Abordaje de linfopenia en pacientes de sospecha de error innato de la inmunidad

1. Sesión Clínica de Inmunología
Abordaje de linfopenia en pacientes de
sospecha de error innato de la inmunidad
28 de abril de 2023
Profesor Asesor: Dra. med. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dr. Daniel Eduardo Verduzco Félix
Residente de 2do año Alergia e Inmunología Clínica

2. Introducción
Los linfocitos
son elementos
importantes
del sistema
inmunológico
Lymphopenia and Immune Deficiency: Eyes See Only What the Mind Knows! (2019). Pediatric Infectious Disease, 1(4), 169–170. https://doi.org/10.5005/jp-journals-10081-1223
Se clasifican en función
de su migración,
marcadores de
superficie y funciones
biológicas
Linfocitos T (70%) Linfocitos B (20%)
Linfocitos asesinos
naturales (NK) (10%)
Dr. Verduzco
CRAIC Mty

3. Introducción
Reducción en el recuento de linfocitos
se produce por:
Infecciones
virales
Agentes
químicos y
físicos
Enfermedades
sistémicas
relacionadas
con el sistema
autoinmune
Factores
genéticos
Neoplasias Sepsis
Warny, M., Helby, J., Nordestgaard, B. G., Birgens, H., & Bojesen, S. E. (2018). Lymphopenia and risk of infection and infection-related death in 98,344 individuals from a prospective Danish population-based
study. PLOS Medicine, 15(11), e1002685. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002685
Dr. Verduzco
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4. Introducción
La mayoría de los virus conducen a linfocitosis
relativa
Sólo unos pocos virus que causan enfermedades
graves que podrían provocar linfopenia
• Coronavirus-2 del síndrome de dificultad respiratoria aguda
severa (SARS-CoV-2)
• Virus del Ébola (EBOV)
• Influenza
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Guo, Z., Zhang, Z., Prajapati, M., & Li, Y. (2021). Lymphopenia Caused by Virus Infections and the Mechanisms Beyond. Viruses, 13(9), 1876. https://doi.org/10.3390/v13091876
Causa mas
común de
linfopenia
es la sepsis
Dr. Verduzco
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5. Definición
Linfopenia es la
afección en la que hay
un número reducido
anormal de linfocitos
en la sangre periférica
Número total de
linfocitos más bajo de
lo normal para un
grupo de edad en
particular
Lymphopenia and Immune Deficiency: Eyes See Only What the Mind Knows! (2019). Pediatric Infectious Disease, 1(4), 169–170. https://doi.org/10.5005/jp-journals-10081-1223
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6. Causas de leucopenia
Se pensaba que
la apoptosis era
una vía
importante
involucrada en
la linfopenia
Zidar, D. A., Al-Kindi, S. G., Liu, Y., Krieger, N. I., Perzynski, A. T., Osnard, M., Nmai, C., Anthony, D. D., Lederman, M. M., Freeman, M. R., Bonomo, R. A., Simon, D. I., & Dalton, J. E. (2019).
Association of Lymphopenia With Risk of Mortality Among Adults in the US General Population. JAMA Network Open, 2(12), e1916526. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.16526
• Apoptosis
• Piroptosis
• Autofagia
• Destrucción dependiente
de linfocitos T citotóxicos
CD8+
• Citotoxicidad mediada por
células dependientes de
anticuerpos
Causas
involucradas
en la
linfopenia
Dr. Verduzco
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7. Guo, Z., Zhang, Z., Prajapati, M., & Li, Y. (2021). Lymphopenia Caused by Virus Infections and the Mechanisms Beyond. Viruses, 13(9), 1876. https://doi.org/10.3390/v13091876
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8. ¿Qué buscar?
¿Ha presentado en los últimos 6 meses alguna infección?
¿Antecedentes de infecciones que puedan sugerir una inmunodeficiencia
secundaria?
¿Está el paciente tomando algún medicamento que pueda causar linfopenia?
¿Existe alguna evidencia de enfermedad sistémica que pueda estar asociada con
linfopenia?
Brass, D., McKay, P., & Scott, F. (2014). Investigating an incidental finding of lymphopenia. BMJ, 348(mar03 3), g1721. https://doi.org/10.1136/bmj.g1721
Dr. Verduzco
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9. ¿Qué buscar?
¿Tiene el paciente algún síntoma que pueda sugerir un linfoma?
¿El paciente está desnutrido?
¿Hay algún antecedente de abuso de alcohol?
Brass, D., McKay, P., & Scott, F. (2014). Investigating an incidental finding of lymphopenia. BMJ, 348(mar03 3), g1721. https://doi.org/10.1136/bmj.g1721
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10. Diagnósticos diferenciales a descartar
Inmunodeficiencia
combinada grave
(SCID)
Trisomía 21
Trisomía 18
Ataxia
telangiectasia
Síndrome de
Noonan
Síndrome de
Shimke
Síndrome de
Wiskott-Aldrich
Jyonouchi, S., Jongco, A. M., Puck, J. M., & Sullivan, K. E. (2017b). Immunodeficiencies Associated with Abnormal Newborn Screening for T Cell and B Cell Lymphopenia. Journal of Clinical Immunology,
37(4), 363–374. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0388-4
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11. Inmunodeficiencia combinada grave
Comprende un grupo heterogéneo
de trastornos genéticos
Caracterizados por un profundo
deterioro del desarrollo y/o
función de los linfocitosT
Afección variable en el número de
linfocitos B (escasa actividad de cél
T cooperadoras) y NK circulantes
Afecta
aproximadamente
a 1:55,000 recién
nacidos vivos
Representa la enfermedad
más letal de los errores
innatos de la inmunidad sin
tratamiento oportuno
Ogando, Juan Carlos Bustamante, et al. "Latin American consensus on the supportive management of patients with severe combined immunodeficiency." Journal of allergy and Clinical Immunology 144.4
(2019): 897-905.
NK: asesinos naturales
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12. Inmunodeficiencia combinada grave
Ogando, Juan Carlos Bustamante, et al. "Latin American consensus on the supportive management of patients with severe combined immunodeficiency." Journal of allergy and Clinical Immunology 144.4
(2019): 897-905.
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13. Formas típicas
• Número bajo de células T circulantes (<300 células/mL)
• Función baja o nula de las células T (<10 % del límite
inferior normal de T proliferación celular a
fitohemaglutinina)
• Presencia de células T maternas circulantes
•Número reducido de cél T (>300 cél/ml)
en ausencia de injerto materno
•<50% del límite inferior de la respuesta
proliferativa normal a la fitohemaglutinina
Formas
atípicas
“Leaky SCID”
Presencia o ausencia
de los principales
subconjuntos de
linfocitos
T- B+
T- B-
Ogando, Juan Carlos Bustamante, et al. "Latin American consensus on the supportive management of patients with severe combined immunodeficiency." Journal of allergy and Clinical Immunology 144.4
(2019): 897-905.
Inmunodeficiencia combinada grave
NK+/-
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14. Evaluación de SCID
Lymphopenia and Immune Deficiency: Eyes See Only What the Mind Knows! (2019b). Pediatric Infectious Disease, 1(4), 169–170. https://doi.org/10.5005/jp-journals-10081-1223
IL7R alfa, FOXN1,
CD45, CD3∂, CD3ƒe
Cadena Yc, JAK3
RAG1/RAG2
DNA4 ligasa
PRKDC
Disgenesis reticular
ADA
RAC2
Citometría
de
flujo
Dr. Verduzco
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15. Defectos genéticos del SCID
Mecanismos
Errores en la transmisión
de señales
Anomalías en la
recombinación del
receptor del Linfocito T
Acumulación de
metabolitos tóxicos
Ogando, Juan Carlos Bustamante, et al. "Latin American consensus on the supportive management of patients with severe combined immunodeficiency." Journal of allergy and Clinical Immunology 144.4
(2019): 897-905.
Dr. Verduzco
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16. Tangye, S. G., Al-Herz, W., Bousfiha, A., Cunningham-Rundles, C., Franco, J. M., Holland, S. M., Klein, C., Morio, T., Oksenhendler, E., Gold, R., Puel, A., Puck, J. M., Seppänen, M., Somech, R., Su, H. C.,
Sullivan, K. E., Torgerson, T. R., & Meyts, I. (2022). Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. Journal
of Clinical Immunology, 42(7), 1473–1507. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01289-3
Dr. Verduzco
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17. Cuadro clínico de SCID
Primeros
6 meses
de vida
• Bacterias
• Virus
• Hongos
• Micobacterias
Infecciones
graves o
persistentes
ocasionadas
por:
Crecimiento
deficiente y
diarrea
crónica
Van der Burg, M., Mahlaoui, N., Gaspar, H. B., & Pai, S. Y. (2019). Universal newborn screening for severe combined immunodeficiency (SCID). Frontiers in pediatrics, 7, 373.
Dr. Verduzco
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18. Diagnóstico de SCID
Brass, D., McKay, P., & Scott, F. (2014). Investigating an incidental finding of lymphopenia. BMJ, 348(mar03 3), g1721. https://doi.org/10.1136/bmj.g1721
Repetir la
biometría
hemática
completa y frotis
de sangre
Urea y electrolitos
para evaluar
función renal
Pruebas de
función hepática
Prueba de
anticuerpos contra
el VIH
Detección de
anticuerpos
antinucleares y
factor reumatoide
en sospecha de
trastorno del
tejido conectivo
Inmunoglobulinas
séricas
Después de
6 semanas
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19. Abordaje diagnóstico
TREC anormales 0.1% TREC normales 99.9%
TREC anormales
Prematuro
✓ Generalmente
resolviéndose al
volver a
procesar
No
prematuro
Citometría de flujo 1.6x10-4
9% SCID
28% linfopenia
secundaria
3% linfopenia idiopática
de células T
Jyonouchi, S., Jongco, A. M., Puck, J. M., & Sullivan, K. E. (2017). Immunodeficiencies Associated with Abnormal Newborn Screening for T Cell and B Cell Lymphopenia. Journal of Clinical Immunology,
37(4), 363–374. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0388-4
33% síndromes congénitos
7% prematuros
28% inespecífico
TREC: Receptor de escisión de células T
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20. Manejo de SCID
Van der Burg, M., Mahlaoui, N., Gaspar, H. B., & Pai, S. Y. (2019). Universal newborn screening for severe combined immunodeficiency (SCID). Frontiers in pediatrics, 7, 373.
Estudios médicos y
de imagen
Estudios de rutina
de laboratorio
Uso de
transfusiones
Antibiótico
profiláctico
Medidas de
protección y
evitación de
infecciones
Inmunoglobulina
intravenosa o
subcutáneo
Aplicación de
vacunas
Apoyo nutricional
Trasplante de
células
hematopoyéticas
Dr. Verduzco
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21. Implicaciones clínicas en la linfopenia
Lymphopenia and Immune Deficiency: Eyes See Only What the Mind Knows! (2019b). Pediatric Infectious Disease, 1(4), 169–170. https://doi.org/10.5005/jp-journals-10081-1223
Incremento de la
infección por
patógenos
oportunistas
Pronóstico en
pacientes críticos
Gravedad de la
enfermedad
Valoración
dinámica del
estatus de la
enfermedad
Dr. Verduzco
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22. Implicaciones clínicas en la linfopenia
Lymphopenia and Immune Deficiency: Eyes See Only What the Mind Knows! (2019b). Pediatric Infectious Disease, 1(4), 169–170. https://doi.org/10.5005/jp-journals-10081-1223
A su exploración física se
puede encontrar:
Ausencia de amígdalas
Ausencia de ganglios
linfáticos
Anormalidades cutáneas
Alopecia
Eccema
Pioderma
Telangiectasias
Evidencia de enfermedades
hematológicas
Disnea
Petequias
Ictericia
Ulceras orales o
gingivales
Linfadenopatías
Esplenomegalia
Hepatomegalia
Dr. Verduzco
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23. Banderas rojas en linfopenia
Finfer, S., Venkatesh, B., Hotchkiss, R. S., & Sasson, S. C. (2022). Lymphopenia in sepsis—an acquired immunodeficiency? Immunology and Cell Biology. https://doi.org/10.1111/imcb.12611
Pérdida de peso
Fiebre
Sudoración nocturna
Infecciones recurrentes
Dr. Verduzco
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24. Infecciones oportunistas
Pneumocystis
jirovecii
Citomegalovirus Rubeola Varicela
Sheu, T. T., & Chiang, B. (2021). Lymphopenia, Lymphopenia-Induced Proliferation, and Autoimmunity. International Journal of Molecular Sciences, 22(8), 4152. https://doi.org/10.3390/ijms22084152
Dr. Verduzco
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25. Tratamiento
Warny, M., Helby, J., Nordestgaard, B. G., Birgens, H., & Bojesen, S. E. (2018). Lymphopenia and risk of infection and infection-related death in 98,344 individuals from a prospective Danish population-based
study. PLOS Medicine, 15(11), e1002685. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002685
Antibióticos dirigidos a
patógenos sospechosos
Tratar la condición oncológica
causante de la linfopenia
Inmunoglobulina intravenosa
o subcutánea
Trasplante de células
hematopoyéticas
Inmunoglobulina
•Deficiencia de IgG
•Linfocitopenia
•Infecciones recurrentes
•Sepsis
Trasplante células hematopoyéticas
•Se considera en todo paciente que se sospeche
inmunodeficiencia primaria
Indicaciones
Dr. Verduzco
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26. Riesgo de mortalidad
Warny, M., Helby, J., Nordestgaard, B. G., Birgens, H., & Bojesen, S. E. (2018). Lymphopenia and risk of infection and infection-related death in 98,344 individuals from a prospective Danish population-based
study. PLOS Medicine, 15(11), e1002685. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002685
Dr. Verduzco
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27. Riesgo de mortalidad
Warny, M., Helby, J., Nordestgaard, B. G., Birgens, H., & Bojesen, S. E. (2018). Lymphopenia and risk of infection and infection-related death in 98,344 individuals from a prospective Danish population-based
study. PLOS Medicine, 15(11), e1002685. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002685
Dr. Verduzco
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28. Linfocitos <1x109 /L
Considerar
•Infección reciente
•Antecedentes sugestivos de
inmunodeficiencia
•Uso de medicamentos
•Evidencia de enfermedades sistémicas
•Síntomas que sugieran neoplasia
•Malnutrición
•Alteraciones en la exploración física
(hepatomegalia, esplenomegalia,
ausencia de tejido linfoide)
Investigar
•Biometría hemática completa con frotis de
sangre
•VIH, EVOB, influenza o COVID-19
•ANA, Factor reumatoide
•Inmunoglobulinas séricas
•Subpoblación de linfocitos
•Citometría de flujo
Sheu, T. T., & Chiang, B. (2021). Lymphopenia, Lymphopenia-Induced Proliferation, and Autoimmunity. International Journal of Molecular Sciences, 22(8), 4152. https://doi.org/10.3390/ijms22084152
Dr. Verduzco
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29. Conclusiones
El abordaje de la leucopenia se debe de realizar con un equipo multidisciplinario
Las causas más comunes son enfermedades infecciosas que deben identificarse y tratarse
de forma oportuna
El interrogatorio debe de ser dirigido, siempre preguntando acerca de enfermedades
adyacentes como uso de medicamentos de uso crónico o inmunosupresores
Recordar que la leucopenia presenta una tasa elevada de mortalidad
Dr. Verduzco
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30. Semana Mundial de Inmunología
Dr. Verduzco
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31. Gracias…