El documento describe los principales mecanismos epigenéticos que regulan la expresión génica, incluyendo la metilación del ADN, las modificaciones post-traduccionales de las histonas, el silenciamiento mediado por ARN no codificante y el remodelado de la cromatina dependiente de ATP. También explica cómo alteraciones en estos mecanismos epigenéticos pueden dar lugar a síndromes y enfermedades como el síndrome ICF, el síndrome de Rett, el síndrome de ATRX y el sínd

1. Distribución de la
cromatina
“Omnis cellula e cellula”
-Virchow

2. El núcleo

3. El núcleo (microscopio electrónico)

4. Heterocromatina
(Cromatina condensada)
Eucromatina
(Cromatina dispersa)

5. Metafase

6. Como operan los
mecanismos epigenéticos en
la regulación de la expresión
génica

7. ADN
(secuencia
genética)
Genes
expresados
FENOTIPO
Estructura
de la
cromatina

8. Mecanismos epigenéticos
 Todas las células del organismo presentan la misma carga genética
 Los diferentes tipos celulares expresan proteínas distintas (“Expresión selectiva
de genes”)

9. Niveles de regulación de la expresión génica
 MÁS COMÚN: Transcripción (ADN->ARN)
 MECANISMOS EPIGENÉTCOS: “Forma de regular la expresión génica que ha
revolucionado el modo de interpretar la relación de los genes con el medio
ambiente.”

10. Epigenética
Regulación
epigenética
Modula la
estructura de
la cromatina
• “Es el estudio de los cambios heredables en la
expresión de los genes, que NO pueden ser
atribuidos a cambios en la secuencia del ADN”
• Se han identificado 20 mecanismos
epigenéticos

11. ADN
Histonas
CROMATINA
NUCLEAR

12. Estado de la
cromatina (activa o
inactiva)
Regula la
accesibilidad de los
factores de
transcripción

13. Mecanismos epigenéticos

14. Metilación del ADN
 Consiste en la unión covalente de un grupo metilo (-CH3) en la
posición 5´ de una citosina.
 Actúa de forma:
 Directa: Desplazando la unión habitual al ADN de los factores
activadores
 Indirecta: Atrayendo proteínas de unión a citosinas metiladas de
acción represora

16. Metilación del ADN
 Las ADN-metil-transferasas pueden reconocer la secuencia 5 ́meeil-CpG3 ́ y
metilar el residuo de citosina de la cadena complementaria
 Permitiendo así la herencia del estado de meeilación de los dinucleótidos CpG.
 Tamebién el mantenimiento del patrón de meeilación durante la replicación

18. Metilación del ADN
Procesos que requieren metilación:
 Inactivación del cromosoma X en las mujeres
 Silenciado de genes
 Regulación de la transcripción
 Diferenciación celular
 Estabilidad del genoma
 Defensa contra virus y parásitos que potencialmente podrían dañar al ADN

19. Metilación del ADN
 El estado de meeilación influye en la remeodelación de la cromatina
 Un cambio en el patrón de meeilación del ADN puede producir un silenciamiento
génico en el estado de salud
 Tanto la hipomeeilación como la hipermeeilación se han asociado con el cáncer.

20. Metilación del ADN

21. Metilación del ADN
Ya se están ensayando algunos fármacos que desmetilan al ADN, con el objeto de
activar genes supresores de tumores que hubieran sido previamente silenciados
por meeilación. (azacitidina)

22. Modificación post-traduccional de las histonas
 Modificaciones post-traduccionales, como aceilación, fosforilación, meeilación,
glucosila- ción, ADP-ribosilación, etc.
 Estas señales actúan como un código que indica si la cromatina está activa

23. Modificación post-traduccional de las histonas
 Este código no sólo contemeplaría la secuen- cia nucleotídica del ADN (código
genético), sino tamebién las modificaciones de su entorno (código de histonas)

24. Modificación post-traduccional de las histonas
Diversas las enzimas involucradas en este proceso
 Acetiltransferasas (hiperacetilan las histonas, relajan al nucleosoma y activan la
expresión del gen)
 Desacetilasas de histonas (desacetilan las lisinas de las histonas, condensan el
nucleosoma y silencian el gen).

25. Modificación post-traduccional de las histonas
 La meeilación de histonas envía señales meás complejas, ya que pueden tanto
favorecer la expresión génica como reprimirla.

26. Modificación post-traduccional de las histonas
Las modificaciones en las histonas están presentes en:
 Procesos fisiológicos
 Silenciamiento génico hallado en algunos tumores
 Se están estudiando inhibidores de la enzima histona desacetilasa
para el tratamiento de la esclerosis meúltiple

27.  Varios mecanismos epigenéticos parecen actuar en conjunto
 La meodificación post-traduccional de las histonas parece desarrollarse de forma
coordinada con la meeilación del ADN, ya que existen proteínas de unión a metil-CpG
que acarrean a las desacetilasas de histonas hacia regiones de ADN metilado

29. Silenciamiento génico mediado por ARN no codificante
 Los microARN son pequeños ARN no codificadores de proteínas, que impiden la
expresión de un determinado gen:
 Bloqueando la traducción
 Mediando la degradación de ARN mensajeros específicos

30. Micro-ARN
 Remodelan la cromatina al modificar el patrón de meeilación de una secuencia
específica (heterocromatina)
 Corrigen errores de metilación

31. Micro-ARN
 Pueden actuar como supresores de tumores o como oncogenes
 Aplicaciones terapéuticas: Uso de ARN de interferencia contra patología
oncológica

32. Remodelado de cromatina dependiente de ATP
 En la célula existen complejos peptídicos capaces de desplazar los nucleosomas
para otorgar dicha accesibilidad
 Se requiere ATP para debilitar el contacto nucleosoma-ADN

33. Remodelado de cromatina dependiente de ATP
 Los nucleosomas se reposicionan deslizándose sobre el ADN mediante un giro sin
disociarse
 Exponiendo secuencias de ADN ocultas o silenciadas

34. Remodelado de cromatina dependiente de ATP
 El remodelado de cromatina dependiente de ATP actúa en procesos fisiológicos y
su desregulación tamebién se asocia al inicio y progresión del cáncer

35. Complejos proteicos Polycomb y Trithorax
 Controlan la transcripción mediante la meodificación de la estructura de la
cromatina de una conformeación “cerrada” a otra “abierta” y viceversa

36. Complejo proteico Polycomb
 Las proteínas del grupo Polycomb (represor) actúan modulando la cromatina
hacia una forma menos accesible
 Impidiendo el reconocimiento del ADN blanco por parte de la maquinaria de
transcripción

37. Grupo proteico Trithorax
 Regula positivamente la expresión génica haciendo que la cromatina sea meás
accesible a la maquinaria transcripcional
 La alteración de este grupo tamebién se asoció con patología tumoral.

38. “El actual posicionamiento de la epigenética como una de las áreas de mayor
desarrollo dentro de las biociencias, transforma en relevante para el meédico no
especialista, conocer cómo funcionan estos mecanismos tendientes a la regulación
de la expresión génica.”

39. Metilación del ADN
Un fenómeno epigenético de importancia médica

40. Genes
M.
Epigenético
Expresión
Cambios
Cromatina
Metilación
Epigenética

41. Metilación de Mamíferos
Islas CpG

42. Patrón de Metilación
 Estables y heredables
 Reprogramables en el embrión
 Cel. Fem menos metilación
Metilación
Novo
Mantenimiento
DNMT3A
DNMT3B
DNMT1

43. Patrones de Metilación
DNMT1
 Solo al inicio
 Semiconservativa
DNMT3B Y 3A
 CpG no metilados
 Sec. Satélite centromérica
Padres
Desmetilación
Novo
Mantemiento
HDAC
Desacetilasa de
Histona

44. Función de la Metilación
Identificar la
cadena molde
Regular
transposones,
impronta y
expresión
Represión de
promotor,
aislante y
represor

45. Represión de Transcripción
Complejos Proteicos
5mC

46. Modificación de la estructura de la cromatina
Código
Histonas
Metil
Acetil
UbicuiFosfo
ADP
Ribo
H3 K4 K9
ACTIVO MET ACET
SILENCIAMIENTO MET MET

47. Inactivación del Cromosoma X
• Azar
• Islas CpG inactivadas están
Met, solo las mantiene
• Gen XIST
• Gen TSIX
1.Met K9
de H3
2. Hipoacet
de H4
3. Incorp
de H2A
4. Met de
islas CpG

48. Impronta Genética
Marcaje epigenético del
genoma con respecto del
origen del padre
Gen Antisentido

49. Enfermedades y
Síndromes por
alteración en la
metilación

50. Sx ICF
• Autosómico recesivo
• Mutación en gen DNMT3B (Ext.
Carboxilico)
• Deficit de 2 o + Ig
• Defecto en inmunidad Celular
• Elongación heterocromatina
centromérica 1,9 y 16
• Hipometilación
Facies
Peculiares
Macroglosia
Hipertelorismo
P. Nasal PlanoCara Redonda
Micrognatia

51. Sx Rett
• Más en mujeres (pocos
hombres)
• Mutación de “genes
maestros”
• Manifiesta en 6-18 meses
• No tratamiento, se puede
ralentizar
Pérdida H.
Lingüística
Pérdida de
Mov. De manos
Escoliosis y
Apnea
Prob. Digestivo,
sueño y
alimento
Crec.
Retardado
MECP2
CDLK5
FOXG1

52. Sx ATRX
• Recesivo Cromosoma X
• Codifica proteínas similares a
SWI/SNF (remodelador de
cromatina)
• Puede que sea miembro de
genes represores (HDAC)
αTalasemia
Microcefalia
Retraso mental severo

53. Sx X Frágil
• 1/4000 H 1/6000 M
• Gen FMR1 = 17 exones con
CGG, con AGG alternado,
tamaño de 7-60
• CGG masivo con metilación
anormal
• Falta de proteína FMR1
(Part. En la localización de
RNAm)
Macroorquidismo Orejas Grandes
Mandíbula
Prominente

54. Sx Beckwith Wiedeman
• Mutación del gen regulador
del crecimiento (Cromosoma
11)
• LOI-Pérdida de la Impronta
• H19-Hipermet-Act IGF2-
Cancer
• LLT1-Hipomet-Inact P57-
Crecimiento
Macrosomía
Macroglosía
Defectos de
la Pared
Abd

55. Sx Pradel Willi/ Angelman
Pradel Willi (SPW)
 Paterno
 Hipotinía
 Retraso del desarrollo infantil
 Hiperfagia
Angelman (SA)
 Materno
 Retraso mental severo
 Convulsiones
 Ataques de ira
 Carencia de lenguaje
• Neurogenéticos
• Perdida de función de genes improntados de
forma opuesta
15q11-q13 (7 Genes)
• Delecion de 4 genes