Hla asociado a Espondilitis Anquilosante

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Anthony Vélez Roldán, Jorge Cañarte Alcívar; REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA DE HLA ASOCIADO A
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
Catedra de Jorge Cañarte Alcívar, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA DE HLA ASOCIADO A
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
Anthony Vélez Roldán1
, Jorge Cañarte Alcívar2-3-4
1Estudiante de la Escuela de Laboratorio Clínico. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo
– Manabí – Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí –
Ecuador
Resumen.
Los HLA son proteínas que ayudan al sistema
inmunitario del cuerpo a diferenciar entre sus
propias células y sustancias extrañas o dañinas,
fueron descubiertas en el año 1958 por el
científico francés y Premio Nobel de Medicina Jean
Dausset.
El sistema HLA se localiza en el brazo corto del
sexto par de cromosoma donde se encuentran los
genes de histocompatibilidad que codifican las
moléculas HLA de clase I y las moléculas HLA de
clase II, y que estan situadas en la superficie de casi
todas las células nucleadas del organismo
humano.
Con el descubrimiento del complejo mayor de
histocompatibilidad humano (HLA) o antígeno
leucocitario humano se abrieron nuevos caminos
relacionados con la compatibilidad y el rechazo en
los trasplantes de órganos.
El primer reporte de asociación entre el sistema
HLA y una enfermedad en humanos fue
presentado por Amiel en 1967, su estudio reveló
un aumento débil en la frecuencia del antígeno
HLA ”4C’ (ahora HLAB5, -B35, -B18) en pacientes
con enfermedad de Hodgkin. Sin embargo, fueron
los estudios de Brewerton y Schlosstein en 1973
los que iniciaron numerosos reportes de
asociación entre el sistema de HLA y la
susceptibilidad a enfermedades, al revelar una
fuerte asociación entre la espondilitis
anquilosante y el antígeno HLA-B27, y desde
entonces, diferentes estudios han demostrado la
asociación entre antígenos del sistema HLA clases
I y II con enfermedades.
Palabras claves.
Antígeno leucocitario humano, HLA-B27,
espondilitis anquilosante, enfermedad,
polimorfismo.
Introducción.
Los genes del antígeno leucocitario humano (HLA)
son cruciales en la regulación del sistema inmune
ya que codifican para el complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) que consiste en
proteínas de la superficie celular que controlan la
respuesta inmune adaptativa
Las moléculas HLA son estructuralmente
altamente polimórficas y se expresan como
heterodímeros en la superficie celular. El papel
esencial de las moléculas HLA es la inducción y

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regulación de la respuesta inmune, la
presentación de péptidos antigénicos y el
reconocimiento por el linfocito T.
No obstante el HLA en ocasiones no cumple la
función que es debida, originando enfermadades.
Las enfermedades asociadas al sistema HLA
generalmente son de etiología desconocida,
tienen tendencia a la cronicidad y presentan
alteración de procesos inmunológicos, además
que pueden presentar un agrupamiento familiar y
afectar a más de un caso entre consanguíneos,
como es el caso de la espondilitis anquilosante.
Existen varias hipótesis que tratan de explicar el
mecanismo que subyace a la asociación de esta
molécula con la enfermedad
Espondilitis anquilosante
La espondilitis anquilosante (EA) es una
enfermedad inflamatoria crónica que afecta
fundamentalmente a las articulaciones de la
columna vertebral, las cuales tienden a soldarse
entre sí, provocando una limitación de la
movilidad (de ahí el término anquilosante, que
proviene del griego ANKYLOS y significa soldadura,
fusión). Como resultado final se produce una
pérdida de flexibilidad de la columna, quedándose
rígida y fusionada. (1)
Se caracteriza por inflamación crónica del
esqueleto axial, con dolor de espalda de tipo
inflamatorio y rigidez progresiva, que también
puede involucrar caderas, hombros, articulaciones
periféricas y entesis (que corresponden a sitios de
inserción de ligamentos, músculos, fascias o
cápsulas en un segmento óseo). Típicamente se
manifiesta en pacientes jóvenes que inician su
sintomatología entre los 20 y 30 anos, que
presentan en general buena respuesta a
antiinflamatorios no esteroideos. En cuanto a la
predilección por sexos, existe gran disparidad de
los datos, sin embargo, habitualmente se
encuentra una relación H:M de 2:1. El termino
espondilitis se refiere a inflamación de la vértebra
o «espondilos» y anquilosante se refiere a
compromiso fibrótico o con osificaciones que
forman uniones entre articulaciones de la
columna, tanto articulaciones facetarias como
discos intervertebrales. Estas uniones en un
principio son afectadas por un proceso
inflamatorio subagudo o crónico, con edema
adyacente. Posteriormente, las lesiones erosivas
se vuelven inactivas y se produce formación de
tejido óseo, que llena el espacio erosionado y
forma puentes entre huesos y hacia el extremo del
ligamento afectado, creando una nueva entesis.
Estas nuevas entesis tienen una alta actividad
metabólica, con abundantes terminales nerviosas
y son responsables de los síntomas de
características inflamatorias
La enfermedad está fuertemente ligada al
antígeno leucocitario humano B-27 (HLA B-27),
con una prevalencia del 5-15% en pacientes con
HLA B-27 positivo, que poseen un riesgo 20 veces
mayor que población sin este antígeno. En
Latinoamérica la prevalencia de EA está cerca del
10/10.000 habitantes. (2)
Muchas diferentes lesiones inflamatorias en la
columna vertebral pueden ocurrir en la EA. El
compromiso puede ser óseo, del disco, de
articulaciones sinoviales y/o entesis. Las lesiones
vertebrales llevan en una última instancia a la
formación de sindesmófitos y anquilosis. (2)

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Casi todas las personas con espondilitis
anquilosante entran en la categoría de
Espondiloartritis axial (AxSpA) radiográfico. (3)
La enfermedad puede cursar con manifestaciones
extra esqueléticas afectando cualquier órgano y
sistema de órganos del cuerpo humano. (4)
Gen HLA-B27
Es una molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) clase I. Es un potente
factor protector contra las infecciones víricas. Está
presente en casi el 90% de los pacientes con EA.
Se han caracterizado más de 100 subtipos de HLA-
B27, que podrían diferir en su estructura
molecular y en la forma de presentación de
antígenos. (5)
El HLA-B27 también es un antígeno leucocitario
humano de superficie perteneciente a la clase I y
codificado en el locus B. Sin embargo, a diferencia
de los antígenos habituales, el HLA-B27 no
consigue diferenciar entre los agentes externos y
los propios. Como consecuencia se puede dar una
predisposición a desarrollar enfermedades
autoinmunes. (6)
La mayoría de los subtipos de HLA-B27 son
extremadamente raros, algunos descritos en un
solo individuo, no pudiendo, por tanto,
determinarse su relación con la EA. En cambio,
entre los subtipos de HLA-B27 más comunes se ha
observado que se asocian de modo diferencial a la
EA. Los subtipos B*27:02, B*27:04, B*27:05 y
B*27:07 se asocian al desarrollo de la enfermedad,
aunque en el caso de B*27:07 se ha descrito una
excepción en la población grecochipriota, en la
cual este subtipo no se asocia a enfermedad. Por
su parte, los subtipos B*27:06 y B*27:09 no se
asocian a la enfermedad o lo hacen de forma débil.
(7)
Hipótesis patogénicas
Existen varias teorías que intentan explicar la
implicación de esta molécula en las
espondiloartritis. Una de ellas es la teoría del
péptido artritogénico. En ella se defiende la idea
de que existen ciertos péptidos microbianos que
son muy parecidos a autopéptidos del HLA-B27. Al
producirse una infección bacteriana, los linfocitos
CD8 actuarían contra estos péptidos propios al
confundirlos con los microbianos, produciendo
una respuesta autoinmune. Sin embargo, hay
datos en contra de esta teoría que ponen en
cuestión su validez, como es el hecho de que ratas
HLA-B27 son capaces de desarrollar artritis en
ausencia de linfocitos CD8. Existen otras teorías,
como las del plegamiento anómalo del HLA-B27,
en la que las cadenas pesadas del HLA-B27 forman
homodímeros que no tienen la cadena ligera de la
beta 2 microglobulina, desencadenando una
respuesta inflamatoria. (5)
HLA-B27 y su asociación a espondiloartropatías
La posesión del antígeno leucocitario humano B27
(HLA-B27) está fuertemente asociada con el
desarrollo de la espondilitis anquilosante (EA). Sin
embargo, el mecanismo por el cual esta molécula
predispone a la enfermedad no está claro. La
espondilitis anquilosante pertenece a un grupo de
enfermedades inflamatorias crónicas
denominadas espondiloartropatías, que incluye a
las artritis reactivas. Esta enfermedad se
desarrolla en la entesis o zona de inserción de los
tendones, ligamentos o capsulas articulares al

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hueso. La EA afecta fundamentalmente a la
columna vertebral y a las articulaciones
sacroilíacas, aunque también puede afectar a las
articulaciones periféricas e incluso presentar otras
manifestaciones como la uveítis aguda, la psoriasis
o inflamación del intestino entre otras. Se
caracteriza por inflamación crónica de las zonas
implicadas y un desequilibrio en la homeostasis
del hueso hacia la neoformación patológica de
hueso, que conduce a la anquilosis o fusión de los
componentes articulares. El comienzo de la EA
suele ser antes de los 40 años y es más frecuente
en hombres. Se estima que un 16% del riesgo
genético corresponde a HLA-B27. (7)
Asociación de ERAP1 con espondilitis anquilosante.
La aminopeptidasa del Retículo Endoplasmático
ERAP1 esta asociada a la espondilitis anquilosante
en epistasis con la molécula de HLA-B*27. Varios
polimorfismos de esta molécula estan asociados a
riesgo o a protección frente a esta enfermedad. El
principal efecto es debido al polimorfismo de la
posicion 528 (K528R) y un efecto secundario a los
cambios en las posiciones 575/72.
ERAP1 está asociada con EA en epistasis con HLA-
B*27, lo que significa que dicha asociación se da
solo en individuos HLA-B*27 positivos. (8)
Síntomas de la Espondilitis anquilosante
Lo primero que nota la persona que tiene
espondilitis anquilosante suele ser un dolor
lumbar o lumbago o síntomas parecidos a la
“ciática”, que se produce por la inflamación de las
articulaciones sacroilíacas y vertebrales. Este dolor
es de tipo inflamatorio, que se caracteriza por ser
de aparición insidiosa, lenta y paulatina, no
pudiendo precisarse con exactitud el instante en
el que comenzó el síntoma, sobre todo cuando el
paciente se encuentra en reposo y mejora con la
actividad física. De esta forma el dolor suele ser
máximo en las últimas horas de la noche y en las
primeras de la madrugada, cuando el paciente
lleva un largo rato en la cama. Esto obliga a la
persona a levantarse y caminar para notar un
alivio e incluso la desaparición del dolor. Con el
paso del tiempo el dolor y la rigidez pueden
progresar a la columna dorsal y al cuello. Las
vértebras se van fusionando, la columna pierde
flexibilidad y se vuelve rígida, limitándose los
movimientos de la misma. La caja torácica
también puede afectarse, produciéndose dolor en
la unión de las costillas al esternón y limitándose
la expansión normal del pecho (al hinchar los
pulmones) y dificultando la respiración. La
inflamación y el dolor también pueden aparecer
en las articulaciones de las caderas, hombros,
rodillas o tobillos, o en las zonas del esqueleto
donde se fijan los ligamentos y los tendones a los
huesos (dolor en el talón, en el tendón de
Aquiles...). (1)
Diagnóstico
El diagnóstico se basa en los síntomas y en la
exploración física. Para confirmar el diagnóstico de
espondilitis anquilosante se realizan radiografías
de la pelvis y la columna vertebral, para ver los
cambios que ha producido la inflamación en las
sacroilíacas y las vértebras. Sin embargo, a veces
estos cambios radiológicos aparecen con una
demora más o menos grande con respecto al inicio
de los síntomas. La realización de determinados
análisis de sangre puede apoyar el diagnóstico
como son test de laboratorio para descartar la

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presencia del antígeno leucocito HLA-B27 o una
proteína que mide la inflamación como la proteína
C reactiva que en algunos casos está elevada. En la
actualidad, para detectar las lesiones agudas,
antes de que se produzcan las lesiones que se ven
en las radiografías, ha supuesto una gran ayuda el
estudio mediante resonancia magnética. (1)
Sin embargo, existe una proporción de pacientes
que tienen la misma sintomatología, pero sin
hallazgos con imágenes médicas que permitan
identificar EA. A esta condición se le denomina
Espondiloartritis Axial no Radiográfica (EANR). (9)
Tratamiento
Actualmente no existe ningún tratamiento capaz
de curar definitivamente la enfermedad. Sin
embargo, sí existen una serie de medicamentos
eficaces y técnicas de rehabilitación que alivian el
dolor y permiten una buena movilidad, con objeto
de lograr una buena calidad de vida. (1)
El tratamiento de esta patología comprende
medicamentos antiinflamatorios (AINE) a dosis
máxima como fármacos de primera línea y
terapia física (terapia inicial), y en caso de no
respuesta pueden ser utilizados fármacos
inhibidores de TNF alfa, que han mostrado éxito
terapéutico sobre todo en etapas tempranas. (10)
En la espondilitis anquilosante, además se
prescriben comúnmente infliximab y etanercept
que pueden reducir rápidamente el dolor y la
rigidez matutinos y mejorar la inflamación. Sin
embargo, estos tratamientos son muy costosos y
se prescriben solo en caso de fracaso de los
tratamientos convencionales. (3)
Conclusión.
El antígeno leucocitario humano (HLA) forma
parte del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC), se encuentra presente en la superficie de
prácticamente todas las células así como en los
leucocitos y por ende de nuestro sistema immune,
es capaz de identificar las células propias de los
agentes extraños en nuestro cuerpo y así
señalarlos para su posterior destrucción.
Asimismo, el HLA-B27 es un antígeno leucocitario
humano de superficie de clase I, con la diferencia
de que el HLA-B27 no consigue diferenciar entre
los agentes externos y los propios, dando como
resultado una inclinación a generar enfermedades
autoinmunes, como es el caso de la espondilitis
anquilosante, patología que afecta principalmente
a las articulaciones de la columna vertebral.
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