del somatotropo

 Provoca transcripción del gen GH y su
liberación


REGULACION DE LA
SECRECIÓN
DE GH
•SOMATOSTATINA

•Péptido de 14 aa

•Principal regulador negativo de GH

•Somatotropo expresa SRIFR 2 y 5

•Antagoniza efecto mitogénico de GHRH

•No inhibe síntesis de GH

•Afecta la liberación de GH pulsátil y la magnitud basal

•No afecta la generación de pulsatilidad



•GHRELINA

•Péptido de 28 aa, sitetizado cél neuroendócrinas
gástricas

•Induce producción de GHRH y GH

•La presencia de GHRH es esencial para su función



IGF-1

•efecto de asa negativo

•Suprime GH en un 50 a 80%
a expensas de la disminución
de la amplitud de pulso

•En mujeres suprime la
liberación de GHRH

•Su efecto negativo requiere un
hipotálamo intacto



•SUEÑO

•La secreción de GH aumenta en el sueño

•Máximo pico a la media noche

•Posterior al inicio del sueño de ondas lentas

•Mujeres constituye solo una fracción del total GH

•Hombres casi el total de la secreción de GH

•Nadir 8 a 14 hr
•Pico 22 a 02 hr
•Incremento a la sensibilidad GHRH



•ESTEROIDES GONADALES

•Reguladores positivos de eje somatotropo

•Mujeres
•Mayor secreción de GH en respuesta GHRH
•El aumento de GH en la pubertad se relaciona con E2
•Los E2 suprimen síntesis hepática de IGF-1

•Hombres
•Testosterona incrementa la amplitud de pulsos de GH
•Andrógenos incrementa síntesis de IGF1



•INFLUENCIAS
NUTRICIONALES

•Hiperglucemia → suprime
transitoriamente GH(↑ SRIF)

•Hipoglucemia → secreción aguda
GH

•Ayuno → ↑ GH por ↓ IGF1

•Ácidos grasos libres → inhiben
liberación de GH


FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE GH

ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE
CRECIMIENTO

•En estado basal de ayuno estimula lipólisis y
oxidación lipidica

•Metabolismo lipídico

•Incrementa AGL y cpos cetónicos (lipólisis y cetogénesis)

•Incrementa las concentraciones de glicerol

•Incremento intramiocelular de triglicéridos

•Inhibe lipogénesis y sintasa de ácidos grasos

Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177

CRECIMIENTO

•Metabolismo lipídico

•Estimula lipasa hormono sensible (lipolítico)

•Suprime lipoprotein lipasa en el tejido adiposo

•Estimula oxidación de AGL

•Via IGF1 inhibe 11β OHD 1 en tejido adiposo

•Disminuye diferenciación del preadipocito a adipocito
maduro


CRECIMIENTO


CRECIMIENTO

•Metabolismo de la glucosa

•Inhibe la captación de glucosa por el músculo

•Disminuye la oxidación de la glucosa

•Sin producir cambio en la producción de glucosa
endógena

•Incrementa gluconeogénesis (alanina, lactato→ riñón)


CRECIMIENTO

•Metabolismo proteíco

•Incrementa síntesis proteica muscular

•sin efecto en la degradación de proteínas musculares

•Disminuye síntesis hepática de nitrógeno de urea

•Disminuye degradación/oxidación de aa

•Incrementa liberación de glutamina

•Efecto anabólico


CRECIMIENTO

•Gasto energético

•Estimula el gasto energético basal

•Estimula la conversión perifñerica de T4 a T3 (10%)

•Estimula las proteinas desacopladoras tipo 3 (UCPs3) en
músculo esquelético y grasa

•Incrementa el gasto cardiaco en reposo

•Aumenta el flujo sanguíneo a músculo-esquelético y
riñones


CRECIMIENTO

•IGF 1

•Péptido dependiente de la GH
•Determinante es el estado nutricional
•En ayuno la síntesis de IGF1 es refractaria a GH, permite
la movilización de AGL
•Para mantener una IGF1 normal se requiere
carbohidratos e insulina
•Sus valores varían con la edad cronológica
•IGFBPs determinan las fracción libre IGF1


GNRH
 Las neuronas de GnRH
 Localizadas en el núcleo arcuato del hipotalamo medial basal y
del área preóptica del hipotálamo anterior.

 Distribuido en éstas áreas sin formar un núcleo.

 Migran del cerebro al hipotálamo durante el desarrollo
embriónico:
Asociación con Síndrome de Kallman.

• Decapéptido.

• 2 Isoformas estructurales:
GnRH I: factor liberador
GnRH II: neurotransm.

Cambios de aminoácidos
le confiere mayor
efectividad en estimular-
inhibir la liberación
gonadotropinas.

Leuprolide,
nafarelina,
buserelina.

La GnRH proviene de
pre-pro-GnRH: 4 partes.

Secreción pulsátil con una
frecuencia y amplitud
definida.

Pulsos son secretados en
intervalos de una hora.

GNRH
 Mecanismo de acción:

 Une a la superficie celular mediante receptor de proteína G.
 EL número de receptores varía de acuerdo a la frecuencia del
pulso:

 La concentración es alta con frecuencias de pulso altas (de 30 minutos).
 Las concentración de receptores es baja por una frecuencia de pulso

baja.

DESARROLLO TEMPRANO DE L A
PUBERTAD
 Periodo posnatal: disminución de la secreción de GnRH,
neuronas GABAérgicas como mayor inhibidor.

 El neuropéptido Kisspeptina (ligando natural del GPR54)
expresado en el núcleo arcuato y anteroventral es
suprarregulado en la pubertad y causa secreción de GnRH

 GALP (péptido similar a la galanina) expresado en el núcleo
arcuato, es un potente estimulador de liberación de
gonadotropinas y de la conducta sexual.

GONADOTROPINAS

 Lascélulas gonadotropas
comprenden del 10-15% de las
células de la hipófisis.

 Laexpresión genética especifica
de los gonadotropos depende de
los receptores huérfanos SF-1
DAX-1.

GONADOTROPINAS

 Secreción diaria de LH: 1,000 UI
 Vida media de 90 minutos (subunidad beta)

 Secreción diaria de FSH: 200 UI
 Vida media de 500 minutos (subunidad beta)

 Pulsos de LH secretorios cada 55 min.

GONADOTROPINAS

90 min. Fase folicular temprana

60-70 min. Fase folicular tardía
LH
100 min. Fase lútea temprana

200 min. Fase lútea tardía

GONADOTROPINAS

MODUL ADORES DE L A SECRECIÓN:

- Neurotransmisores
- Estradiol (aumenta la frecuencia de los pulsos)
- Progesterona (disminución en la frecuencia)

Inhibidores: dopamina, B endorfinas, opioides,
esteroides sexuales.

GENERALIDADES

• Células de lactotropo = 15 – 25%.
• Hiperplasia de lactotropos durante la lactancia.
• Origen de lactotropos a partir de somatotropos
postmitóticos.
• Dos localizaciones (expresión genética de PRL):
1. Poliédricas de localización difusa.
2. Células pequeñas y anguladas en las alas laterales y cuña
medial.
• Somatomamotropas

Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinología. 11ª. edición

NEURORREGULACIÓN Y FISIOLOGÍA
 Hormona proteica secretada por lactotropos.
 Codificada en el cromosoma 6.

 Principal secreción: Hipófisis

 Secundarias:
 SNC
 Sistema inmunológico
 Útero
 Placenta
 Glándulas mamarias.

Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008) 67 - 99

PROLACTINA
 Origen a partir de un único gen ancestral común

GH PRL hLP

 Molécula 199 A.A. con 3 enlaces disulfuro
 Se pliega sobre si misma formando una estructura
terciaria con 3 puentes disulfuro intracadena
 4 dominios alfa-helicos


PROLACTINA

• Isoformas de distinto peso molecular
1. Monómeros de PRL (“pequeña”) de 23 kd 8 y 16 kd
(antiangiogénica)
2. Dímeros de PRL (“grande”) de 48 – 56 kd
3. Polímeros de PRL (“big-big”) >100kd
4. Forma glucosilada, < bioactividad (“little”)
• Los monómeros son las isoformas con mayor
bioactividad.
– Secreción por TRH


NEURORREGULACIÓN Y FISIOLOGÍA
 Alta actividad secretora espontánea
 Tono predominante inhibidor
 Dopamina (síntesis y secreción)
 Receptores D2

 Efectos sobre el TIDA (sistema tuberoinfundibular
dopaminérgico) y tubero hipofisiario.
 Glucocorticoides (inhibición de secreción inducida por
opioides).
 Hormonas tiroideas, TRH.


REGULACIÓN DE PROLACTINA


RECEPTOR DE PROLACTINA
 Familia de receptores de citocinas
 Cr 5p13, 10 exones. 598 A.A.

 Dominio extracelular, transmembrana hidrofóbico y
intracitoplasmática (GH)
 JAK/STAT
 Fosforilación de la proteína tirosina, activación JAK2 – STATS1 a 5

 Expresión
 Mama, hipófisis, cerebro
 Hígado, adrenales, islotes pancreáticos
 Riñones, próstata, ovario, testículo
 Intestino, epidermis
 Pulmón, miocardio, linfocitos


FUNCIONES PROLACTINA

1. Producción láctea en Embarazo y lactancia
 Esencial ??
1. Efectos metabólicos y reproductivos
2. Desarrollo mamario
3. Síntesis de melanina
4. Conducta parental

* Palomas, animales de agua dulce, busqueda de agua
(Tritón).


 Neurona dopaminérgicas se dividen PIF
 Grupo A12 núcleo arcuato
o TIDA eminencia media
o THDA se proyecta al lóbulo neural e intermedio

adenohipósis

 Grupo A14 núcleo periventricular anterior (PHDA)
lóbulo intermedio
de la hipófisis

 Receptores de Dopamina acoplados a proteína G
 Inhibe transcripción del gen PRL (inhibibicion MAPK, PC,
fosforilación de Ets)

Inhibe adenilciclasa cAMP intracelular

Corrientes de K+

Producción de
Ca 2+
inositolfosfato

Exocitosis
Gránulos
de RPL

PIF
 Acción de Dopamina en hipófisis
 Inhibe secreción del lóbulo intermedio (POMC)
 Disminuye MSH
 Regula expresión del gen POMC
 Regula proliferación de melanotropo
 Inhibe moderadamente TSH

PIF
 GABA
 GABA A (inhibe lactotropos y melanotropos)
 GABA B (inhibe melanotropos)
 Somatostatina
 Calcitonina

PIF
 Estímulos que favorecen Factores liberadores de PRL
la producción de PRL  Vasopresina
 Factores de liberación de  Angiotensina II

prolactina  NPY
 TRH  Galanina
 Oxitocina  Sustancia C
 VIP  Péptidos bonbesina like
 Neurotensina
 PrPR

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