Presentación del tema de Distribución de Fármacos en la Asignatura de Farmacología General para el 2012 - I en la Universidad Nacional de Colombia. Presentada: 23 de marzo de 2012.

1. Distribución de los
Fármacos
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
PREGRADO EN FARMACIA
FARMACOLOGÍA GENERAL
Alejandra Ospitia
Sergio Cáceres
José David Forero
Cristian Reina

4. Distribución
• La distribución de los fármacos es el proceso en virtud del
cual un fármaco abandona reversiblemente la corriente
sanguínea y penetra en el espacio intersticial o en las
células de los tejidos.
• La llegada de un fármaco desde el plasma al intersticio
depende principalmente:
Flujo sanguíneo regional
Permeabilidad capilar
Grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas e hísticas
Hidrofobia relativa del fármaco
pH
Volumen tisular

5. Transporte en la sangre y unión a proteínas
plasmáticas
• Las moléculas de un fármaco son transportadas en la
sangre: disueltas en el plasma, fijadas a las proteínas
plasmáticas o unidas a las células sanguíneas.
•Los fármacos unidos son farmacológicamente inactivos;
sólo el fármaco libre puede actuar sobre los sitios diana
en los tejidos, provocar una respuesta biológica y estar
disponible para los procesos de eliminación.
•Principales proteínas plasmáticas:
 Albúmina
 α – Glucoproteína
 Globulinas α, ß y γ
 Lipoproteínas

6. K1
Fármaco + Sitios Libres Fármaco-Proteína
K2
Albúmina
Se debe tener en cuenta que la hipoalbuminemia puede
modificar la concentración del fármaco libre.

7. Porcentaje de unión a las Sitios de fijación de los fármacos
proteínas del plasma ácidos a la albúmina plasmática
0 Atenelol, litio Sitio I (Warfarina) Sitio II (Diazepam)
Acenocumarol Ácido Clofíbrico
20 Gentamicina Ácido Nalidícixo Ácico Salicílico
30 Digoxina Clorpropamida Benzodiazepinas
52 Penicilina G Dicumarol (1) Dicumarol (2)
Fenitoína Glibenclamida*
60 Teofilina, fenobarbital Furosemida Naproxeno*
80 Quinidina Glibenclamida* Probenecida
90 Fenitoina Ketoprofeno (2) Tamoxifeno (2)
Naproxeno* Tolozamida
93 Propranolol Valproato Tolbutamida
96 Nifedipino Warfarina
97 Amiodarona Sitio Digitoxina Sitio Tamoxifeno
98 Clorpromazina Acetildigitoxina Clomifeno
Digitoxina Tamoxifeno (1)
99 Diazepam
99.5 Warfarina, Ibuprofeno
99.8 Naproxeno
99.9 Flubiprofeno

8. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Volumen de agua corporal en el que el fármaco
se disuelve. El volumen de distribución (Vd)
relaciona la cantidad de fármaco presente en el
cuerpo con su concentración en plasma (Cp)
Vd = Dosis/concentración plasmática
Cuantifica la distribución de un medicamento
en todo el cuerpo posterior a la administración.

9. • El volumen de distribución puede verse
incrementado por fallas renales (debido
a retención de líquidos) o por fallas
hepáticas (debido a alteraciones en el
fluido corporal o en la unión
a proteínas plasmáticas). Por el contrario,
puede ser disminuido por un estado de
deshidratación.

10. UNIDADES:
VOLUMEN ;
VOLUMEN/MASA;
% DE PESO
CORPORAL

11. COMPARTIMENTOS ACUOSOS
EN EL ORGANISMO
• COMPARTIMENTO PLASMÁTICO: Fármaco
con alto peso molecular o unión extensa a
proteínas. Ejem: heparina
• LÍQUIDO EXTRACELULAR: fármaco con
bajo peso molecular e hidrófilo puede
atravesar uniones fisuradas endoteliales
capilares y pasar al líquido intersticial. Sin
embargo no puede atravesar las membranas
lipídicas de las células. Se distribuyen en
agua plasmática y líquido e intersticial.
Ejem: antibióticos aminoglucósidos

12. • Agua corporal total: fármaco con bajo peso
molecular e hidrófobo puede pasar al
intersticio y atravesar las membranas
celulares y llegar al líquido intracelular.
Ejem: etanol
• Otros lugares: en el embarazo, el feto
puede captar fármacos y por lo tanto
incrementar el volumen de distribución.
El tiopental muy liposoluble puede
presentar volúmenes elevados.

13. COMPETENCIA ENTRE LOS
FÁRMACOS POR LA UNIÓN
• Los fármacos compiten con sustancias
endógenas por las proteínas plasmáticas. Ej:
Sulfas vs Bilirrubina no conjugada
• Clasificación según si su dosis ( cantidad de
fármaco que se halla en el organismo en las
circunstancias clínicas habituales) es mayor o
menor que la capacidad de fijación de la
albúmina ( cuantificada por el número de
milimoles de albúmina multiplicado por el
número de lugares de unión)

14. • FÁRMACOS DE CLASE I :
Dosis del fármaco es inferior a la capacidad
de fijación de la albúmina. Cociente
dosis/capacidad bajo.
Ejem: warfarina
• FÁRMACOS CLASE II :
Dosis supera el número de lugares de unión.
Cociente elevado
ejem: antibiótico sulfamídico

16. El efecto de
desplazamiento por
un agente que
compite por la unión
a proteínas puede
desencadenar
toxicidad. Ej:
Warfarina
Figura no 1: unión de los fármacos de
las clases I y II a la albúmina cuando se
administran solos (A Y B) o
conjuntamente (C)

17. RELACIÓN ENTRE EL
DESPLAZAMIENTO DE LOS
FÁRMACOS Y EL Vd
• Las consecuencias del
desplazamiento de un fármaco de
su unión a la albúmina depende
del Vd y del índice terapéutico.

18. • Vd > fármaco desplazado se distribuye
por la periferia - cambio en
concentración no significativo.
• Vd < fármaco no se moviliza tanto-
aumento fármaco libre en el plasma es
importante
• Índice terapéutico pequeño - el aumento
de concentración puede tener
consecuencias clínicas significativas.

19. INTERACCIONES POR
DESPLAZAMIENTO DE LA UNIÓN
A PROTEÍNAS
Competencia entre fármacos por sitios de
unión de proteínas o tisulares:
• – El incremento de la fracción libre puede
llevar
• a un mayor efecto farmacológico:
• • Warfarina - sulfametoxazol
• • Digoxina - quinidina

20. Se debe prestar atención a los
fármacos que:
– Exhiben alta unión a proteínas
(>95%)
– Tienen estrecho rango terapéutico
– Saturan los puntos de fijación a dosis
terapéuticas
– Tienen bajo volumen de distribución
– Tienen vida media larga

21. Distribución en los tejidos
• El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a
favor del gradiente de concentración.
• La velocidad de distribución depende de la perfusión del
órgano:
 Muy irrigados: Hígado, riñón, cerebro y el corazón
 Irrigados en < proporción: Músculo, piel, vísceras, grasa,
válvulas cardíacas.
•El fármaco se logra difundir dependiendo de su naturaleza
y de la permeabilidad capilar, la cual viene determinada por
su estructura.

22. Formas de Distribución y vías de administración

23. Hígado:
• No existe ninguna barrera para el intercambio de
sustancias entre la sangre y el intersticio, y las células
endoteliales presentan grandes aberturas o ventanas
(100 nm de diámetro) hacia el espacio de Disse, donde
ningún diafragma ni membrana basal dificulta el
intercambio de sustancias
Páncreas:
• A pesar de que las células están estrechamente
unidas, aparecen poros.
• El diafragma y la membrana basal puede ser
atravesado por sustancias de bajo peso molecular, es
decir, la mayoría de medicamentos y sustancias como
la insulina.
Músculo Cardíaco:
• Hay un transporte de líquido desde el torrente
sanguíneo hacia el intersticio y viceversa.
• Las sustancias pueden cruzar la barrera hematoística

24. Barrera Hematoencefálica
Ingreso al • Por circulación capilar
SNC
• Por difusión al líquido cefalorraquídeo

25. • Formada por un conjunto de estructuras que dificultan
notablemente el paso de sustancias hidrófilas desde los
capilares al SNC.
 Las células endoteliales están íntimamente adosadas sin
dejar espacios intercelulares
 Entre una y otra célula existen bandas o zónulas occludens
que cierran herméticamente el espacio intercelular.
 Existencia de una membrana basal con revestimiento
continuo
Pericitos forman capa discontinua de prolongaciones
citoplamáticas que rodean el capilar
Las prolongaciones de los astrocitos forman un mosaico que
cubre el 85% de la superficie capilar

26. •Fármacos con carga eléctrica
•Fármacos liposolubles
•Sustancias mediadas por transportadores

28. A: barrera
hematoencefálica
B: barrera
hematocefalorraquídea
Ambas barreras, la hematoencefálica y hematocefalorraquídea, se
engloban en el concepto de barrera hematoencefálica, esta barrera
confiere cierta impermeabilidad al SNC y constituye para este un
facto de protección.

29. Barrera Placentaria
La placenta es una barrera celular muy compleja. La mayoría de los
fármacos administrados a la madre son también capaces de atravesar
esta barrera y entrar en la circulación fetal. Los fármacos pueden de
hecho, afectar al feto, cuando se utilicen a lo largo de la gestación.

30. Barrera Ocular
La barrera ocular es una barrera formada
por los capilares del epitelio de la retina, el
iris, el epitelio ciliar y el epitelio pigmentario
retinal. Es una barrera física entre los vasos
sanguíneos locales y la mayoría de las
partes del ojo, impidiendo que muchas
sustancias, como drogas y moléculas
grandes, penetren en el ojo.

31. Otras barreras
• Entre la sangre y el testículo.
• Acceso a secreciones exocrinas como
lágrimas, saliva, leche o líquido prostático.

32. Depósitos de Fármacos
• Luego de distribuirse por el organismo los
fármacos pueden depositarse, es decir,
establecerse en un lugar diferente al sitio
de acción y permanecer allí hasta volver a
ser liberados (redistribuirse) o ser
metabolizados, según sea el caso.
• Hay 5 sitios de depósitos que vale la pena
revisar, dada su relevancia.

33. Lugares de Depósito
• Proteínas Plasmáticas y de tejidos.
– Aquellas que no son relevantes en la función de
distribución.
– E.G. La Quinacrina en los hepatocitos.
• Tejido Conectivo.
– Sobre todo en los mucopolisacaridos (azucares de
las mucosas).
– I.e. Sulfato de Condroitina.

35. • Tejido Óseo.
– Se tienden acumular los metales pesados o iónicos
administrados.
– Existe una potencial toxicidad aumentada debido a la
baja irrigación del tejido.
– P.ej. Tetraciclinas, plomo, radio.
• Tejido Adiposo.
– Aquellos fármacos muy liposolubles tienden a
acumularse allí. Al igual que el óseo se ve favorecida
su acumulación dada su baja irrigación.
– Como ejemplo están los Barbitúricos, el RMND
(Relajantes Musculares No Despolarizantes)

36. • Otros sitios de
Almacenamiento.
– En la piel y Faneras
tienden a acumularse los
antimicóticos como la
griseofulvina.
– En el tejido especializado
ocular puede almacenarse
Amiodarona.
• Los tejidos blanco o los
órganos metabolizadores
o excretores PUEDEN
TAMBIÉN SER SITIOS
DE DEPÓSITO.

37. Redistribución de Fármacos
• Como efecto del depósito, los fármacos
pueden volverse a liberar y cumplir con
su acción farmacológica.
• El tejido adiposo es quien más aporta a
este fenómeno; sin embargo son también
los sitios mas irrigados donde ocurre la
acumulación, quienes ayudan al
cumplimiento de esta función.

38. • Tiopental • La redistribución es
uno de los fenómenos
que disminuyen la
efectividad del
fármaco.
• Son altamente
redistribuibles
• RMND aquellos liposolubles
de rápida
administración, como
los hipnóticos, las
benzodiacepinas y los
RMND.

39. Proceso General de Difusión de Fármacos en el
cuerpo.

40. Bibliografía:
Farmacología Básica y Clínica. Velázquez. 18ª edición. Editorial
Medica Panamericana. Buenos Aires; Madrid ; Medica panamericana
(2008) Págs. 28-33
Farmacología en Odontología Fundamentos. Jitendar P Vij. Editorial
Medica Panamericana. New Delhi, India. Traducción Madrid, España.
2005. Págs. 16-18
Richard Finkel, Clark A. Michelle, Cubeddu Luigi X. Farmacaolgía, 4ta
edición. Lippincott Williams & Wilkins, 2009. Págs. 8-13
Jesús Flórez. Farmacología Humana, 4ta Edición. Págs. 63-71
Heinz Lüllman, Lutz Lein, Klaus Mohr. Farmacología texto y atlas. 6ta
edición. Editorial médica panamericana Págs. 18