Evaluación de los Registros de Medicamentos Veterinarios a Base de Ivermectina En Colombia. Presentación realizada como parte de los requisitos para optar al título de Médico Veterinario con base en resultados obtenidos y analizados durante el año 2004.

1. “EVALUACIÓN DE LOS REGISTROS DE
MEDICAMENTOS VETERINARIOS A BASE
DE IVERMECTINA EN COLOMBIA”
G. A. Vásquez Niño a
2004
a Estudiante último semestre Medicina Veterinaria. Facultad de Medicina Veterinaria y de
Zootecnia, Universidad Nacional de Colombia. gavasquezn@unal.edu.co
Presentación realizada como parte de los requisitos para optar al título de Médico
Veterinario con base en resultados obtenidos y analizados durante el año 2004.

2. INTRODUCCIÓN
 Alto impacto de las enfermedades endo y ecto parasitarias.
 La ivermectina es un antiparasitario de la familia de las avermectinas.
 Debido a su amplio espectro, eficacia,3,4 potencia, y facilidades de uso,
se estima que la Ivermectina es el antiparasitario de mayor uso en la
ganadería colombiana.
 Limitada información sobre la biodisponibilidad y la bioequivalencia de la
mayoría de productos registrados.
 El Instituto Colombiano Agropecuario - ICA es la entidad oficial
encargada de realizar el registro, control, verificación e inspección de
medicamentos veterinarios.

3. Objetivos
 Evaluar los expedientes de productos registrados desde la
perspectiva de inocuidad.
 Propósito de contribuir al proyecto y optimizar procesos de
evaluación, registro y control, para mejorar la información
expresada en el rotulado y las condiciones de uso de este
medicamento.
 Analizar características biofarmaceuticas más relevantes de
productos, así como algunos componentes, indicaciones y
limitantes en su utilización en relación con la inocuidad de
alimentos de origen pecuario.

4. Aspectos farmacológicos generales de la
Ivermectina
 Ivermectina: compuesto semisintético obtenido de avermectina B1a,
constituido por la mezcla de dos isómeros.10 IA en proporción >o=
80% para dihidroavermectina H2B1a y <o= a 20% de
dihidroavermectina H2B1b.3, 10, 24
 Compuestos principales o mayores A1a, A2a, B1a, y B2a.
 Compuestos menores Avermectinas A1b, A2b, B1b y B2b.
 Serie B mayor eficacia y seguridad.3, 22
 Alta liposolubilidad. 10
 Rápida absorción y distribución. 3
 Vida media plasmática, tisular y
períodos de excreción prolongados. 2,8

5. Indicaciones y mecanismo de acción
 Dósis pequeñas para buena actividad, sobre nematodos TGI y
pulmonares, ciertos ectoparásitos de especies domesticas y
microfilarias en perros.
 Agonista de receptores GABA, que incrementa los efectos de
neurotransmisión de las vías neurales inhibitorias activando
canales de Cl-, hiperpolarizando la célula y disminuyendo su
excitabilidad, y neurotransmisión, conllevando a parálisis
flácida.10, 12
 La vía de aplicación, la dosis, características físicas y
farmacocinéticas de la Ivermectina, favorecen TR prolongados.
 Soluciones inyectables LA facilitan manejo en ganadería
extensiva, pero presentan más riesgos para la inocuidad de
alimentos.

6. Principales dósis de Ivermectina usadas en las diferentes especies
Especie Dosis (g/kg) Forma farmacéutica Vía de administración
200 Subcutánea
Solución inyectable
630
Bovina 200 Pasta Oral
500 Solución tópica Epicutanea
200 Solución oral Oral
Aporta 12mg/día
Bolo Oral-intraruminal
eq. 40g/kg/día
Ovina 500 Solución tópica Epicutanea
Caprina 200 Solución oral Oral
Equina 200 Pasta Oral
Porcina 100 x 7días Premezcla Oral
300 Solución inyectable Subcutánea
Canina 6-12 SID x 1 mes Comprimidos Oral
200-500 Solución inyectable Subcutánea
Felina Solución inyectable Subcutánea
200-1000
Comprimidos Oral

7. Precauciones generales de uso de la Ivermectina
 Por vía IM no se recomienda su uso.
 En equinos muerte por reacción anafiláctica al suministro
parenteral.15
 dósis maternotóxicas causaron anormalidades fetales.8
 Estudios in vivo muestran que puede incrementar algunos
de los efectos farmacológicos de las benzodiacepinas.
 No suministrar a hembras lactantes, hasta que la cría
cumpla al menos 3 meses de edad.

8.  Los perros tipo Collie más sensibles a su uso, por deficiencia de
glicoproteína P, la cual favorece la salida de ivermectina del SNC.21
 En aves debido a su peso corporal y la dificultad para aplicar la dosis
apropiada, fácilmente se puede llegar a sobreformular,12 además no
están establecidos adecuadamente LMR.
 Signos de toxicidad al utilizarse hasta 10 veces su dosis en la mayoría
de especies exceptuando: Collies, la raza bovina Murray Grey 3, aves y
gatos.10
 En humanos efectos colaterales: prurito, inflamación de nódulos
linfoides, vértigo, hipotensión, fiebre, dolor de cabeza y mialgia.8 JECFA
no reporta muertes.
 Resistencia cruzada con moxidectina.10

9.  Restricción de uso en animales jóvenes y en
hembras gestantes son considerando los reportes
hallados en ratones experimentales,9 por no
existir una madurez de la barrera
hematoencefálica y una deficiencia en edades
tempranas de glicoproteína P. 3
 Incidencia de reportes reproductivos adversos
debidos al uso consecuente de Ivermectina en
animales (JECFA 1991):
Dósis vendidas - 2497 millones
Reportes – 54
Animales - 205

10. LMR para ivermectina establecidos en el mundo (2004)
Medicamento Entidad IDA g/Kg Especie Músculo Hígado Grasa/Piel Riñón Leche
g/kg (ppb) g/L
Ivermectina CODEX 0-1 bovina 100 40 10
porcina 15 20
ovina 15 20
EMEA bovina 100 40
Todas 15 20
- bovina
FDA bovina 10 150
porcina 20 20
ovina 30
MERCOSUR 0-1 bovina 100 40
ovina 15 20
porcina 15 20
CAMEVET bovina 25-120 50-240 40-480 75-360
ovina 25 15-125 20-125 125
porcina 25 15-75 20-100 100
equina 15 20
APVMA bovina 40 100 10 10 10
cervido 10 10 10 10
equina 10 10 10 10
porcina 20 10 20 10
ovina 20 15 20 10

11. Aspectos Ambientales Relacionados con la Ivermectina
 Persistente ambientalmente en condiciones tropicales.
 Tóxica para peces y organismos acuáticos.16
 Se liga a la materia orgánica y partículas del suelo, su vida media
a la luz solar directa es de 3 horas.6
 Los bolos intraruminales de Ivermectina favorecen la eliminación
de la misma en las heces durante periodos prolongados.
 Concentraciones altas en heces, a los 17 días 0.3 mg/kg.6
 Las concentraciones altas afectan la microfauna del suelo, y
producirían un retardo en la degradación y dispersión de las
heces con pérdida de importantes áreas de pastoreo.13

12. MATERIALES Y MÉTODOS
 Revisión y evaluación técnica de los registros oficiales del ICA de productos a base
de Ivermectina a septiembre de 2004.
 Se tomaron como variables a analizar las siguientes:
1. nombre del producto el titular del registro
2. fabricante
3. país de origen
4. forma farmacéutica
5. año de registro
6. concentración de o de los principios activos
7. tiempo de retiro/precauciones
8. estabilidad/período de vigencia
9. presencia o concentración de algunos excipientes (alcohol bencílico, glicerol
formol, propilenglicol, polivinil pirrolidona, n-metil-2-pirrolidona, povidona,
triacetina).
 Se realizó un estudio de frecuencias.

13. RESULTADOS
 175 productos Grupos de especies:
registrados.  bovinos y porcinos-82
 Primera Ivermectina  bovinos-39
en 1984.
 equinos-36
 No existe ningún
 caninos y felino-11
producto indicado
para todas las  porcinos-7
especies.

14. Cantidad de productos registrados por grupo y formas
farmacéuticas
Premezcla
82
Capsulas
90
Tabletas
80
Sin datos
70
Solución Oral
60 39
36
Número de productos
62
50 1
Pasta
1
40 1 Gel
17
11
30 31 7 Tópica
20 4
20 4 Soluciones
17
10 7 6 inyectables
Productos LA
1 3
0
Bovinos y Bovinos Equinos Caninos y Porcinos
porcinos felino

15. Grupo Bovinos y Porcinos (82)
97.5% de los productos con concentración del 1%(p/v)
52.4% expresan tiempo de retiro de 21 d. en carne de bovinos*,
25.6% 42 d, 14.6% 28 d, 6% 22 d.
El 73.1% mencionan tiempo de retiro de 28 d en carne porcina*,
25.6% 42 d, un producto 48 d.
No administrar el producto antes del parto: 58.5% - 28 d,
17% - 42 d, 2.4% - 30 d, 22% no lo mencionan.
Todos reportan restricción de uso en lactancia o periodo de retiro en
leche que es 28 d.
*el mismo del producto innovador, 22=formulación

16. Productos LA (20), grupo bovinos y porcinos
Relación de excipientes
5
4
Número de productos
Ausencia P - Ausencia PG
3
Ausencia P - Presencia PG
Presencia P - Ausencia PG
2
Presencia P - Presencia PG
1
0
Ausencia GF Ausencia GF Ausencia GF Presencia GF T= triacetina
Ausencia A Presencia A Presencia A
P=pirrolidona
PG=propilenglicol
Ausencia T Presencia T GF=glicerolformol
A=alcoholbencilico
Todas tienen tiempos de retiro en carne de 42 días
11 reportan no aplicar el producto 42 días antes del parto
Todas restringen su uso en vacas en lactancia.

17. Grupo Bovinos (39)
66.6% con concentración de 3.15%(p/v), 28.2% al 1%(p/v), un
producto al 0.8%(p/v) formulado con otro principio activo que amplía
su espectro, y otro al 0.5%(p/v).
15.3% están formulados con otro principio activo, 3 con Zeranol al
10%(p/v), 2 con clorsulon al 10%(p/v) y 1 con closantel al 10%(p/v).
66.6% con TR de 122 d en carne (corresponde con la de 3.15%(p/v),
el 20.5% reportan 28 d, 2 exhiben 42 d en carne, 1 rotula 48 d, otro 21
d.
48.7% restringen uso antes del parto, con tiempo igual al TR en
carne, un producto reporta 21 d y otro reporta 30 d.
53.8% restringen aplicar en vacas cuya leche vaya dirigida al
consumo humano, el 35.8% reportan TR en leche de 122 d, 2
reportan 42 d y uno 48 d.
Presentación realizada como parte de los requisitos para optar al título de Médico
Veterinario con base en resultados obtenidos y analizados durante el año 2004.

18. Soluciones LA grupo bovinos (7)
Las concentraciones van del 1% al 3.15%, de estos 6 usan
alguna pirrolidona como excipiente, y reportan TR de 42 a 122
d.
Todas las de 3.15% nombran la restricción de uso en vacas en
lactancia.
Tiempos de retiro(días) para soluciones inyectables*
Concentración TR carne Bovina TR carne Porcina
1% 21 28
1%LA 42 (42)
3.15% 122 No se debe usar
*con base en producto innovador

19. Cantidad de productos registrados por año y discriminados por
grupo (totales por año en porcentaje)
45
23,42
40 2
2
18,28
35
Número de productos
8
30
8
25
10,28 10,28
20 5 20
3
8
7,42
15 6,85 5
4
2 2
3 2
10 3,42 17 3
2
2,28 2,28 2,85
5 1,71 9 10 10 9 5
0,57 0,57 0,57 1,14 7
4 5
3 2 2 2
0
1984
1988
1989
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
Sept. 2004
Bovinos y porcinos Bovinos Equinos Caninos y felino Porcinos

20. Grupo Porcinos (7)
2 SI al 1% otra al 0.2% (lechones). 3 polvos para
premezcla al 0.6%(p/p) otro al 0.5%(p/p).
TR en carne: Solución inyectable y 1 premezcla = 28d
2 premezcla = 7d
1 premezcla = 5d.
TR= tiempo de retiro del producto SI=solución inyectable

21. Porcentaje de participación por países
y número de productos elaborados en Colombia
por grupos de animales.
5 3 Argentina 5%
Brasil 9%
26 Colombia 70%
Bovinos y porcinos Holanda 2%
Bovinos Reino Unido 2%
62
Equinos México 2%
Caninos y felino Uruguay 3%
Porcinos Venezuela 2%
Puerto rico 2%
27
Otros 3%
Sin datos 1%
-El ítem “Otros” lo representan los siguientes países cada uno con un producto: Holanda, Corea del
Sur, Suiza, Costa Rica, Guatemala, México y Paraguay.

22. Grupo Equinos (36)
Concentraciones varían de 0.4%(p/p) a 2%(p/p).
16.6% están formulados con otro antiparasitario,
praziquantel (7.5%(p/p) hasta 15.6%(p/p)), uno con
pamoato de pirantel (38.3%(p/p)).
36.1% restringen su uso en yeguas gestantes.
8.3% restringen uso en potros menores de 3
meses.

23. Grupo Caninos o Felinos (11)
 La concentración varía de 0.01%(p/p) a 0.8
%(p/p).
 54.5% formulados con otros antiparasitarios.
 45.4% mencionan la precaución de su
administración a perros tipo Collie.
 4 otras razas como: Fila, Shetland, Ovejero
Ingles y Husky.
 18.1% restringe su uso en perras gestantes y el
36.3% restringe su uso en perros jóvenes.

24. Vida útil registrada en el dossier del producto por
especies
Sin datos
2% Sin datos
2 Años
17% 8% Sin datos
1% 2,5 Años 6%
10% 3% 2 Años 2 Años
28%
2,75 Años 3%
17% 2,5 Años
58% 3 Años 60% 2,75 Años
1% 2,75 Años 6%
4 Años 76%
3 Años
4% 3 Años
5 Años
Bovinos y porcinos Bovinos Equinos
Sin datos
Sin datos
9% 29% 28% 1,5 Años
2,5 Años
27%
2 Años
64% 3 Años
14% 3 Años
29%
Caninos o felino
Porcino

25. Origen de fabricación de los productos
por grupos
 Bov y porc: un solo laboratorio registra el 51.2% a nivel
nacional.
 Bov: 38.4% productos fabricados el mismo laboratorio.
 Equi: 38.8% elaborados por un solo laboratorio.
 Can y fel: laboratorio nacional el 36.6% y laboratorio
extranjero con el 27.7%.
 Porc: 28.5% de los productos son fabricados por el
mismo laboratorio.
Un laboratorio nacional domina el mercado
de elaboración de productos registrados 44% (77).

26. OBSERVACIONES!
 Solo 32% productos mencionaban la precaución de evitar el
contacto con peces o de no arrojarlo a fuentes de agua.
Bovinos 21 - Perros 0.
 Bov y porc: 3 productos hacen alusión en sus indicaciones
para aplicarlo a ovinos o caprinos, y uno en llamas. Varios
para “prevenir” miasis en bovinos? y mejor si se aplicaba
por vía IM.
 Bov: Varios aplicarlo al nacimiento evita onfalitis. 3
productos recomiendan la aplicación antes de la castración.
 Llama la atención que muchos de los envases son
transparentes reiterando que la ivermectina es lábil a la luz
directa.

27. DISCUSIÓN
Se evidencia amplia demanda en el sector bovino y
equino. Para especies menores es limitado, y aunque el
uso potencial de las mismas es alto, en el momento su
demanda lo limitan otro tipo de antiparasitarios de menor
costo, mas especificidad, menor riesgo y presentación
comercial de más fácil uso.
Aunque los LMR pueden ser utilizados universalmente
para un producto pecuario de origen primario, los Tiempos
de Retiro son establecidos de acuerdo a una previa
evaluación del producto utilizado, el animal objetivo, el
análisis del producto pecuario obtenido de dicho animal y
el análisis del riesgo establecido por la autoridad oficial
competente.

28. Los excipientes modifican la farmacocinética de los principios activos
y se consideran como un desarrollo tecnológico de cada laboratorio,
esto hace más compleja la verificación de la calidad, en consecuencia
se hacen necesarias pruebas de biodisponibilidad.
Algunos productos no sustentan suficientemente las características
LA.
ASOCIACIONES
Ivermectina : clorsulon - Ivermectina : zeranol
ventaja terapéutica + riesgos residuos
- ventaja terapéutica
fin zootécnico o terapéutico?

29. Se esta emprendiendo la revisión de registros
otorgados para actualizar y corregir información
relevante a la inocuidad, lo cual optimizara las
labores de registro y control de mv, redundando
en la calidad de los productos.
La información recolectada y organizada servirá
de información de primera mano para la
optimización del proceso de registro y evaluación
de expedientes de productos a base de
ivermectina.

30.  Se encontraron inconsistencias que pueden
afectar la inocuidad de los alimentos:
-Tiempos de retiro
-Precauciones
-Indicaciones
-Presentación
 Se recomienda homogenizar la información para
el otorgamiento de licencias y rotulados oficiales
respecto a parámetros referentes a la inocuidad
y buenas prácticas.

31.  El uso de medicamentos veterinarios (a diferencia
de los medicamentos de uso humano) no solo
conlleva riesgo para el animal al cual se le aplica el
producto sino también genera riesgo como alimento
terminado, al manipulador del medicamento y al
medio ambiente.
 Le corresponde a las autoridades de control oficial
contar con procedimientos validados que permitan
fehacientemente, establecer y verificar la calidad de
los productos farmacéuticos que se comercializan,
teniendo en cuenta el creciente mercado global de
medicamentos y materias primas.29

32.  Se hace necesaria la participación de entidades publicas,
privadas y el compromiso de los usuarios para crear
conciencia mediante campañas de acción para la
promoción del Buen Uso de los Medicamentos
Veterinarios, Buenas Prácticas Veterinarias y Buenas
Prácticas de Manufactura de Medicamentos, para
garantizar medicamentos con adecuada calidad y la
obtención de alimentos idóneos e inocuos.

33. AGRADECIMIENTOS
A la Universidad Nacional de Colombia,
al Grupo de Registro y Control de
Medicamentos Veterinarios del ICA, al
Laboratorio Nacional de Insumos
Pecuarios y al Grupo de Inocuidad en
Cadenas Agroalimentarias Pecuarias.
Presentación realizada como parte de los requisitos para optar al título de Médico
Veterinario con base en resultados obtenidos y analizados durante el año 2004.

34. ...una experiencia valiosa...
aquella que deja amigos en el
camino...