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Distribución de los
             Fármacos
              DEPARTAMENTO DE FARMACIA
                PREGRADO EN FARMACIA
                FARMACOLOGÍA GENERAL



Alejandra Ospitia
Sergio Cáceres
José David Forero
Cristian Reina
Distribución
• La distribución de los fármacos es el proceso en virtud del
  cual un fármaco abandona reversiblemente la corriente
  sanguínea y penetra en el espacio intersticial o en las
  células de los tejidos.
• La llegada de un fármaco desde el plasma al intersticio
  depende principalmente:
  Flujo sanguíneo regional
  Permeabilidad capilar
  Grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas e hísticas
  Hidrofobia relativa del fármaco
  pH
  Volumen tisular
Transporte en la sangre y unión a proteínas
                     plasmáticas
• Las moléculas de un fármaco son transportadas en la
sangre: disueltas en el plasma, fijadas a las proteínas
plasmáticas o unidas a las células sanguíneas.

•Los fármacos unidos son farmacológicamente inactivos;
sólo el fármaco libre puede actuar sobre los sitios diana
en los tejidos, provocar una respuesta biológica y estar
disponible para los procesos de eliminación.

•Principales proteínas plasmáticas:
      Albúmina
      α – Glucoproteína
      Globulinas α, ß y γ
      Lipoproteínas
K1
 Fármaco + Sitios Libres              Fármaco-Proteína
                               K2




                           Albúmina




Se debe tener en cuenta que la hipoalbuminemia puede
modificar la concentración del fármaco libre.
Porcentaje de unión a las          Sitios de fijación de los fármacos
   proteínas del plasma             ácidos a la albúmina plasmática
 0     Atenelol, litio            Sitio I (Warfarina)   Sitio II (Diazepam)
                                 Acenocumarol           Ácido Clofíbrico
20     Gentamicina               Ácido Nalidícixo       Ácico Salicílico
30     Digoxina                  Clorpropamida          Benzodiazepinas
52     Penicilina G              Dicumarol (1)          Dicumarol (2)
                                 Fenitoína              Glibenclamida*
60     Teofilina, fenobarbital   Furosemida             Naproxeno*
80     Quinidina                 Glibenclamida*         Probenecida
90     Fenitoina                 Ketoprofeno (2)        Tamoxifeno (2)
                                 Naproxeno*             Tolozamida
93     Propranolol               Valproato              Tolbutamida
96     Nifedipino                Warfarina
97     Amiodarona                 Sitio Digitoxina       Sitio Tamoxifeno
98     Clorpromazina             Acetildigitoxina       Clomifeno
                                 Digitoxina             Tamoxifeno (1)
99     Diazepam
99.5   Warfarina, Ibuprofeno
99.8   Naproxeno
99.9   Flubiprofeno
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Volumen de agua corporal en el que el fármaco
se disuelve. El volumen de distribución (Vd)
relaciona la cantidad de fármaco presente en el
cuerpo con su concentración en plasma (Cp)

Vd = Dosis/concentración plasmática

Cuantifica la distribución de un medicamento
en todo el cuerpo posterior a la administración.
• El volumen de distribución puede verse
  incrementado por fallas renales (debido
  a retención de líquidos) o por fallas
  hepáticas (debido a alteraciones en el
  fluido corporal o en la unión
  a proteínas plasmáticas). Por el contrario,
  puede ser disminuido por un estado de
  deshidratación.
UNIDADES:
VOLUMEN ;
VOLUMEN/MASA;
% DE PESO
CORPORAL
COMPARTIMENTOS ACUOSOS
     EN EL ORGANISMO
• COMPARTIMENTO PLASMÁTICO: Fármaco
  con alto peso molecular o unión extensa a
  proteínas. Ejem: heparina
• LÍQUIDO EXTRACELULAR: fármaco con
  bajo peso molecular e hidrófilo puede
  atravesar uniones fisuradas endoteliales
  capilares y pasar al líquido intersticial. Sin
  embargo no puede atravesar las membranas
  lipídicas de las células. Se distribuyen en
  agua plasmática y líquido e intersticial.
  Ejem: antibióticos aminoglucósidos
• Agua corporal total: fármaco con bajo peso
  molecular e hidrófobo puede pasar al
  intersticio y atravesar las membranas
  celulares y llegar al líquido intracelular.
  Ejem: etanol

• Otros lugares: en el embarazo, el feto
  puede captar fármacos y por lo tanto
  incrementar el volumen de distribución.
     El tiopental muy liposoluble puede
     presentar volúmenes elevados.
COMPETENCIA ENTRE LOS
    FÁRMACOS POR LA UNIÓN
• Los fármacos compiten con sustancias
  endógenas por las proteínas plasmáticas. Ej:
  Sulfas vs Bilirrubina no conjugada

• Clasificación según si su dosis ( cantidad de
  fármaco que se halla en el organismo en las
  circunstancias clínicas habituales) es mayor o
  menor que la capacidad de fijación de la
  albúmina ( cuantificada por el número de
  milimoles de albúmina multiplicado por el
  número de lugares de unión)
• FÁRMACOS DE CLASE I :
Dosis del fármaco es inferior a la capacidad
de fijación de la albúmina. Cociente
dosis/capacidad bajo.
Ejem: warfarina

• FÁRMACOS CLASE II :
Dosis supera el número de lugares de unión.
Cociente elevado
ejem: antibiótico sulfamídico
El efecto de
                                            desplazamiento por
                                            un agente que
                                            compite por la unión
                                            a proteínas puede
                                            desencadenar
                                            toxicidad. Ej:
                                            Warfarina


Figura no 1: unión de los fármacos de
las clases I y II a la albúmina cuando se
administran solos (A Y B) o
conjuntamente (C)
RELACIÓN ENTRE EL
    DESPLAZAMIENTO DE LOS
      FÁRMACOS Y EL Vd

• Las consecuencias del
  desplazamiento de un fármaco de
  su unión a la albúmina depende
  del Vd y del índice terapéutico.
• Vd > fármaco desplazado se distribuye
  por la periferia - cambio en
  concentración no significativo.

• Vd < fármaco no se moviliza tanto-
  aumento fármaco libre en el plasma es
  importante

• Índice terapéutico pequeño - el aumento
  de concentración puede tener
  consecuencias clínicas significativas.
INTERACCIONES POR
DESPLAZAMIENTO DE LA UNIÓN
        A PROTEÍNAS
Competencia entre fármacos por sitios de
unión de proteínas o tisulares:
• – El incremento de la fracción libre puede
  llevar
• a un mayor efecto farmacológico:
• • Warfarina - sulfametoxazol
• • Digoxina - quinidina
Se debe prestar atención a los
fármacos que:
– Exhiben alta unión a proteínas
(>95%)
– Tienen estrecho rango terapéutico
– Saturan los puntos de fijación a dosis
terapéuticas
– Tienen bajo volumen de distribución
– Tienen vida media larga
Distribución en los tejidos
• El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a
favor del gradiente de concentración.

• La velocidad de distribución depende de la perfusión del
órgano:
  Muy irrigados: Hígado, riñón, cerebro y el corazón
  Irrigados en < proporción: Músculo, piel, vísceras, grasa,
 válvulas cardíacas.

•El fármaco se logra difundir dependiendo de su naturaleza
y de la permeabilidad capilar, la cual viene determinada por
su estructura.
Formas de Distribución y vías de administración
Hígado:
• No existe ninguna barrera para el intercambio de
sustancias entre la sangre y el intersticio, y las células
endoteliales presentan grandes aberturas o ventanas
(100 nm de diámetro) hacia el espacio de Disse, donde
ningún diafragma ni membrana basal dificulta el
intercambio de sustancias

Páncreas:
• A pesar de que las células están estrechamente
unidas, aparecen poros.
• El diafragma y la membrana basal puede ser
atravesado por sustancias de bajo peso molecular, es
decir, la mayoría de medicamentos y sustancias como
la insulina.

Músculo Cardíaco:
• Hay un transporte de líquido desde el torrente
sanguíneo hacia el intersticio y viceversa.
• Las sustancias pueden cruzar la barrera hematoística
Barrera Hematoencefálica
Ingreso al   • Por circulación capilar
   SNC
             • Por difusión al líquido cefalorraquídeo
• Formada por un conjunto de estructuras que dificultan
notablemente el paso de sustancias hidrófilas desde los
capilares al SNC.
  Las células endoteliales están íntimamente adosadas sin
 dejar espacios intercelulares

  Entre una y otra célula existen bandas o zónulas occludens
 que cierran herméticamente el espacio intercelular.

  Existencia de una membrana basal con revestimiento
 continuo

 Pericitos forman capa discontinua de prolongaciones
 citoplamáticas que rodean el capilar

 Las prolongaciones de los astrocitos forman un mosaico que
 cubre el 85% de la superficie capilar
•Fármacos con carga eléctrica
•Fármacos liposolubles
•Sustancias mediadas por transportadores
A: barrera
                                                hematoencefálica
                                                B: barrera
                                                hematocefalorraquídea




Ambas barreras, la hematoencefálica y hematocefalorraquídea, se
engloban en el concepto de barrera hematoencefálica, esta barrera
confiere cierta impermeabilidad al SNC y constituye para este un
facto de protección.
Barrera Placentaria




La placenta es una barrera celular muy compleja. La mayoría de los
fármacos administrados a la madre son también capaces de atravesar
esta barrera y entrar en la circulación fetal. Los fármacos pueden de
hecho, afectar al feto, cuando se utilicen a lo largo de la gestación.
Barrera Ocular
La barrera ocular es una barrera formada
por los capilares del epitelio de la retina, el
iris, el epitelio ciliar y el epitelio pigmentario
retinal. Es una barrera física entre los vasos
sanguíneos locales y la mayoría de las
partes del ojo, impidiendo que muchas
sustancias, como drogas y moléculas
grandes, penetren en el ojo.
Otras barreras
• Entre la sangre y el testículo.
• Acceso a secreciones exocrinas como
  lágrimas, saliva, leche o líquido prostático.
Depósitos de Fármacos
• Luego de distribuirse por el organismo los
  fármacos pueden depositarse, es decir,
  establecerse en un lugar diferente al sitio
  de acción y permanecer allí hasta volver a
  ser liberados (redistribuirse) o ser
  metabolizados, según sea el caso.
• Hay 5 sitios de depósitos que vale la pena
  revisar, dada su relevancia.
Lugares de Depósito
• Proteínas Plasmáticas y de tejidos.
  – Aquellas que no son relevantes en la función de
    distribución.
  – E.G. La Quinacrina en los hepatocitos.
• Tejido Conectivo.
  – Sobre todo en los mucopolisacaridos (azucares de
    las mucosas).
  – I.e. Sulfato de Condroitina.
• Tejido Óseo.
  – Se tienden acumular los metales pesados o iónicos
    administrados.
  – Existe una potencial toxicidad aumentada debido a la
    baja irrigación del tejido.
  – P.ej. Tetraciclinas, plomo, radio.
• Tejido Adiposo.
  – Aquellos fármacos muy liposolubles tienden a
    acumularse allí. Al igual que el óseo se ve favorecida
    su acumulación dada su baja irrigación.
  – Como ejemplo están los Barbitúricos, el RMND
    (Relajantes Musculares No Despolarizantes)
• Otros sitios de
  Almacenamiento.
   – En la piel y Faneras
     tienden a acumularse los
     antimicóticos como la
     griseofulvina.
   – En el tejido especializado
     ocular puede almacenarse
     Amiodarona.
• Los tejidos blanco o los
  órganos metabolizadores
  o excretores PUEDEN
  TAMBIÉN SER SITIOS
  DE DEPÓSITO.
Redistribución de Fármacos
• Como efecto del depósito, los fármacos
  pueden volverse a liberar y cumplir con
  su acción farmacológica.
• El tejido adiposo es quien más aporta a
  este fenómeno; sin embargo son también
  los sitios mas irrigados donde ocurre la
  acumulación, quienes ayudan al
  cumplimiento de esta función.
• Tiopental   • La redistribución es
                uno de los fenómenos
                que disminuyen la
                efectividad del
                fármaco.
              • Son altamente
                redistribuibles
• RMND          aquellos liposolubles
                de rápida
                administración, como
                los hipnóticos, las
                benzodiacepinas y los
                RMND.
Proceso General de Difusión de Fármacos en el
cuerpo.
Bibliografía:
Farmacología Básica y Clínica. Velázquez. 18ª edición. Editorial
Medica Panamericana. Buenos Aires; Madrid ; Medica panamericana
(2008) Págs. 28-33

Farmacología en Odontología Fundamentos. Jitendar P Vij. Editorial
Medica Panamericana. New Delhi, India. Traducción Madrid, España.
2005. Págs. 16-18

Richard Finkel, Clark A. Michelle, Cubeddu Luigi X. Farmacaolgía, 4ta
edición. Lippincott Williams & Wilkins, 2009. Págs. 8-13

Jesús Flórez. Farmacología Humana, 4ta Edición. Págs. 63-71

Heinz Lüllman, Lutz Lein, Klaus Mohr. Farmacología texto y atlas. 6ta
edición. Editorial médica panamericana Págs. 18

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Distribución de Fármacos. Farmacología General 2012 I

  • 1. Distribución de los Fármacos DEPARTAMENTO DE FARMACIA PREGRADO EN FARMACIA FARMACOLOGÍA GENERAL Alejandra Ospitia Sergio Cáceres José David Forero Cristian Reina
  • 2.
  • 3.
  • 4. Distribución • La distribución de los fármacos es el proceso en virtud del cual un fármaco abandona reversiblemente la corriente sanguínea y penetra en el espacio intersticial o en las células de los tejidos. • La llegada de un fármaco desde el plasma al intersticio depende principalmente: Flujo sanguíneo regional Permeabilidad capilar Grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas e hísticas Hidrofobia relativa del fármaco pH Volumen tisular
  • 5. Transporte en la sangre y unión a proteínas plasmáticas • Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre: disueltas en el plasma, fijadas a las proteínas plasmáticas o unidas a las células sanguíneas. •Los fármacos unidos son farmacológicamente inactivos; sólo el fármaco libre puede actuar sobre los sitios diana en los tejidos, provocar una respuesta biológica y estar disponible para los procesos de eliminación. •Principales proteínas plasmáticas:  Albúmina  α – Glucoproteína  Globulinas α, ß y γ  Lipoproteínas
  • 6. K1 Fármaco + Sitios Libres Fármaco-Proteína K2 Albúmina Se debe tener en cuenta que la hipoalbuminemia puede modificar la concentración del fármaco libre.
  • 7. Porcentaje de unión a las Sitios de fijación de los fármacos proteínas del plasma ácidos a la albúmina plasmática 0 Atenelol, litio Sitio I (Warfarina) Sitio II (Diazepam) Acenocumarol Ácido Clofíbrico 20 Gentamicina Ácido Nalidícixo Ácico Salicílico 30 Digoxina Clorpropamida Benzodiazepinas 52 Penicilina G Dicumarol (1) Dicumarol (2) Fenitoína Glibenclamida* 60 Teofilina, fenobarbital Furosemida Naproxeno* 80 Quinidina Glibenclamida* Probenecida 90 Fenitoina Ketoprofeno (2) Tamoxifeno (2) Naproxeno* Tolozamida 93 Propranolol Valproato Tolbutamida 96 Nifedipino Warfarina 97 Amiodarona Sitio Digitoxina Sitio Tamoxifeno 98 Clorpromazina Acetildigitoxina Clomifeno Digitoxina Tamoxifeno (1) 99 Diazepam 99.5 Warfarina, Ibuprofeno 99.8 Naproxeno 99.9 Flubiprofeno
  • 8. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Volumen de agua corporal en el que el fármaco se disuelve. El volumen de distribución (Vd) relaciona la cantidad de fármaco presente en el cuerpo con su concentración en plasma (Cp) Vd = Dosis/concentración plasmática Cuantifica la distribución de un medicamento en todo el cuerpo posterior a la administración.
  • 9. • El volumen de distribución puede verse incrementado por fallas renales (debido a retención de líquidos) o por fallas hepáticas (debido a alteraciones en el fluido corporal o en la unión a proteínas plasmáticas). Por el contrario, puede ser disminuido por un estado de deshidratación.
  • 11. COMPARTIMENTOS ACUOSOS EN EL ORGANISMO • COMPARTIMENTO PLASMÁTICO: Fármaco con alto peso molecular o unión extensa a proteínas. Ejem: heparina • LÍQUIDO EXTRACELULAR: fármaco con bajo peso molecular e hidrófilo puede atravesar uniones fisuradas endoteliales capilares y pasar al líquido intersticial. Sin embargo no puede atravesar las membranas lipídicas de las células. Se distribuyen en agua plasmática y líquido e intersticial. Ejem: antibióticos aminoglucósidos
  • 12. • Agua corporal total: fármaco con bajo peso molecular e hidrófobo puede pasar al intersticio y atravesar las membranas celulares y llegar al líquido intracelular. Ejem: etanol • Otros lugares: en el embarazo, el feto puede captar fármacos y por lo tanto incrementar el volumen de distribución. El tiopental muy liposoluble puede presentar volúmenes elevados.
  • 13. COMPETENCIA ENTRE LOS FÁRMACOS POR LA UNIÓN • Los fármacos compiten con sustancias endógenas por las proteínas plasmáticas. Ej: Sulfas vs Bilirrubina no conjugada • Clasificación según si su dosis ( cantidad de fármaco que se halla en el organismo en las circunstancias clínicas habituales) es mayor o menor que la capacidad de fijación de la albúmina ( cuantificada por el número de milimoles de albúmina multiplicado por el número de lugares de unión)
  • 14. • FÁRMACOS DE CLASE I : Dosis del fármaco es inferior a la capacidad de fijación de la albúmina. Cociente dosis/capacidad bajo. Ejem: warfarina • FÁRMACOS CLASE II : Dosis supera el número de lugares de unión. Cociente elevado ejem: antibiótico sulfamídico
  • 15.
  • 16. El efecto de desplazamiento por un agente que compite por la unión a proteínas puede desencadenar toxicidad. Ej: Warfarina Figura no 1: unión de los fármacos de las clases I y II a la albúmina cuando se administran solos (A Y B) o conjuntamente (C)
  • 17. RELACIÓN ENTRE EL DESPLAZAMIENTO DE LOS FÁRMACOS Y EL Vd • Las consecuencias del desplazamiento de un fármaco de su unión a la albúmina depende del Vd y del índice terapéutico.
  • 18. • Vd > fármaco desplazado se distribuye por la periferia - cambio en concentración no significativo. • Vd < fármaco no se moviliza tanto- aumento fármaco libre en el plasma es importante • Índice terapéutico pequeño - el aumento de concentración puede tener consecuencias clínicas significativas.
  • 19. INTERACCIONES POR DESPLAZAMIENTO DE LA UNIÓN A PROTEÍNAS Competencia entre fármacos por sitios de unión de proteínas o tisulares: • – El incremento de la fracción libre puede llevar • a un mayor efecto farmacológico: • • Warfarina - sulfametoxazol • • Digoxina - quinidina
  • 20. Se debe prestar atención a los fármacos que: – Exhiben alta unión a proteínas (>95%) – Tienen estrecho rango terapéutico – Saturan los puntos de fijación a dosis terapéuticas – Tienen bajo volumen de distribución – Tienen vida media larga
  • 21. Distribución en los tejidos • El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a favor del gradiente de concentración. • La velocidad de distribución depende de la perfusión del órgano:  Muy irrigados: Hígado, riñón, cerebro y el corazón  Irrigados en < proporción: Músculo, piel, vísceras, grasa, válvulas cardíacas. •El fármaco se logra difundir dependiendo de su naturaleza y de la permeabilidad capilar, la cual viene determinada por su estructura.
  • 22. Formas de Distribución y vías de administración
  • 23. Hígado: • No existe ninguna barrera para el intercambio de sustancias entre la sangre y el intersticio, y las células endoteliales presentan grandes aberturas o ventanas (100 nm de diámetro) hacia el espacio de Disse, donde ningún diafragma ni membrana basal dificulta el intercambio de sustancias Páncreas: • A pesar de que las células están estrechamente unidas, aparecen poros. • El diafragma y la membrana basal puede ser atravesado por sustancias de bajo peso molecular, es decir, la mayoría de medicamentos y sustancias como la insulina. Músculo Cardíaco: • Hay un transporte de líquido desde el torrente sanguíneo hacia el intersticio y viceversa. • Las sustancias pueden cruzar la barrera hematoística
  • 24. Barrera Hematoencefálica Ingreso al • Por circulación capilar SNC • Por difusión al líquido cefalorraquídeo
  • 25. • Formada por un conjunto de estructuras que dificultan notablemente el paso de sustancias hidrófilas desde los capilares al SNC.  Las células endoteliales están íntimamente adosadas sin dejar espacios intercelulares  Entre una y otra célula existen bandas o zónulas occludens que cierran herméticamente el espacio intercelular.  Existencia de una membrana basal con revestimiento continuo Pericitos forman capa discontinua de prolongaciones citoplamáticas que rodean el capilar Las prolongaciones de los astrocitos forman un mosaico que cubre el 85% de la superficie capilar
  • 26. •Fármacos con carga eléctrica •Fármacos liposolubles •Sustancias mediadas por transportadores
  • 27.
  • 28. A: barrera hematoencefálica B: barrera hematocefalorraquídea Ambas barreras, la hematoencefálica y hematocefalorraquídea, se engloban en el concepto de barrera hematoencefálica, esta barrera confiere cierta impermeabilidad al SNC y constituye para este un facto de protección.
  • 29. Barrera Placentaria La placenta es una barrera celular muy compleja. La mayoría de los fármacos administrados a la madre son también capaces de atravesar esta barrera y entrar en la circulación fetal. Los fármacos pueden de hecho, afectar al feto, cuando se utilicen a lo largo de la gestación.
  • 30. Barrera Ocular La barrera ocular es una barrera formada por los capilares del epitelio de la retina, el iris, el epitelio ciliar y el epitelio pigmentario retinal. Es una barrera física entre los vasos sanguíneos locales y la mayoría de las partes del ojo, impidiendo que muchas sustancias, como drogas y moléculas grandes, penetren en el ojo.
  • 31. Otras barreras • Entre la sangre y el testículo. • Acceso a secreciones exocrinas como lágrimas, saliva, leche o líquido prostático.
  • 32. Depósitos de Fármacos • Luego de distribuirse por el organismo los fármacos pueden depositarse, es decir, establecerse en un lugar diferente al sitio de acción y permanecer allí hasta volver a ser liberados (redistribuirse) o ser metabolizados, según sea el caso. • Hay 5 sitios de depósitos que vale la pena revisar, dada su relevancia.
  • 33. Lugares de Depósito • Proteínas Plasmáticas y de tejidos. – Aquellas que no son relevantes en la función de distribución. – E.G. La Quinacrina en los hepatocitos. • Tejido Conectivo. – Sobre todo en los mucopolisacaridos (azucares de las mucosas). – I.e. Sulfato de Condroitina.
  • 34.
  • 35. • Tejido Óseo. – Se tienden acumular los metales pesados o iónicos administrados. – Existe una potencial toxicidad aumentada debido a la baja irrigación del tejido. – P.ej. Tetraciclinas, plomo, radio. • Tejido Adiposo. – Aquellos fármacos muy liposolubles tienden a acumularse allí. Al igual que el óseo se ve favorecida su acumulación dada su baja irrigación. – Como ejemplo están los Barbitúricos, el RMND (Relajantes Musculares No Despolarizantes)
  • 36. • Otros sitios de Almacenamiento. – En la piel y Faneras tienden a acumularse los antimicóticos como la griseofulvina. – En el tejido especializado ocular puede almacenarse Amiodarona. • Los tejidos blanco o los órganos metabolizadores o excretores PUEDEN TAMBIÉN SER SITIOS DE DEPÓSITO.
  • 37. Redistribución de Fármacos • Como efecto del depósito, los fármacos pueden volverse a liberar y cumplir con su acción farmacológica. • El tejido adiposo es quien más aporta a este fenómeno; sin embargo son también los sitios mas irrigados donde ocurre la acumulación, quienes ayudan al cumplimiento de esta función.
  • 38. • Tiopental • La redistribución es uno de los fenómenos que disminuyen la efectividad del fármaco. • Son altamente redistribuibles • RMND aquellos liposolubles de rápida administración, como los hipnóticos, las benzodiacepinas y los RMND.
  • 39. Proceso General de Difusión de Fármacos en el cuerpo.
  • 40. Bibliografía: Farmacología Básica y Clínica. Velázquez. 18ª edición. Editorial Medica Panamericana. Buenos Aires; Madrid ; Medica panamericana (2008) Págs. 28-33 Farmacología en Odontología Fundamentos. Jitendar P Vij. Editorial Medica Panamericana. New Delhi, India. Traducción Madrid, España. 2005. Págs. 16-18 Richard Finkel, Clark A. Michelle, Cubeddu Luigi X. Farmacaolgía, 4ta edición. Lippincott Williams & Wilkins, 2009. Págs. 8-13 Jesús Flórez. Farmacología Humana, 4ta Edición. Págs. 63-71 Heinz Lüllman, Lutz Lein, Klaus Mohr. Farmacología texto y atlas. 6ta edición. Editorial médica panamericana Págs. 18