Enfermedad de Kawasaki. Enfermedad vascular

Enfermedad de
Kawasaki
Dra. Gilma Díaz
R2 de Pediatría

Definición
Es una enfermedad caracterizada por una
vasculitis sistémica que afecta a vasos de
mediano y pequeño calibre, y cuya
incidencia más alta es en niños menores de 5
años
Arch Med Sci Atheroscler Dis. 2018; 3: e41-e45.

Historia
- Descubierto en 1961
- Dr. Tomisaku Kawasaki
- Primer paciente: niño de 4 años
- Se creía que era una forma atípica de fiebre escarlatina
o síndrome de Stevens Jonhson
- Autopsias revelaban aneurismas coronarios
- 35 años después fue reconocida la enfermedad

Epidemiología
Distribución
universal
Mayor prevalencia
en países
Asiáticos
Incidencia en
Japón:
264/100,000 niños
Incidencia en
Inglaterra:
9.34/100,000
niños
Mayor prevalencia
en Enero y Junio,
menor en Octubre
Hombres 1.6
veces más
frecuente que en
mujeres

Es la principal causa de enfermedad cardiaca adquirida en
niños en países industrializados
Afecta principalmente a niños
menores de 5 años
Se puede presentar a cualquier edad, inclusive hay
reportes en adultos
Pediatrics and Neonatology. 2012; 53: 4-11.

Etiología
• No se ha identificado el agente
etiológico
• Múltiples teorías

• Polimorfismos del
receptor de IgG
• Susceptibilidad
genética basada en
etnicidad
Predisposició
genética

10-20 veces más frecuente en
pacientes Asiáticos que en
Europa o Norteamérica
Polimorfismos de
nucleótido único en
múltiples genes se asocian
a mayor susceptibilidad
Nature Reviews Rheumatology. 2020; 16: 391-405.

Algunos polimorfismos:
ITPKC (1,4,5-trifosfato 3-quinasa C de inositol): bloquea al IP3
(1,4,5-trifosfato de inositol) regulando negativamente la
activación de las células T
Polimorfismos en este gen se asocian con hiperreactividad de
células T, activación del inflamosoma NLRP3 e incremento de IL-
1B e IL-18 con mayor riesgo de aneurismas
• Vías de señalización del calcio:

CD40L: proteína expresada en linfocitos T y B,
monocitos y plaquetas. Su receptor (CD40) se encuentra en las
células endoteliales y presentadoras de antígenos
Función: supervivencia, activación y proliferación celular así como
producción de citocinas
Pacientes con Kawasaki tienen mayor expresión de CD40L en sus
linfocitos T CD4+
• Polimorfismos en el ligando CD40:

Es un patrón de reconocimiento de moléculas del
sistema inmune innato, que se une a la pared de
patógenos y activa al complemento
Un polimorfismo en MBL2 predispone a enfermedad por
Kawasaki y mayor riesgo de daño coronario
• Polimorfismos en la manosa ligadora de lectina:

Polimorfismos en estos receptores se asocian con el
desarrollo de enfermedades autoinmunes e infecciosas
En Kawasaki se encontró polimorfismo en el locus FCGR2A que
codifica para el FcγRIIA (CD32), receptor de IgG
Podría explicar porque algunos pacientes no responden a la
inmunoglobulina intravenosa
• Polimorfismos en receptores de inmunoglobulinas:

•Reconocimiento del
virus por
macrófagos con
activación de
inmunidad innata
Agente
infeccios

¿Qué hace sospechar una etiología viral?
Predomina en
ciertas estaciones
Niños mayores de
6 meses…
¿Anticuerpos
maternos?
Niños menores de
6 años…
¿maduración del
sistema inmune?
Presentación
clínica similar a
proceso infeccioso

Posibles agentes infecciosos involucrados:
Menor cantidad de
anticuerpos contra
en antígeno de
cápside en niños
Japoneses
¿Respuesta inmune
anormal al virus del
Epstein Barr?
Epstein Barr Detectado más
frecuentemente en
secreciones
respiratorias de
pacientes con
Kawasaki
No hay más estudios
disponibles por el
momento
Coronavirus
humano

Detección de
actividad de la
transcriptasa inversa
específica de
retrovirus en el
sobrenadante de
cultivos de células
mononucleares de
sangre periférica
Retrovirus
En 2020 se identificó
un péptido
reconocido por
anticuerpos
producidos durante
la fase aguda de
Kawasaki
Epítopos de
proteínas similares a
hepacivirus
Hepacivirus

Conclusión: Kawasaki no es causada por uno
sino por múltiples agentes infecciosos
En la etapa aguda hay infiltración de células
plasmáticas IgA+ en tracto respiratorio, se
cree que es la puerta de entrada a un virus
Otras sugerencias: el desencadenante podría
ser una toxina ambiental o un antígeno
transportado por aire

Resumen de
los diferentes
posibles
agentes
etiológicos

Fisiopatología
Respuesta inmune innata se divide en 3 fases:
Arteritis necrotizante (2 primeras semanas)
Vasculitis subaguda o crónica
Proliferación de miofibroblastos luminales

Infiltrado de neutrófilos que destruyen la íntima, media y
algunas porciones de la adventicia de la coronaria
Liberación de alarminas de la familia de proteínas S100
(S100A8, A9 y A12)
S100A12 estimula a monocitos para que produzcan IL-
1B, que a su vez activa a células endoteliales coronarias
Arteritis necrotizante:

Ocurren simultáneamente y pueden observarse meses o años
después de la enfermedad
Infiltrados inflamatorios compuestos por linfocitos TCD8+,
células plasmáticas IgA+, eosinófilos y macrófagos
Los miofibroblastos, derivados de las células de músculo liso,
liberan productos de matriz que obstruye la luz del vaso
Vasculitis subaguda, crónica y proliferación de
miofibroblastos liminal:

Metaloproteinasas de la matriz:
Participan en
inflamación y
remodelado
de tejido
dañado
Mayor
expresión de
MMP3 y
MMP9 en
Kawasaki
Favorecen la
migración de
células
musculares y
formación
neoíntima

MicroARNs:
ARN no
codificantes
que regulan la
expresión del
ARNm
Reguladores
genéticos
críticos en
procesos
celulares,
incluyendo
inflamación
miARN miR-
23a100-103,
miR-27b100,
miR-223 y miR-
145 se asocian
con Kawasaki
Promueven el
cambio a
células
proliferantes
neointimales y
apoptosis de
cardiomiocitos

Miocarditis
Ocurre en la fase aguda de la enfermedad, incluso en
ausencia de aneurismas coronarios
Ocasiona falla ventricular izquierda transitoria que
responde a tratamiento antiinflamatorio
En niños pequeños se puede asociad con arritmias
fatales y fibrosis miocárdica

Los agentes desencadenantes
de la enfermedad favorecen
activación del complemento
También hay formación de
complejos inmunes,
especialmente IgA
Depósito de estos complejos
IgA y fracción C3 del
complemento en diversos vasos
sanguíneos
Puede ser afectada cualquier
arteria además de las
coronarias, especialmente renal
(73% de los pacientes)
Complemento

Vía de señalización de IL-1
Las células
mononucleares
en sangre
periférica de
estos pacientes
liberan IL-1β
La IL-1β tiene la
capacidad de
expandir y
promover la
diferenciación de
linfocitos TCD8+
específicas de
antígeno
Favorece el
desarrollo de
arteritis
coronaria,
aneurismas y
miocarditis

Rol del sistema gastrointestinal:
Afectación del sistema gastrointestinal: el 60% de los pacientes tienen
dolor abdominal, diarrea y vómito
Aumento de la permeabilidad intestinal
Respuesta inmune intestinal desregulada, con mayor producción de
linfocitos B IgA+ en las placas de Peyer
Esto es consecuencia de liberación sistémica de IL-1β

El microbioma intestinal:
Pacientes con Kawasaki tienen un microbioma intestinal diferente: menor
incidencia del género Lactobacillus y aumento de Streptococcus y
Staphylococcus
Lactobacillus previene trastornos diarreicos, mejoran la capa de moco y
estimulan las funciones innatas e inmunes contra bacterias
Pacientes que reciben antibióticos de manera temprana alteran la microbiota y
tienen mayor riesgo de enfermedad resistente a IgG IV

Clasificación
El curso de la enfermedad se divide en 3 fases clínicas:
Febril Aguda (1-2 semanas): datos característicos
Subaguda (10-25 días): descamación, trombocitosis
Convaleciente(6-8 semanas): hasta que se normalizan
laboratorios
Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2015; 40: 620–625

Diagnóstico
Diagnóstico clínico basado en
signos y síntomas
El 9.6% de los casos son casos
“atípicos” o “incompletos”

Criterios diagnósticos de la enfermedad de Kawasaki
CONJUNTIVITIS
bilateral, no dolorosa, no
exudativa
LINFADENOPATÍA:
cervical, mayor de 1.5
cm, unilateral
RASH CUTÁNEO:
maculopapular
EXTREMIDADES:
Agudo: eritema e induración de
palmas y plantas
Subagudo: descamación periungueal
MUCOSAS:
papilas hiperplásicas (lengua en
fresa), eritema difuso de la mucosa
oral u orofaringe
Fiebre por más de 5 días y al menos 4/5 criterios:

Guía del Comité de Investigación de la enfermedad de
Kawasaki (Guías japonesas 2002)

Cuadro clínico
Además de las manifestaciones clínicas que forman parte de los 5
criterios para el diagnóstico de Kawasaki, algunas manifestaciones son:
Irritabilidad Uveítis
Meningitis
aséptica
Tos Vómito
Diarrea
Dolor
abdominal
Hidropesía
de la vesícula
biliar
Uretritis Artritis

Eritema y descamación de labios

Características del rash cutáneo:
Morbiliforme
(maculopapular
rosado)
Lesiones eritematosas
delimitadas
Eritema generalizado
(eritrodermia)
Raro: petequias,
vesículas y ampollas
Frecuentemente inicia
en el área del pañal y
se extiende al torso,
extremidades y cara
BMJ. 2009; 338: 1133-1138.

Eritema e induración de manos

Dato clínico frecuente en niños de 3 a
20 meses con Kawasaki:
Induración o ulceración de la
cicatriz de vacuna de BCG

Eritema en el sitio de vacuna BCG

Enfermedad de Kawasaki incompleta:
Cuando no se cumplen los criterios clásicos pero
existen hallazgos clínicos y de laboratorio
compatibles
Específicamente: presencia de 4 o menos
criterios de Kawasaki,
independientemente de presencia o
ausencia de aneurismas coronarios
Bol Med Hosp Infant Mex. 2016;73(3):147-148.

Enfermedad de Kawasaki atípica:
Pacientes con manifestaciones clínicas que no
son las de los criterios diagnósticos
Ejemplo: Nefritis, hepatitis, hidropesía de
la vesícula biliar o pancreatitis, meningitis
aséptica, uveítis anterior, artritis

El porcentaje de
pacientes que
presentan Kawasaki
incompleto o
atípico es del 20-30%
en México
En otros países es
del 15-20%

Exámenes de laboratorio
Inespecíficos, lo más frecuente es:
Leucocitosis en fase
aguda, con más de
15,000 cel/mm3
Anemia por
inflamación activa
Elevación de VSG y
PCR prácticamente en
todos los pacientes
Trombocitosis en fase
subaguda, con más de
500,000 plaquetas
Elevación de
transaminasas y
bilirrubinas
Hipoalbuminemia,
enfermedad más
severa
Pico a las 3 semanas y duración de 4 a 8 semanas
Pediatrics in Review. 2008; 29(9): 308-316.

Ejemplo de abordaje diagnóstico:
Fiebre por >5
días
2 o 3
características
de Kawasaki
No otra causa
Solicitar
laboratorios
Evidencia de
inflamación
sistémica
Solicitar
ecocardiograma

Diagnóstico diferencial
Enfermedad Características
Infecciones virales
(adenovirus, enterovirus)
Menos enfermos que los niños con
Kawasaki, y los laboratorios muestran
menos evidencia de inflamación
Epstein Barr Faringitis exudativa y linfadenopatía difusa
Sarampión Historial de vacunación, viaje reciente o
contacto, rinorrea y tos más frecuente
Escarlatina No asociada a conjuntivitis, la fiebre mejora
con el primer día de antibiótico
Rev Hosp Jua Mex. 2018; 85(3): 154-158

Complicaciones
Arteritis
coronaria
Aneurismas
coronarios
30% de los
niños
15-20% de los pacientes no responden al
tratamiento con inmunoglobulina intravenosa

18% al
momento
del
diagnóstico
17% al mes
10% a los 2
meses
4% por más
de 1 año
Porcentaje de pacientes con alteraciones en las
arterias coronarias:

¿Cómo se define aneurisma de la arteria
coronaria?
De acuerdo a los criterios del ministerio de salud de Japón:
Diámetro interno absoluto
máximo >3 mm en niños
menores de 5 años
Diámetro interno absoluto
máximo >4 mm en niños
de 5 años o más
• O un diámetro segmentario 1.5 veces mayor que el de un segmento adyacente, o
la presencia de una irregularidad luminal

Angiografía
selectiva de
coronaria izquierda
que muestra un
aneurisma gigante
en la rama
descendente
anterior
BMJ. 2009; 338: 1133-1138.

Taquicardia no asociada a fiebre
Datos de falla cardiaca con
ruidos cardiacos amortiguados
o ritmo de galope
Datos sugestivos de afectación cardiaca:
BMJ. 2009; 338: 1133-1138.

Tratamiento
Inmunoglobulina intravenosa (IVIG)
Aspirina a altas dosis
¿Corticoesteroides?

Administrar en los primeros
10 días de enfermedad
Dosis única de: 2 g/kg en una
infusión única de 12 horas
Reduce el riesgo de
aneurismas coronarios de
25% a menos del 5%
Administrar una segunda
dosis si persiste fiebre o
presencia de aneurisma en
ecocardiografía
Inmunoglobulina intravenosa

¿Cuáles son los mecanismos de acción de la IG
IV en Kawasaki?
No del todo
conocidos
Inhibe la
producción
de IL-1β
Estimula la
producción
de IL-1Ra
Reduce la
producción
de citocinas y
quimiocinas
Disminuye
activación de
neutrófilos,
monocitos,
macróficos y
linfocitos T al
saturar los
receptores Fc

¿Cuándo debemos utilizar inmunoglobulina G intravenosa en un
paciente cuya sospecha es Kawasaki incompleto o atípico?
Albúmina <3 g/dl VSG >40 mm/h ALT elevada
Plaquetas
>450,000
Leucocitos
<15,000/mm3
Más de 10
leucocitos/campo
en EGO
Ecocardiograma
con evidencia de
dilatación de
coronarias

Dosis inicial: 80-100
mg/día dividido en 4
dosis
Hasta que el paciente
está afebril por 48-72
horas
Modifica el estado
inflamatorio y previene
el riesgo de trombosis
Se recomienda
vacunación contra
influenza
Aspirina

¿Cuándo se suspende la aspirina?
La dosis de 80-100 mg/kg/día cuando el paciente está afebril por 48-72
horas
Posteriormente una dosis de 3-5 mg/kg/día por 6-8 semanas (niveles
normales de marcadores inflamatorios)
Para niños con anormalidades coronarias se indica dosis baja
indefinidamente hasta que el ecocardiograma no muestre alteraciones

Aneurismas <5 mm
SOLO tratamiento
con aspirina
Aneurismas gigantes
(8 mm)
Aspirina +
Anticoagulante
INR de 2.0 a 2.5
De acuerdo a la presencia de
aneurismas

Otros tratamientos:
Inhibidores del TNF
Infliximab o Etanercept
Disminuye la duración de la fiebre
y disminuye marcadores
inflamatorios
Corticoesteroides
Prednisolona combinada con la IV
IG
Uso en pacientes con alto riesgo
de resistencia al tratamiento con
IG IV

Inhibidores de
calcineurina
Ciclosporina en combinación con
IGIV
Suprime la producción de IL-2 y
activación de linfocitos T. Mayor
riesgo de recaída.
Antagonistas de
receptor de IL-1
Anakinra, bloquea IL-1α e IL-1β,
Ya existen reportes de éxito en el
tratamiento de pacientes con
enfermedad resistente a IGIV

Estatinas
Simvastatina, 10 mg/día cada 24 horas
En pacientes con alteraciones
persistentes en coronarias, disminuye
aterosclerosis y riesgo cardiovascular
Inhibidor de receptor de
glicoproteína IIb/IIIa de plaquetas
Abciximab
Regresión del diámetro de aneurismas
comparado con terapia convencional
en pacientes con Kawasaki

Factores de mal pronóstico:
Sexo masculino
Proteína C reactiva >200 mg/dl
Menores de 12 meses o mayores de 8 años
Albúmina <3.5 g/dL
Plaquetas < 35,000
Inició de inmunoglobulina IV tardío
Kawasaki recurrente
Mayor riesgo
de aneurisma
coronario

Parámetro Valor de referencia Puntaje
Sodio <133 mmol/l 2
AST elevado >100 IU/l 2
Proteína C reactiva >10 mg/dl 1
Neutrófilos >80% 2
Conteo de plaquetas <30,000 1
Duración de enfermedad antes de tratamiento >4 días 2
Edad <12 meses de edad 1
Riesgo de resistencia a tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (score de Kobayashi):
0-3: bajo riesgo de resistencia >4: alto riesgo de resistencia

Paciente con riesgo de resistencia a
inmunoglobulina intravenosa:
Pulso de Metilprednisolona
30 mg/kg/día por 3 días
Beneficio en uso conjunto con IGIV

Pronóstico:
Bueno, con tratamiento temprano
Mortalidad del 0.17%
Causa de mortalidad: secuelas cardiacas
Mayor riesgo de muerte ocurre a los 15-45 días del inicio de la fiebre

Seguimiento:
Durante
la fase
aguda
Semana
2
Semana
6-8
Basarse
en
factores
de riesgo
¿Cuándo debemos solicitar ecocardiogramas?
Según la AHA:

Valoración por cardiólogo cada 3-5 años
Pacientes de alto riesgo: mantener tratamiento
antiagregante y anticoagulante
Electrocardiograma dos veces por año
Prueba de estrés cardiaco anual

Nivel de riesgo Terapia farmacológica Actividad física Seguimiento Exámenes
invasivos
I (no cambios en arterias
coronarias)
Ninguna después de 6-8
semanas
No restricción después de 6-8
semanas
Valorar riesgo
cardiovascular cada 5
años
No
II (cambios transitorios
en coronarias que
desaparecen en 6-8
semanas)
Ninguna después de 6-8
semanas
No restricción después de 6-8
semanas
Valorar riesgo
cardiovascular cada 3-5
años
No
III (aneurismas
pequeños-medianos)
Dosis bajas de aspirina
hasta regresión del
aneurisma
<11 años no restricción.
11-20 años en base a pruebas,
evitar deportes de alto
impacto si toma
antiagregantes
Valoración cardiológica
anual con
ecocardiograma + EKG.
Pruebas de estrés cada
6 meses.
Angiografía si
sospecha de
isquemia no
demostrable por
otros estudios
IV (aneurisma gigante) Antiagregante y
anticoagulante
indefinido
Evitar deportes de alto
impacto, se recomienda otra
actividad en base a pruebas
Ecocardiograma + EKG 2
veces por año, pruebas
de estrés anual
Angiografía a los
6-12 meses si
está indicada.
V (obstrucción
coronaria)
Antiagregante y
anticoagulante
indefinido, considerar
beta bloqueador
Evitar deportes de alto
impacto, se recomienda otra
actividad en base a pruebas
Ecocardiograma + EKG 2
veces por año, pruebas
de estrés anual
Angiografía para
normar
conducta a
seguir
Seguimiento de acuerdo a nivel de riesgo

Conclusiones
• Patología de etiología no clara
• Diagnóstico clínico
• Tratamiento temprano mejora el
pronóstico

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