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Práctica clinica
Caren G. Solomon, MD, MPH,Editor
Síndrome de Sjögren primario
Xavier Mariette, MD, Ph.D., y Lindsey A. Criswell, MD, MPH, D.Sc.
EsteDiarioLa función comienza con una viñeta de un caso que destaca un problema clínico común. Luego se presenta la
evidencia que respalda varias estrategias, seguida de una revisión de las pautas formales, cuando existen.
El artículo finaliza con las recomendaciones clínicas de los autores.
Una mujer de 52 años se presenta con una historia de 2 años de boca extremadamente seca.
Tiene dificultad para tragar alimentos secos y tiene que beber agua durante toda la noche.
También refiere tener episodios de fatiga y dolor en manos y muñecas, particularmente por la
mañana. Diez años antes de la presentación, las molestias oculares y la sequedad le obligaron a
suspender el uso de lentes de contacto. Ha tenido varios episodios de inflamación de las
glándulas parótidas durante los últimos 2 años. El examen físico revela sequedad de boca,
púrpura palpable en las piernas, inflamación de tres articulaciones e inflamación bilateral de las
glándulas parótidas. Los estudios de laboratorio revelan linfocitopenia (850 células por
milímetro cúbico) sin otras anomalías en el hemograma, un nivel de creatinina sérica de 1,6 mg
por decilitro (140 μmol por litro; en comparación con 0. 7 mg por decilitro [60 μmol por litro] 1
año antes), gammapatía policlonal, factor reumatoideo positivo, presencia de anticuerpos
antinucleares (incluidos anticuerpos contra el antígeno A relacionado con el síndrome de
Sjögren [anticuerpos anti-SSA]) y un nivel bajo de C4 sin crioglobulinemia. ¿Cómo se debe
manejar el caso de este paciente?
Del Departamento de Reumatología,
Université Paris Sud, INSERM Unité 1184,
Centro de Inmunología de Infecciones Virales
y Enfermedades Autoinmunes, Assistance
Publique–Hôpitaux de Paris, Hôpitaux
Universitaires Paris Sud, Le Kremlin Bicêtre,
Francia (XM); y el Centro de Investigación de
Reumatología Rosalind Russell-Ephraim P.
Engleman, Departamentos de Medicina y
Ciencias Orofaciales, Universidad de
California en San Francisco, San Francisco
(LAC). Dirija las solicitudes de reimpresión al
Dr. Criswell en el Centro de Investigación de
Reumatología Rosalind Russell–Ephraim P.
Engleman, 513 Parnassus Ave., Rm. S857,
Universidad de California en San Francisco,
San Francisco, CA 94143, o en
lindsey.criswell@ucsf.edu.
N Engl J Med 2018;378:931-9.
DOI: 10.1056/NEJMcp1702514
El problema clínico
PAG
Copyright © 2018 Sociedad Médica de Massachusetts.
El síndrome de Sjögren primario es una enfermedad autoinmune sistémica común.
enfermedad, con un predominio de mujer a hombre de 9:1 y una incidencia máxima
aproximadamente a los 50 años de edad.1El sello distintivo de la enfermedad es la
exocrinopatía, que a menudo provoca sequedad de la boca y los ojos, fatiga y dolor en las
articulaciones. Estos tres síntomas están presentes en más del 80% de los pacientes con esta
enfermedad y tienen un efecto importante en la calidad de vida, principalmente por fatiga
incapacitante, con pérdida de productividad laboral asociada.2Esta condición puede ocurrir
aisladamente o en asociación con enfermedades autoinmunes específicas de órganos, como
tiroiditis o cirrosis biliar primaria o colangitis, en cuyo caso la enfermedad se denomina
síndrome de Sjögren primario. En contraste, el término síndrome de Sjögren secundario o
asociado se ha utilizado cuando la enfermedad se presenta en asociación con otra enfermedad
autoinmune sistémica, como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico (LES), la
esclerodermia o la dermatomiositis.
Sobre la base de criterios formales para el diagnóstico,3que requieren la presencia de
anomalías inmunológicas (presencia de anticuerpos séricos anti-SSA o sialoadenitis linfocítica
focal en biopsia de glándulas salivales labiales), la prevalencia estimada es de 0,3 a 1 por 1000
personas.1El principal desafío diagnóstico se relaciona con el hecho de que la sequedad bucal y
ocular, el dolor en las extremidades y la fatiga son muy comunes en la población general y
pueden estar asociados con la fibromialgia u otros síndromes de dolor, mientras que el
síndrome de Sjögren primario es relativamente raro. Aunque el
Una versión de audio
de este artículo
está disponible en
NEJM.org
n ingl j med378;10nejm.org8 de marzo de 2018 931
El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org en UNIVERSITY OF EDINBURGH LIB el 28 de enero de 2019. Solo para uso personal. No hay otros usos sin permiso.
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Puntos clínicos clave
Síndrome de Sjögren primario
• A menudo, el diagnóstico del síndrome de Sjögren primario se basa en una tríada clásica de síntomas: sequedad de
boca y ojos, fatiga y dolor. Las complicaciones sistémicas, que están presentes en el 30 al 40% de los pacientes,
pueden proporcionar las primeras pistas sobre la enfermedad.
• El riesgo de linfoma de células B aumenta notablemente (por un factor de 15 a 20) entre los pacientes con síndrome de
Sjögren primario, en comparación con la población general.
• El tratamiento se basa en agonistas muscarínicos (clorhidrato de pilocarpina y clorhidrato de cevimelina). El principal
efecto adverso de estos agentes es la sudoración, que puede minimizarse aumentando gradualmente la dosis.
• La hidroxicloroquina se usa a menudo para la artralgia con o sin sinovitis y púrpura, aunque no se han
demostrado beneficios en un ensayo controlado aleatorizado.
• A falta de ensayos que incluyan pacientes con síndrome de Sjögren primario, las manifestaciones orgánicas
graves se tratan con agentes inmunosupresores (que incluyen prednisona, metotrexato, micofenolato de
sodio, azatioprina y ciclofosfamida), de acuerdo con las pautas para el lupus eritematoso sistémico y otras
enfermedades del tejido conectivo .
Los criterios recientemente validados del American
College of Rheumatology (ACR) y la European League
Against Rheumatism (EULAR) se diseñaron con fines
de clasificación,3también pueden ser útiles para
establecer un diagnóstico de síndrome de Sjögren
primario en el contexto de estos síntomas comunes
(Tabla 1).
elementos virales. Este proceso conduce a la activación
de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo con la
secreción de autoanticuerpos. Estos autoanticuerpos
constituyen complejos inmunitarios que mantienen y
amplifican la producción de interferón alfa, lo que da
como resultado un ciclo de activación del sistema
inmunitario que conduce al daño tisular.
Los datos que respaldan dichos modelos se derivan
de estudios de inmunidad innata, genética y activación
de células B en el síndrome de Sjögren primario. La
expresión aumentada de genes relacionados con el
interferón (ya sea tipo I o tipo II) puede detectarse en
glándulas salivales y sangre en más de la mitad de los
pacientes con esta enfermedad.7-11De acuerdo con este
hallazgo, se ha planteado la hipótesis de que múltiples
agentes virales tienen un papel en la enfermedad,
aunque ninguno ha demostrado ser causal.12
Los estudios de asociación de todo el genoma han
mostrado asociaciones entre el síndrome y los genes
vinculados a las vías del interferón.13-15La presencia de
centros germinales ectópicos en las glándulas salivales
destaca la activación de células B que es característica
del síndrome de Sjögren primario. Estudios recientes
han sugerido la presencia de plasmablastos en la sangre
y células plasmáticas en las glándulas salivales.dieciséisy de
células T CD8 activadas en la sangre y las glándulas.17El
nivel del factor activador de células B de la familia del
factor de necrosis tumoral (BAFF), una citoquina que
promueve la maduración, proliferación y supervivencia
de las células B, está aumentado en el síndrome de
Sjögren primario, tanto en el suero como en las
glándulas salivales.12BAFF, inducido por interferón tipo I
y tipo II, proporciona un vínculo entre la inmunidad
innata y la autoinmunidad en la patogénesis de la
enfermedad.12
Complicaciones sistémicas
Las manifestaciones sistémicas ocurren en
aproximadamente 30 a 40% de los pacientes con
síndrome de Sjögren primario (Fig. 1).4,5La infiltración
linfocítica del epitelio de los órganos más allá de las
glándulas exocrinas puede causar nefritis intersticial,
colangitis biliar primaria autoinmune y bronquiolitis
obstructiva. El depósito de inmunocomplejos como
resultado de la hiperreactividad continua de las
células B puede dar lugar a manifestaciones
extraepiteliales, como púrpura palpable,
glomerulonefritis asociada a crioglobulinemia,
neumonitis intersticial y neuropatía periférica. La
afectación renal en el síndrome de Sjögren primario
difiere de la del LES, ya que típicamente se
caracteriza por nefritis intersticial y se asocia con
acidosis sistémica, bajos niveles de proteinuria y
pérdida progresiva de la función renal. La
glomerulonefritis ocurre con menos frecuencia en el
síndrome de Sjögren primario que en el LES y se
asocia más a menudo con crioglobulinemia.6
Características fisiopatológicas
Los modelos actuales de las características fisiopatológicas
de esta enfermedad implican la activación de las células
epiteliales de la mucosa, posiblemente por la estimulación
viral o por la producción anormal de endógenos.
932 n ingl j med378;10nejm.org8 de marzo de 2018

Práctica clinica
Tabla 1.Criterios de clasificación ACR-EULAR 2017 para el síndrome de Sjögren primario.*
Articulo Descripción Puntaje
Puntuación de enfoque de ≥1 Una puntuación determinada por el número de infiltraciones de células mononucleares
Tratos que contienen ≥50 células inflamatorias por 4 mm2de
glándula salival labial menor obtenida en biopsia
3
Presencia de anticuerpos anti-SSA† Medido en suero; solo se deben controlar los anticuerpos anti-Ro60.
echado a un lado; los anticuerpos anti-Ro52 aislados no son específicos para el
síndrome de Sjögren
3
Puntuación de tinción ocular SICCA de ≥5 Una puntuación determinada por un oftalmólogo sobre la base de ex-
aminación con fluoresceína y tinción con verde de lisamina; las
puntuaciones van de 0 a 12, y las puntuaciones más altas indican una
mayor gravedad
1
Prueba de Schirmer de ≤5 mm por 5 min Un ensayo para medir la producción de lágrimas mediante la inserción de pa-
per on conjuntiva en el párpado inferior y evaluando la
cantidad de humedad en el papel
1
Flujo salival completo no estimulado
de ≤0,1 ml por minuto
Un ensayo para medir la tasa de flujo salival recolectando
saliva en un tubo durante al menos 5 minutos después de que el paciente
haya tragado
1
Puntaje total 9
* Sobre la base de los criterios de clasificación enumerados, un diagnóstico de síndrome de Sjögren primario se define como una puntuación
de 4 o más. Estos criterios se aplican a pacientes que tienen al menos un síntoma de sequedad ocular u oral o la presencia de
manifestaciones sistémicas sugestivas de síndrome de Sjögren primario. Los criterios de exclusión incluyen infección activa por el virus de la
hepatitis C en el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa, radioterapia de la columna cervical, sarcoidosis, enfermedad de injerto
contra huésped, recepción de fármacos anticolinérgicos y enfermedad relacionada con IgG4. ACR denota American College of Rheumatology,
EULAR European League Against Rheumatism, SICCA Sjögren's International Collaborative Clinical Alliance y SSA anti-Sjögren's Syndrome-
related antigen A.
† Los resultados serológicos positivos para anticuerpos anti-SSB/La en ausencia de anticuerpos anti-SSA/Ro no son específicos y no
ya no se considera un criterio para el diagnóstico.
E strategias y Evidencia glándulas se recomienda normalmente para
establecer un diagnóstico de síndrome de Sjögren
primario en ausencia de anticuerpos anti-SSA. Tal
procedimiento de biopsia generalmente lo realiza un
especialista en medicina oral u otro médico con
capacitación especializada.
Las medidas de sequedad oral y ocular también
pueden ser útiles. Entre tales medidas, la prueba de
Schirmer de sequedad ocular y la determinación de la
tasa de flujo salival no estimulado para evaluar la
sequedad oral pueden ser realizadas por cualquier
médico con la capacitación adecuada. La ecografía de
las glándulas salivales mayores puede revelar múltiples
áreas hipoecoicas o anecoicas en las cuatro glándulas
salivales principales (parótidas y submandibulares) y
puede ser útil en el diagnóstico o la evaluación
longitudinal, aunque dicha evaluación no se incluye
formalmente entre los criterios de clasificación (Fig. 2). ).
18
EULAR ha validado dos índices para la evaluación de
la actividad de la enfermedad en el síndrome de Sjögren
primario. El índice informado por el paciente del
síndrome de Sjögren de EULAR (ESSPRI) es la media de
tres escalas análogas visuales que evalúan
Diagnóstico y Evaluación
A menudo se considera un diagnóstico de síndrome de
Sjögren primario sobre la base de los síntomas clásicos
de sequedad bucal y ocular, fatiga y dolor. Sin embargo,
las complicaciones sistémicas a veces proporcionan las
primeras pistas sobre la enfermedad. A los pacientes
que presentan tales complicaciones se les debe
preguntar de forma rutinaria sobre las manifestaciones
del síndrome de Sjögren primario y sobre la presencia
de otras enfermedades autoinmunes entre los
miembros de la familia.
Prueba de laboratorio
Los anticuerpos anti-SSA (a menudo asociados con
anticuerpos contra el antígeno B relacionado con el
síndrome de Sjögren [anticuerpos anti-SSB]) están presentes
en dos tercios de los pacientes y deben evaluarse cuando se
sospecha un síndrome de Sjögren primario. El factor
reumatoide está presente en aproximadamente la mitad de
los pacientes, mientras que los anticuerpos contra el ADN de
doble cadena (importante en el diagnóstico de LES) suelen
estar ausentes. Biopsia de saliva menor

Constitucional
Síntomas
9% Sistema nervioso central2%
Vasculitis cerebral, mielitis transversa o
lesiones desmielinizantes
Fiebre, pérdida de peso
involuntaria o sudores nocturnos
Glandular 22%
Tumefacción parotídea, submandibular o
lagrimal palpable
ganglios linfáticos 9%
Linfadenopatía benigna
o linfoma Pulmonar 11%
Bronquitis crónica o
bronquiolitis o enfermedad
pulmonar intersticial
Renal 5%
Nefritis intersticial
o crioglobulinemia-
asociado
glomerulonefritis
Articular 38%
Artralgias con
rigidez matutina
o sinovitis Muscular 2%
Miositis con dolor
o debilidad
Periférico
Neuropatía
6%
Cutáneo 10%
Axonal sensorial puro
polineuropatía atáxica
ganglionopatía o vasculitis
(mononeuritis múltiple)
púrpura, vasculitis,
o subaguda
lupus cutáneo

Práctica clinica
Figura 1 (página opuesta).Manifestaciones Sistémicas del
Síndrome de Sjögren Primario.
Los porcentajes de pacientes con las diversas
manifestaciones del síndrome de Sjögren primario se
derivaron de los informes del proyecto Sjögren Big Data,4
que incluye información sobre más de 10.000 pacientes con
síndrome de Sjögren primario de 22 países. Los pacientes
fueron clasificados según los dominios del Índice de
Actividad de la Enfermedad del Síndrome de Sjögren de la
Liga Europea contra el Reumatismo.
sequedad de boca y ojos, fatiga y dolor en un
cuestionario simple administrado por el paciente19(Fig.
S1 en el Apéndice complementario, disponible con el
texto completo de este artículo en NEJM.org). Índice de
actividad de la enfermedad del síndrome de Sjögren de
EULAR (ESSDAI)20evalúa las complicaciones sistémicas de
la enfermedad en 12 dominios y se usa solo en ensayos
clínicos (Tabla S1 en el Apéndice complementario).
Figura 2.Ultrasonografía de una Glándula Parótida en un Paciente con
Síndrome de Sjögren Primario.
Las principales características ecográficas de la enfermedad son las múltiples
áreas hipoecoicas o anecoicas (>10 en esta exploración) (flecha roja), reflejos
hiperecogénicos en el borde de estas áreas anecoicas (flecha azul) y, en
ocasiones, hipervascularización (flecha blanca). Todas estas anomalías suelen
estar presentes en las cuatro glándulas salivales principales (parótidas y
submandibulares). Cortesía del Dr. Gilles Gailly, Hôpitaux Universitaires Paris Sud.
Riesgo de linfoma administración
El riesgo de linfoma de células B es de 15 a 20 veces
mayor entre los pacientes con síndrome de Sjögren
primario que en la población general (riesgo de por vida,
5 a 10 %).21,22un hallazgo que se ha atribuido a la
activación crónica de células B en esta condición. Estos
linfomas son en su mayoría linfomas no Hodgkin de
células B, con predominio del tipo histológico de zona
marginal de bajo grado. Los linfomas a menudo se
desarrollan en órganos en los que el síndrome de
Sjögren primario está activo, como las glándulas
salivales y, por lo tanto, son principalmente linfomas de
tejido linfoide asociado a mucosas (MALT).22
Las características que se asocian con un mayor
riesgo de linfoma entre los pacientes con síndrome de
Sjögren primario se enumeran en la Tabla 2; la mayoría
de estas características se evalúan mediante un examen
clínico o mediante análisis de sangre fácilmente
disponibles. La más sencilla de estas pruebas (recuento
de linfocitos, electroforesis de proteínas, factor
reumatoideo, proteína C3 y C4 y crioglobulina) se
recomienda cada 1 o 2 años. En pacientes que se
consideran de mayor riesgo, las evaluaciones cada 6
meses pueden ser apropiadas, aunque los datos que
muestran mejores resultados con una estrecha
vigilancia son limitados. Cuando se sospecha de linfoma,
los estudios de imágenes como la tomografía por
emisión de positrones pueden ser útiles, aunque el
diagnóstico requiere una biopsia de tejido.
Una revisión sistemática de ensayos clínicos
aleatorizados ha demostrado el beneficio de los
agonistas muscarínicos (clorhidrato de pilocarpina y
clorhidrato de cevimelina) para el tratamiento de la
sequedad oral y, en menor medida, la sequedad ocular
en pacientes con síndrome de Sjögren primario.23Un
ensayo controlado con placebo que evaluó dos dosis de
pilocarpina (2,5 mg y 5 mg cada 6 horas) en 373
pacientes mostró que el grupo de 5 mg tuvo una mayor
frecuencia de mejoría en la boca seca que el grupo de
placebo (61 % frente a 31 %, P <0,001) y ojo seco (42 %
frente a 26 %, P=0,009); no hubo un efecto significativo
de la dosis de 2,5 mg en estos resultados.24
El principal efecto secundario de los agonistas
colinérgicos es la sudoración, que puede
minimizarse mediante un aumento gradual de la
dosis. (Por ejemplo, la pilocarpina podría comenzar
con 2 mg una o dos veces al día, con un aumento
progresivo de la dosis a 5 mg tres o cuatro veces al
día). dan como resultado una mejor producción de
lágrimas que el placebo y una mejora en las
puntuaciones de los síntomas entre los pacientes
con sequedad e inflamación oculares moderadas o
graves, aunque tales hallazgos han sido
contradictorios.23Las gotas de glucocorticoides
oculares no se recomiendan en estos pacientes, ya
que no son muy eficaces.23y están asociados con
efectos adversos, incluyendo daños en la córnea.

micofenolato de sodio, azatioprina y ciclosporina; de
estos, solo se ha estudiado la hidroxicloroquina en un
ensayo aleatorizado en el que participaron pacientes
con síndrome de Sjögren primario. Aunque los estudios
abiertos han sugerido una mejoría en los síntomas con
hidroxicloroquina, un ensayo aleatorizado del fármaco,
en comparación con el placebo, no mostró diferencias
significativas entre los grupos en el resultado primario
de mejoría del 30 % o más en al menos dos de tres
pacientes. -resultados informados (sequedad de boca y
ojos, fatiga y dolor), con tasas de 17,9% y 17,2%,
respectivamente (odds-ratio, 1,01; intervalo de confianza
del 95%, 0,37 a 2,78).25La hidroxicoroquina se asoció con
un nivel más bajo de IgM que el placebo, pero la
diferencia no fue significativa después del ajuste por
comparaciones múltiples. Sin embargo, los pacientes
que se inscribieron en el ensayo tenían una baja
actividad de la enfermedad sistémica al ingresar, y el
amplio intervalo de confianza en torno a la razón de
posibilidades para el resultado primario significa que no
se puede descartar un beneficio sustancial. Dadas estas
observaciones, así como las similitudes entre el
síndrome de Sjogren y el LES, la hidroxicloroquina
todavía se usa en pacientes con síndrome de Sjögren
primario, particularmente en pacientes con púrpura y
síntomas articulares.
Pocos agentes biológicos se han estudiado
rigurosamente en el síndrome de Sjögren primario y
ninguno ha mostrado una eficacia significativa en múltiples
estudios. Los ensayos controlados aleatorios de infliximab y
etanercept no mostraron una mejoría significativa en un
resultado primario compuesto en una escala análoga visual
de dolor, fatiga y sequedad en las articulaciones.26,27
Cuatro ensayos controlados aleatorios evaluaron la
eficacia del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab.
El primer ensayo, que involucró solo a 17 pacientes,
mostró una mejora significativa desde el inicio en una
escala análoga visual para la fatiga en pacientes
asignados a un ciclo único de rituximab (dos dosis), pero
no en el grupo de placebo.28En otro ensayo pequeño
que involucró a 30 pacientes, un curso de rituximab se
asoció con una mejora significativa en los puntos finales
primarios del flujo salival estimulado, en comparación
con el placebo, y también en la mejora informada por el
paciente en la fatiga y la sequedad oral y ocular.29Sin
embargo, un ensayo más grande que involucró a 120
pacientes no mostró una mejoría significativa con
rituximab en un punto final primario compuesto que
incluía una mejoría clínicamente significativa en al
menos dos de las cuatro escalas analógicas visuales
(que evalúan la enfermedad global).
Tabla 2.Factores de riesgo para el desarrollo de linfoma en
pacientes con síndrome de Sjögren primario.*
Factor de riesgo
Inflamación recurrente de las glándulas parótidas
Esplenomegalia, linfadenopatía o ambas Púrpura
Puntuación de >5 en el factor
reumatoideo ESSDAI†
Crioglobulinemia
Bajo nivel de C4
Linfocitopenia de células T CD4 Presencia de
centros germinales ectópicos Puntuación de
enfoque de >3‡
mutaciones germinales enTNFAIP3
* TNFAIP3 denota la proteína 3 inducida por el factor de necrosis tumoral
alfa.
† Puntuaciones en la EULAR Enfermedad del Síndrome de Sjögren
El índice de actividad (ESSDAI) varía de 0 a 123, con una puntuación
de 5 que indica actividad moderada y una puntuación de 13 que
indica actividad alta.
‡ La puntuación de enfoque es el número de infiltraciones de células mononucleares.
Tratos que contienen al menos 50 células inflamatorias por 4 mm2
de glándula salival labial obtenida en biopsia. Una puntuación de 1
o más es indicativa de síndrome de Sjögren primario.
edad y aumento de la presión intraocular. Los exámenes
dentales regulares y la higiene oral son cruciales para
reducir los riesgos de caries y enfermedad periodontal
asociada con la xerostomía.
Faltan ensayos aleatorios que evalúen la eficacia de
los fármacos analgésicos en el síndrome de Sjögren
primario. Sobre la base de la experiencia clínica, se
pueden utilizar analgésicos simples (p. ej., paracetamol)
como tratamiento de primera línea para el dolor; los
fármacos antiinflamatorios no esteroideos pueden ser
apropiados para el dolor articular. El dolor neuropático
en pacientes con síndrome de Sjögren primario
generalmente se trata con gabapentina, pregabalina o
duloxetina, que se asocian con menos sequedad de la
boca y los ojos que las dosis pequeñas de amitriptilina.
Ningún fármaco ha demostrado ser eficaz para la fatiga
que es tan común entre los pacientes con síndrome de
Sjögren primario.
Hasta la fecha, ningún fármaco inmunomodulador
ha demostrado ser eficaz en el síndrome de Sjögren
primario. Las manifestaciones orgánicas graves se
tratan de acuerdo con las guías para SLE u otras
enfermedades del tejido conectivo. Los agentes que se
usan comúnmente incluyen hidroxicloroquina (que tiene
actividad de interferón), prednisona, metotrexato,

Práctica clinica
facilidad, dolor, fatiga y sequedad) a las 24 semanas,
aunque se notó una mejoría en las evaluaciones
anteriores de algunas medidas.30De manera similar, en
TRACTISS (Trial of Anti-B-Cell Therapy inpatients with
Primary Sjögren's Syndrome), que involucró a 110
pacientes, no hubo un beneficio significativo de
rituximab para la fatiga o la sequedad oral, pero el
fármaco se asoció con un menor deterioro de la función
salival. bajo que el placebo.31Un estudio de datos
derivados del registro francés Autoinmune y Rituximab
(AIR), que involucró a 78 pacientes con síndrome de
Sjögren primario que tenían principalmente
manifestaciones sistémicas, mostró una mejoría
sistémica en aproximadamente dos tercios de los
pacientes tratados con rituximab, especialmente
aquellos con crioglobulinemia inducida. vasculitis o
tumefacción parotídea persistente o recurrente.32Por
tanto, rituximab puede ser útil para el tratamiento de
algunas manifestaciones sistémicas. Los datos son
limitados con respecto a la eficacia de este fármaco para
la prevención del linfoma en presencia de factores de
riesgo de linfoma.
Un estudio abierto sugirió la eficacia de belimumab,
un inhibidor del factor activador de células B (que está
aprobado para el tratamiento del LES), en el 60 % de los
pacientes, según lo evaluado por una mejora en al
menos dos de cinco indicadores de la enfermedad,
incluyendo sequedad, dolor, fatiga, actividad sistémica y
biomarcadores de células B.33Sin embargo, no hubo una
mejora significativa en el flujo salival o la producción de
lágrimas, según lo evaluado por la prueba de Schirmer;
se necesitan ensayos controlados de este agente.
estas células (bortezomib, atacicept, daratumumab y
otros anticuerpos anti-CD38) merecen más estudios.
También son prometedores otros tipos de terapias
dirigidas a las células B, incluidos los agentes que se
dirigen a moléculas como CD40 y el ligando inducible
del coestimulador de células T (ICOS), junto con agentes
que se dirigen tanto a CD20 como a BAFF, que podrían
modular la hiperactivación de células B que se observa
en el síndrome de Sjögren primario35,36(Tabla S2 en el
Apéndice Complementario). En un ensayo aleatorizado
preliminar, los pacientes con síndrome de Sjögren
primario que recibieron la dosis más alta de un
anticuerpo anti-CD40 selectivo tuvieron una actividad de
la enfermedad significativamente menor, medida en el
ESSDAI a las 12 semanas, que los que recibieron
placebo.37
La heterogeneidad de la enfermedad, junto con la
variedad de resultados de los ensayos terapéuticos,
sugiere que se requerirá un enfoque terapéutico
más individualizado para lograr mejores resultados a
largo plazo en pacientes con síndrome de Sjögren
primario. Los estudios futuros también se
beneficiarán de la creciente disponibilidad de
medidas validadas de actividad y resultado de la
enfermedad, como ESSDAI y ESSPRI.
Conclusiones y
R ecomendaciones
La mujer descrita en la viñeta tiene un caso clásico
de síndrome de Sjögren primario sobre la base de
hallazgos clínicos de sequedad de boca y ojos, fatiga
y dolor, junto con la presencia de anticuerpos anti-
SSA; una biopsia de las glándulas salivales labiales
menores no es necesaria para el diagnóstico, dados
estos hallazgos. El tratamiento para este paciente
normalmente incluiría pilocarpina, con un aumento
gradual de la dosis a 5 mg tres o cuatro veces al día,
dependiendo de los efectos secundarios, y
lubricantes oculares en gel para los síntomas de
sequedad.
El paciente tiene algunas características que predicen un
mayor riesgo de linfoma, incluida una alta actividad de la
enfermedad, positividad del factor reumatoide, un nivel bajo
de C4, inflamación parotídea recurrente y púrpura. En
general, recomendaríamos un seguimiento estrecho en
pacientes con estas características, aunque en el presente
caso definitivamente será necesario dicho seguimiento,
dada la presencia de púrpura y disfunción renal, que se
encuentran entre las complicaciones sistémicas reconocidas
del síndrome de Sjogren primario. Estaríamos
especialmente preocupados por
Pautas
Las pautas para el tratamiento del síndrome de
Sjögren primario han sido publicadas por el
comité de pautas de práctica clínica de la
Fundación del Síndrome de Sjögren.34Las
recomendaciones en este artículo son
generalmente concordantes con estas pautas.
Áreas de Incertidumbre
Estudios fisiopatológicos recientes han mostrado una serie
de similitudes entre el síndrome de Sjögren primario y el
LES, lo que sugiere que el síndrome de Sjögren primario
puede representar una forma de LES que afecta a la
mucosa. El interferón tipo I, las células B, los plasmablastos
y las células plasmáticas están todos involucrados en la
patogenia tanto del síndrome de Sjögren primario como del
LES. El papel de los fármacos que se dirigen

nefritis intersticial asociada con esta enfermedad; se
necesita una evaluación adicional, incluida una
biopsia renal. Si hay nefritis intersticial, iniciaríamos
tratamiento con glucocorticoides. Un agente
inmunosupresor también podría ser útil en pacientes
con enfermedad controlada inadecuadamente o
para facilitar la reducción de la dosis de prednisona.
Si se considera el uso de inmunoterapia,
favoreceríamos la elección de rituximab en base a
la evidencia de activación de células B y el
predominio de células B en el infiltrado linfoide.
Además, los estudios abiertos de rituximab han
demostrado beneficio para el tratamiento de
nefritis intersticial en pacientes con LES y
síndrome de Sjögren primario,6,32aunque los
datos sobre su eficacia han sido inconsistentes.
La Dra. Mariette informa haber recibido subvenciones de Biogen y
Pfizer, honorarios por formar parte de consejos asesores de Pfizer,
UCB, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, MedImmune, Novartis y
Janssen, y honorarios por formar parte de un consejo científico del
Laboratoire Français des Biotechnologies . No se informó ningún otro
conflicto de interés potencial relevante para este artículo.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a Manel Ramos Casals, Departamento de
Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Instituto Clínic de Medicina y
Dermatología, Hospital Clinic, Barcelona, por crear una versión
anterior de la Figura 1.
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