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- 1. “ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND”
- 2. “ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND” rno hemorrágico hereditario caracterizado por un to cuantitativo o cualitativo del factor de von brand (FvW). sidera el trastorno hemorrágico hereditario descrito con ecuencia. Martínez-Murillo, C. (2018). Enfermedad de von Willebrand. El reto en el diagnóstico y el tratamiento. Revista de Hematología, 19(2), 61-62.
- 3. ANTECEDENTES Descrita en 1924 por Erick A von Willebrand, médico finlandés que describió el primer caso Su historia clínica se caracterizaba por epistaxis, gingivorragias y pequeños hematomas. Erick investigó y determinó que un gran número de familiares tenían trastornos similares. “Pseudohemofilia”, hizo hincapié en diferencias importantes con esta enfermedad, dado que estaban afectados hombres y mujeres y el defecto hemorrágico dañaba principalmente el sistema de la hemostasia primaria. Martínez-Murillo, C. (2018). Enfermedad de von Willebrand. El reto en el diagnóstico y el tratamiento. Revista de Hematología, 19(2), 61-62.
- 4. DEFINICIÓN La enfermedad de von Willebrand consiste en la disminución del factor de von Willebrand, ya sea en su función (FvW:RCo) o en su concentración (FvW:Ag), lo que define varios subtipos de la enfermedad. Los tipos 1 y 3 son defectos cuantitativos y los subtipos 2 son defectos cualitativos. Epidemiología Martínez-Murillo, C. (2018). Enfermedad de von Willebrand. El reto en el diagnóstico y el tratamiento. Revista de Hematología, 19(2), 61-62. Afecta a 0.1-1.3% de la población general, muchos son asintomáticos a pesar de tener bajas concentraciones del factor de von Willebrand. Los sintomáticos representan 1 por cada 10,000 nacidos vivos (0.01% de la población). El tipo más frecuente es el 1 con 70% de los casos, tipo 2 con 20 a 25% y sólo 5% son tipo 3.
- 5. FACTOR DE VON WILLEBRAND El factor de von Willebrand se codifica en el cromosoma 12 y es sintetizado en las células endoteliales y en los gránulos alfa de las plaquetas. Consta de diferentes dominios desde la A a la D (D1-D2-D’-D3-A1-A2-A3-D4- C1-C2-C3-C4-C5C6-CK). El factor de von Willebrand (FvW) es una glucoproteína de alto peso molecular sintetizado y almacenado en megacariocitos y células endoteliales. Martínez-Murillo, C. (2018). Enfermedad de von Willebrand. El reto en el diagnóstico y el tratamiento. Revista de Hematología, 19(2), 61-62.
- 6. FACTOR DE VON WILLEBRAND El factor von Willebrand (VWF) se sintetiza en las células endoteliales y los megacariocitos y se almacena, respectivamente, en los cuerpos de Weibel-Palade (WPB) y los gránulos α. Leebeek, F. W., & Eikenboom, J. C. (2016). Von Willebrand’s disease. New England Journal of Medicine, 375(21), 2067-2080.
- 7. FACTOR DE VON WILLEBRAND Leebeek, F. W., & Eikenboom, J. C. (2016). Von Willebrand’s disease. New England Journal of Medicine, 375(21), 2067-2080.
- 8. CLASIFICACIÓN Martínez-Murillo, C. (2018). Enfermedad de von Willebrand. El reto en el diagnóstico y el tratamiento. Revista de Hematología, 19(2), 61-62. La clasificación identifica dos categorías por alteraciones cuantitativas (tipos 1 y 3) o cualitativas (tipo 2) del factor de von Willebrand. Basada principalmente en el fenotipo de la proteína del FvW que está presente en el plasma y plaquetas del paciente. En 1994 se publicó un nuevo sistema de clasificación de la enfermedad de von Willebrand.
- 9. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS Y CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND. Leebeek, F. W., & Eikenboom, J. C. (2016). Von Willebrand’s disease. New England Journal of Medicine, 375(21), 2067-2080.
- 10. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS Y CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND. Leebeek, F. W., & Eikenboom, J. C. (2016). Von Willebrand’s disease. New England Journal of Medicine, 375(21), 2067-2080.
- 11. DATOS CLÍNICOS Hemorragias mucocutáneas de intensidad variable, tiende a ser fluctuante. Los síntomas son más intensos en los niños y adolescentes. La expresión clínica de la enfermedad de von Willebrand usualmente es leve en el tipo I y la severidad aumenta en los tipos 2 y 3. La epistaxis es el principal síntoma en estos pacientes con frecuencia de 60%. Los niños frecuentemente tienen equimosis de aparición espontánea. Puede diagnosticarse después de un procedimiento quirúrgico con hemorragia transoperatoria y posoperatoria, particularmente después de extracciones dentales o amigdalectomía. Martínez-Murillo, C. (2018). Enfermedad de von Willebrand. El reto en el diagnóstico y el tratamiento. Revista de Hematología, 19(2), 61-62.
- 12. Por lo general, el factor VIII está discretamente disminuido las manifestaciones hemorrágicas por alteraciones en la hemostasia secundaria son poco frecuentes Los pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo 3 tienen hemorragias que semejan la hemofilia. La interpretación de los valores de laboratorio del factor de von Willebrand (FvW) , no hay un valor de corte aceptado en el que el padecimiento de un individuo pueda clasificarse como enfermedad de von Willebrand en forma definitiva. DATOS CLÍNICOS Martínez-Murillo, C. (2018). Enfermedad de von Willebrand. El reto en el diagnóstico y el tratamiento. Revista de Hematología, 19(2), 61-62.
- 13. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand se basa en un historial personal de sangrado, un historial familiar de sangrado, o ambos, en combinación con pruebas de laboratorio que muestran anomalías en el factor von Willebrand, factor VIII o ambos. Cervera, B., & MT, Á. (2012). Fisiopatología y trastornos de la coagulación hereditarios más frecuentes. Pediatría Integral, 16(5), 387-398.
- 14. DIAGNÓSTICO Mediciones del antígeno del factor von Willebrand Nivel de adhesión plaquetaria dependiente del factor von Willebrand, Actividad coagulante del factor VIII. Diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand Cuando el antígeno del factor von Willebrand es indetectable (o el nivel es <5 UI por decilitro, según la última clasificación de la enfermedad), se diagnostica la enfermedad de von Willebrand tipo 3. Leebeek, F. W., & Eikenboom, J. C. (2016). Von Willebrand’s disease. New England Journal of Medicine, 375(21), 2067-2080.
- 15. DIAGNÓSTICO Cuando el antígeno del factor von Willebrand es medible, el nivel se considera en relación con los resultados del ensayo de actividad del cofactor de ristocetina del factor von Willebrand. Una disminución proporcional en el antígeno del factor von Willebrand y la actividad del cofactor del factor von Willebrand-ristocetina se ajusta al diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand tipo 1. Una reducción desproporcionada en la actividad del cofactor de ristocetina del factor de marca von Wille en comparación con el antígeno del factor de von Willebrand indica enfermedad tipo 2. Leebeek, F. W., & Eikenboom, J. C. (2016). Von Willebrand’s disease. New England Journal of Medicine, 375(21), 2067-2080.
- 16. D I A G N Ó S T I C O Leebeek, F. W., & Eikenboom, J. C. (2016). Von Willebrand’s disease. New England Journal of Medicine, 375(21), 2067-2080.
- 17. TRATAMIENTO El tratamiento de la enfermedad de von Willebrand se basa en la normalización de los niveles de factor de von Willebrand y factor VIII en caso de hemorragia o antes de una intervención. Aumentando los niveles de factor endógeno con el uso de desmopresina o infundiendo factores de coagulación exógenos en forma de concentrado de factor de Von Willebrand o concentrado de factor de factor VII - Von Willebrand de baja pureza. Leebeek, F. W., & Eikenboom, J. C. (2016). Von Willebrand’s disease. New England Journal of Medicine, 375(21), 2067-2080.
- 18. DESMOPRESINA La desmopresina es un derivado sintético de la hormona antidiurética, originalmente descubierto para el tratamiento de la diabetes insípida. Agonista selectivo para el receptor V2 (V2R). La desmopresina incrementa de manera transitoria las concentraciones plasmáticas del factor VIII y FvW de los cuerpos de Weibel-Palade en las células endoteliales, también libera el factor de plasminógeno tisular (t- PA) e interleucina 8 (IL-8). La desmopresina es administrada a dosis de 0.3 mg/kg de peso en 2030 mL de solución en infusión continua durante 30 minutos por vía intravenosa, en promedio aumentará el factor VIII y el FvW tres a cinco veces las concentraciones basales de estos factores en un lapso de 30-60 minutos. Martínez-Murillo, C. (2018). Enfermedad de von Willebrand. El reto en el diagnóstico y el tratamiento. Revista de Hematología, 19(2), 61-62.
- 19. CONCENTRADOS DE FACTOR DE VON WILLEBRAND/ FVIII Para los pacientes en los que no está indicada la administración de desmopresina, la opción terapéutica son productos manufacturados del plasma que contengan una suficiente cantidad de FvW. La elección del compuesto se basa en su cantidad de FvW y de FVIII. En situaciones de hemorragia severa se prefieren agentes con mayor cantidad de FVIII seguidos de mantenimiento con compuestos con alta cantidad de FvW (preparados recombinantes de FvW). Martínez-Murillo, C. (2018). Enfermedad de von Willebrand. El reto en el diagnóstico y el tratamiento. Revista de Hematología, 19(2), 61-62.
- 20. CONCENTRADOS DE FACTOR DE VON WILLEBRAND/ FVIII Leebeek, F. W., & Eikenboom, J. C. (2016). Von Willebrand’s disease. New England Journal of Medicine, 375(21), 2067-2080.
Notas del editor
- La enfermedad de von Willebrand es el trastorno hemorrágico hereditario más común y tiene un patrón de herencia autosómico. La enfermedad se caracteriza principalmente por sangrado asociado a la mucosa y sangrado después de la cirugía y traumatismos. El diagnóstico se basa en un historial personal o familiar de sangrado y evidencia de laboratorio de anormalidades en el factor von Willebrand, factor VIII o ambos.
- Debido a que el factor de von Willebrand es almacenado en los cuerpos de Weibel-Palade en la célula endotelial, al liberarse forma un complejo de unión con el factor VIII de la coagulación (F.VIII:C), de tal suerte que en su forma nativa se encuentra el complejo FvW/FVIII, por esta razón algunos pacientes tienen bajas concentraciones del F.VIII:C y, por consiguiente, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) prolongada. Esto parece depender del valor de corte para definir a los pacientes con diagnóstico de enfermedad de von Willebrand, que se considera actualmente < 30 UI.
- El gen que codifica el FvW se ha clonado y localizado en el cromosoma 12p13.2. El gen está compuesto de 178 kilobases con 52 exones. La estructura del FvW está compuesta de un polipéptido de 270 kDa con una subunidad que comprende 2050 residuos de aminoácidos, cada subunidad contiene sitios de unión para la colágena y para las glucoproteínas (Gp) Ib y GpIIb/IIIa.
- El VWF se sintetiza como un polipéptido en el retículo endoplásmico y está compuesto por varios dominios estructurales; los dominios A a D y los sitios de unión respectivos están indicados. Después de la escisión del péptido señal (SP), las subunidades VWF se dimerizan en el retículo endoplásmico a través de puentes disulfuro intermoleculares en el dominio del nudo de cistina C-terminal (CK). Cuando los dímeros de VWF llegan al Golgi, el pH ácido y el alto nivel de Ca2 + estimulan la formación de multímeros de VWF a través de puentes disulfuro entre los dominios D3. El propéptido se escinde pero permanece unido de forma no covalente al multímero VWF que se forma, lo que facilita la formación del enlace disulfuro. El creciente multímero VWF se organiza en una hélice derecha, plegándose en una conformación tubular para su almacenamiento en los WPB. Cuando los WPB se fusionan con la membrana endotelial, el pH en los WPB aumenta a 7.4 y los multímeros VWF pierden su conformación tubulada, desplegándose en largas cuerdas VWF. Después de la secreción, los multímeros ultra grandes de VWF se proteolizan con ADAMTS13 (una desintegrina y metaloproteinasa con un motivo de trombospondina tipo 1, miembro 13) en los multímeros más pequeños que circulan en el plasma. (Springer revisa en detalle la biosíntesis de VWF.2) FVIII denota factor VIII y glicoproteína Ibα de GPIbα.
- El VWF circula en plasma en forma globular, inactiva y no interactúa con las plaquetas. Con el daño vascular y la exposición del colágeno subendotelial, el VWF se une al colágeno y se desenrolla en cadenas adhesivas. En VWF desenrollado, el sitio de unión para GPIbα en el dominio A1 queda expuesto y permite la unión de plaquetas GPIbα. Las plaquetas aún no están firmemente unidas y todavía ruedan en la dirección del flujo. Además, los receptores de colágeno plaquetario se unen al colágeno. Junto con la interacción VWF-GPIbα, las placas se adhieren y se activan, lo que lleva a un cambio conformacional en la integrina plaquetaria αIIbβ3. Las plaquetas activadas se vuelven de forma irregular. El VWF y el fibrinógeno se unen a la integrina activada αIIbβ3, lo que lleva a la agregación de las plaquetas activadas.
- La deficiencia cuantitativa del FvW en plasma, plaquetas o ambas identifica a la enfermedad de von Willebrand tipo 1, mientras que la tipo 3 se encuentra ausente o solamente pequeñas cantidades de factor de von Willebrand en plasma y plaquetas se encuentran presentes. El tipo 1 se diferencia del tipo 3 por la deficiencia leve del factor de von Willebrand (usualmente de 3040 UI/dL), la herencia autosómica dominante y la existencia de hemorragias leves. Se identifican cuatro subtipos de la enfermedad de von Willebrand tipo 2, éstos reflejan mecanismos fisiopatológicos distintos entre cada uno de ellos. Los tipos 2A y 2B se caracterizan por la ausencia de multímeros de gran tamaño en el plasma; en el tipo 2B hay mayor afinidad del FvW a la GpIba. La identificación de las variantes cualitativamente anormales del FvW con disminución de la función dependiente de plaquetas y la existencia de multímeros normales ha caracterizado al subtipo 2M, causado por mutaciones que afectan la función del FvW, pero no afectan la estructura multimérica. En el tipo 2N (Normandy) la estructura multimérica del FvW no está alterada; sin embargo, la región N-terminal sobre el FvW no se une al factor VIII, por lo que solamente se puede identificar por la prueba de unión del FvW/FVIII.
- En personas sanas, el VWF circula como multímeros de alto peso molecular (HMW) que transportan factor VIII. Algunas personas tienen niveles de VWF levemente reducidos, lo que puede contribuir a un fenotipo hemorrágico pero no necesariamente es causado por defectos en el gen VWF. Las personas con niveles bajos de VWF y una tendencia a la hemorragia se clasifican como bajas en VWF, en lugar de enfermedad de von Willebrand (VWD). Hay una deficiencia parcial de FVW funcionalmente normal en el VWD tipo 1 y una deficiencia completa en la enfermedad tipo 3. Esta deficiencia puede ser el resultado de una reducción en la síntesis de proteínas, que a menudo es causada por alelos nulos (deleciones genéticas grandes, codones de parada, mutaciones de cambio de marco o mutaciones en el sitio de empalme), pero también puede deberse a mutaciones en las regiones promotoras. . La homocigosidad o heterocigosidad compuesta para estos defectos da como resultado VWD tipo 3. Algunos portadores heterocigotos tienen síntomas leves y reciben un diagnóstico de enfermedad tipo 1.
- Casi todos los casos de VWD tipo 2 son causados por mutaciones sin sentido, que generalmente están restringidas a dominios funcionales específicos. La herencia de los subtipos de la enfermedad tipo 2 es autosómica dominante, con la excepción del tipo 2N, que tiene un patrón recesivo de herencia. Los pacientes pueden ser homocigotos para dos mutaciones tipo 2N o compuestos heterocigotos para un defecto tipo 1 y un defecto tipo 2N.
- Los pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo 3 tienen hemorragias que semejan la hemofilia: hemartrosis, hemorragias musculares, etc. (defectos de hemostasia secundaria). La interpretación de los valores de laboratorio del factor de von Willebrand (FvW) con frecuencia es difícil debido a que el diagnóstico se establece con la imagen global de todas las pruebas de hemostasia. Por regla general, no hay un valor de corte aceptado en el que el padecimiento de un individuo pueda clasificarse como enfermedad de von Willebrand en forma definitiva.
- El diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand se basa en mediciones del antígeno del factor von Willebrand; el nivel de adhesión plaquetaria dependiente del factor von Willebrand, medido históricamente con el uso del ensayo de actividad del cofactor de ristocetina del factor von Willebrand; y la actividad coagulante del factor VIII. La medición del propéptido del factor von Willebrand, un producto de escisión formado durante la síntesis del factor von Willebrand, ayuda a discriminar entre la enfermedad tipo 3 y la enfermedad tipo 1.
- Los resultados de estos ensayos reflejan con precisión la actividad de unión a plaquetas del factor von Willebrand y se correlacionan muy bien con los resultados del factor von Willebrand-risto- ensayo de actividad del cofactor de cetina. Una reducción desproporcionada en la actividad del cofactor de ristocetina del factor de marca von Wille en comparación con el antígeno del factor de von Willebrand (relación entre la actividad del cofactor de factor de ristocetina del factor de von Willebrand y el antígeno del factor de von Willebrand, ≤0.6) indica enfermedad tipo 2. Luego se requieren más pruebas de subtipo, como los ensayos de multímeros del factor von Willebrand y la agregación plaquetaria inducida por ristocetina, para determinar las características fenotípicas que definen los tipos 2A, 2B y 2M de la enfermedad de von Willebrand.
- Cuando se sospecha de VWD, el primer nivel de prueba comprende mediciones del nivel de antígeno de VWF (VWF: Ag), la actividad de unión a plaquetas de VWF (medida por medio de un ensayo de actividad de cofactor de ristocetina VWF [VWF: RCo]), y actividad del factor VIII (FVIII: C). (El ensayo VWF: RCo puede reemplazarse por ensayos más nuevos que miden la unión de VWF a un fragmento de GPIb de tipo salvaje recombinante con el uso de ristocetina o la unión espontánea de VWF a un fragmento de GPIb mutante recombinante de ganancia de función). Cuando los resultados de todas las pruebas de primer nivel son normales, se descarta VWD; Sin embargo, debido a la variabilidad biológica, las pruebas deben repetirse si los valores están en el extremo inferior del rango normal o si se sospecha fuertemente de VWD. Si estas pruebas de primer nivel revelan anormalidades definitivas, se puede hacer un diagnóstico de EVW; Si los resultados no son concluyentes, se requieren pruebas de segundo nivel. VWD puede subtiparse sobre la base de estas pruebas de segundo nivel. Un defecto plaquetario raro debido a una mutación de ganancia de función en el receptor GPIbα, conocido como VWD tipo plaquetas, tiene un fenotipo similar al del VWD tipo 2B; Los dos trastornos se pueden distinguir con el uso de pruebas genéticas. RIPA denota agregación plaquetaria inducida por ristocetina, VWF: actividad de unión FVIIIB VWF-FVIII y propeptido VWFpp VWF. Las personas con tendencia a la hemorragia que tienen niveles de VWF entre 30 y 50 UI por decilitro (el límite inferior del rango normal) se clasifican como que tienen "VWF bajo" o "posible enfermedad de tipo 1" pero no se clasifican como que tienen VWD definitiva.
- Agonista selectivo para el receptor V2 (V2R); es probable que la desmopresina actúe sobre una célula intermedia que excreta una hormona liberadora del FvW, que más tarde actúa sobre la célula endotelial.