El documento describe diferentes formas farmacéuticas y vías de administración de medicamentos. Cubre temas como formas sólidas, líquidas y semisólidas; medicamentos de liberación controlada; y vías de administración como oral, tópica, sistémica e inhalatoria. También explica conceptos como absorción, distribución, biotransformación y eliminación de fármacos en el organismo.

1. FORMAS FARMACEUTICAS Y VIAS DE ADMINISTRACION Dr.(c) Christian Tapia Araya Farmacología

2. Una forma farmacéutica (f.f.) es el sistema por el cual un producto se presenta para facilitar su administración. El medicamento está compuesto por un principio activo (p.a.), responsable de la acción terapéutica y los excipientes.

3. Forma Farmacéutica Sólidas: Grageas Tabletas Parches Cápsulas Comprimidos Polvos Ovulos Supositorios

4. Forma Farmacéutica Líquidas: Inyectables Soluciones Jarabes Suspensiones Aerosoles

5. Forma Farmacéutica Semisólidas: Cremas Pastas Ungüentos Cápsulas Liposomas

6. Medicamentos de Liberación controlada

7. F.F. de Liberación Controlada VENTAJAS : El efecto clínico del medicamento se mantiene por un período más largo. Evitando olvidos y manteniendo el nivel terapéutico de ciertos fármacos incluso en la noche. Reducción del número de dosis, ya que la administración se hace a intervalos más largos. Se evitan fluctuaciones de los niveles plasmáticos, obteniéndose un mejor efecto y disminuyendo los efectos secundarios. Se emplea cantidad menor del fármaco. De acción sostenida F.F. que entregan 1ero. la cantidad de medicamento necesaria para alcanzar la respuesta farmacológica deseada en forma rápida, y luego, en cantidad adecuada para que la velocidad de absorción sea igual a la de eliminación durante un periodo prolongado. De acción prolongada Formulaciones en que el medicamento se entrega inicialmente en la cantidad suficiente para la acción o en exceso no dañino, luego se libera en forma lenta a una velocidad no siempre igual a la de eliminación De acción repetida F.F. Que inicialmente proporcionan una dosis simple de medicamento y, a un tiempo posterior, otra dosis similar.

8. V í as de administraci ón de Fármacos Vía tópica Piel Mucosa Ocular Mucosa Nasal Oído Mucosa Oral Rectal y Vaginal Pulmón Vía sistémica Intamuscular Subcutánea Intravenosa Intrarterial Intraperitoneal Oral

10. ABSORCION DE FARMACOS Dr.(c) Christian Tapia Araya Farmacología

11. CONCENTRACION O DOSIS La dosis determina, inicialmente, el gradiente de concentración necesario para que se produzca la absorción, ya que la concentración es máxima en el sitio donde se administra el fármaco. Posteriormente la distribución crea el gradiente necesario para que se mantenga la absorción del fármaco.

12. MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCION DE DROGAS 1. Difusión pasiva de drogas solubles en agua . 2. Difusión pasiva de drogas solubles en lípidos . 3. Transporte a ctiv o 4. Pino ci tosis/ f agoc i tosis 5. D ifusi ó n f acilitad a 6. F iltra c i ó n Pasiv a 7. Adsor ción de dr o g a s hacia el contenido celular 8. Paso de drogas a través de “ gap junctions ”

13. La velocidad de desintegración y la velocidad de disolución del fármaco en los fluidos corporales constituyen limitantes a su adecuada absorción.

14. Propiedades químicas y variables fisiológicas importantes que influyen sobre la absorción farmacológica Fisiología Motilidad gástrica pH lugar de absorción Area superficie absorbente Flujo sanguíneo Eliminación presistémica Administración con o sin alimento Químicas Naturaleza química P.M. Solubilidad Coeficiente de partición

21. DISTRIBUCION DE FARMACOS Dr.(c) Christian Tapia Araya Farmacología

22. Dosis de Fármaco Concentración de fármaco libre en el agua extracelular Concentración de fármaco en el sitio de acción Ocupación del receptor Intensidad del efecto farmacológico BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática METABOLITOS - inactivos - activos EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular - reabsorción pasiva UNIÓN A PROTEINAS PLASMÁTICAS - albúmina UNIÓN Y ALMACENAMIENTO EN TEJIDOS - proteínas - grasa Absorción

23. D 2 O Alcohol Sulfanilamida antipirina Manitol Inulina (sacarosa) Colorantes (azul de evans) AGUA CORPORAL lentamente accesible ej. hueso, tendón, cartílago AGUA CORPORAL fácilmente accesible 60% EXTRACELULAR 16 - 20 % INTRACELULAR 40 - 44 % INTRAVASCULAR Plasma 4 % INTERSTICIAL 12- 16 % 6 % Membrana Lipídica Endotelio Capilar 42 L 14 L 28 L 3 L 9L

24. Compartimentos Ka F X(g) Ct=Cp Ke Eliminación Un compartimento Dos o más compartimentos F Fármaco y/o metabolito C1 C2 Ke K 12 K 21 Central Periférico

25. Curva de niveles plasmáticos de un fármaco hipotético, tras un bolus intravenoso

26. VOLUMEN DE DISTRIBUCION V D = Dosis C P Si el organismo fuera 1 compartimento el V D reflejaría el volumen real del organismo Se considera un volumen aparente, porque es el volumen en que tendría que haberse disuelto la dosis administrada del fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada. El Vd relaciona la cantidad de fármaco presente en el organismo (Q) con la concentración plasmática del mismo (C), después de finalizada la fase de distribución

27. lnC t = – K el .t + lnC o Cuando t = 0, C = C 0 la distribución es completa y la eliminación no ha comenzado. Este valor y la dosis sirven para calcular el V d . V d = Dosis/C 0 y = ax + c

28. Plasma Liq. Intersticial Agua Total

29. Q = Vd x C El V D depende de: - Volumen real en que se distribuirá el fármaco - La unión del fármaco a proteínas plasmáticas - Unión a los tejidos

30. A B C D E Plasma Tejidos D = V D C P D = V D C P D = V D C P D = V D C P D = V D C P

31. Complejo Fármaco-proteína Fármaco libre Proteína + Sitio de ACCIÓN ej. pared capilar membrana celular sitio intracelular Sitio de ELIMINACIÓN ej. Filtración glomerular secreción renal tubular biotransformación hepática secreción biliar k 1 k 2

32. PROTEINAS PLASMATICAS 4g/100ml (ácidos débiles Fármacos neutros) e.g. fenilbutazona indometacina 40 - 100mg/100ml (bases débiles) e.g. imipramina propanalol Muy poco e.g. prednisolona  - 1- glyco- proteina Globulina Albúmina

34. Importancia clínica de la unión F-P 1.- [ F ] libre actividad farmacológica y clearance renal 2.- Desplazamiento competitivo a.- entre drogas b.- por substancias endógenas ( bilirrubina, ác. Grasos ) Efecto farmacológico de la droga desplazada 3.- En hipoalbuminemias ( falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis

35. DISTRIBUCION EN TEJIDOS 1.- Distribución regional Paso de los fármacos a través de los capilares es por gradiente de concentración Factores: a) Características del fármaco : Tamaño Liposolubilidad Grado de ionización b) Unión a proteínas plasmáticas c) Flujo sanguíneo del órgano d) Luz capilar e) Grado de turgencia f) Características del endotelio vascular

36. Sistema Nervioso Central (S.N.C.) Ojo Circulación Fetal Secreciones exógenas: Lágrimas Saliva Leche Líquido Prostático Distribución a áreas especiales

37. Importancia de la distribución Selección del fármaco más adecuado para el tratamiento de enfermedades localizadas en áreas especiales como el sistema nervioso central. Valoración del fármaco durante embarazo y lactancia

38. BIOTRANSFORMACION DE FARMACOS

39. SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACION BIOTRANSFORMACION ACTIVACION DESACTIVACION UTILIDAD TERAPEUTICA TOXICIDAD activo inactivo inactivo tóxico prodroga Droga activa

40. Consequences of Drug Metabolism

41. XENOBIOTICO Polares Muy Polares Lipofílicos lábiles Lipofílicos estables REACCIONES DE FASE I CONVERSION METABOLICA REACCIONES DE FASE II CONJUGACIONES ACUMULACION Y SECUESTRO TISULAR (ADIPOCITOS) ELIMINACION RIÑON FILTRACION TRANSP. ACTIVO HIGADO BILIS Productos Polares Productos de Alta hidrosolubilidad

42. Funcionalidad del Citocromo P450 Familias de Citocromo P450 Involucradas en la síntesis de esteroides y ácidos biliares Las que metabolizan xenobióticos Localizado en el REL del hígado Metaboliza sustratos liposolubles Es inespecífico, saturable e inducible *

43. FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE FARMACOS Edad En el feto existe capacidad metabolizadora pero es aún inmadura, incluso al momento del parto En los ancianos hay disminución enzimática en el hígado y reducción del flujo hepático Sexo y factores genéticos Cambios en los estados hormonales influyen sobre la actividad de enzimas microsomales La carga genética influye en la dotación de enzimas biotransformantes Alteraciones patológicas Estrés produce aumento de la biotransformación debida a la liberación de glucocorticoides, inductores de la síntesis proteica. Insuficiencia y cáncer hepático disminuyen la biotransformación. Enfermedades infecciosas e inflamatorias se asocian a menudo a biotransformación reducida del hígado. Dieta Presencia de contaminantes Influencia de la flora intestinal Tipo o hábito de dieta

44. ELIMINACION DE FARMACOS

45. Las características de eliminación de un fármaco son importantes en el momento de elegir el fármaco adecuado en función de la duración del efecto y del número de tomas deseadas, así como para valorar los factores que pueden alterarlas.

46. Excreción v/s Eliminación No son sinónimos La excreción es parte de la eliminación. Consiste en la movilización de F o metabolitos al exterior (disminución de [F]p) . Es un proceso irreversible. La eliminación también provoca disminución de [F]p. Existe reversibilidad. El F de redistribuye.

47. Excreción de fármacos En orden decreciente de importancia: Vía urinaria Vía biliar-entérica Sudor Saliva Leche Epitelio descamados

48. Excreción Renal Procesos básicos que influyen Filtración glomerular Secreción tubular activa o reabsorción Difusión a través del túbulo renal

49. Reabsorción tubular Se produce por difusión pasiva, cuando la reabsorción de agua en el TP invierte el gradiente de concentración. Depende del pH de la orina que condiciona el grado de ionización Concepto de Secuestro iónico. Averigüe su utilidad clínica Para ácidos Para bases

50. Depende de la liposolubilidad del fármaco. Los fármacos muy liposolubles y, por consiguiente, con gran permeabilidad en los túbulos, se excretan muy despacio. Si el fármaco es polar, y por tanto los túbulos le son impermeables, la porción filtrada del fármaco no podrá salir del túbulo y su concentración en la orina será unas cien veces mayor a su concentración plasmática.

51. Excreción a la leche materna Puede ser la causa de reacciones idiosincráticas y tóxicas Los F pasan a la leche por difusión pasiva El cuociente leche/plasma será mayor a mayor liposolubilidad y menor grado de ionización. También influye la unión a proteínas A partir de la ecuación de Henderson-Hasselbach, se tiene: Para ácidos Para bases pH de la leche es más ácido que el de la sangre materna. El cuociente leche/plasma será mayor para los fármacos básicos, similar para los neutros y menor para los ácidos

52. Cinética y Orden de Reacción VELOCIDAD fármaco A fármaco B - dA ó + dB dt dt Generalmente en forma experimental se mide el fármaco A (farmacológicamente activo) El o los metabolitos normalmente son desconocidos o difíciles de cuantificar

53. CONSTANTE DE VELOCIDAD El orden de una reacción se refiere a la forma por la cual la concentración del fármaco o reactantes influyen sobre la velocidad de una reacción o proceso químico. Reacciones de Orden Cero Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera constante en un intervalo de tiempo t, entonces la velocidad de desaparición del fármaco A es expresado como: (1)

54. t donde k 0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A 0 es la cantidad de fármaco a t = 0 A m = - k 0 A 0

55. EJEMPLO a) Grafique A vs t b) Determine k 0 12 70 10 75 8 80 6 85 4 90 2 95 0 100 Tiempo (h) Concentración A (mg/mL)

56. CONSTANTE DE VELOCIDAD Reacciones de Primer Orden Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera proporcional a la cantidad de fármaco A remanente entonces la velocidad de desaparición del fármaco A se expresa como: (2) donde k es la constante de velocidad de primer orden y se expresa en unidades de tiempo -1 (ej. hr -1 )

57. ln A m = - k A 0 t

58. a) Grafique ln A vs t b) Determine k EJEMPLO 0,44 12 1,56 1,14 10 3,13 1,83 8 6,25 2,53 6 12,5 3,22 4 25 3,91 2 50 4,60 0 100 ln A Tiempo (h) Concentración A (mg/mL)