El gen P53 juega un papel crucial como supresor de tumores al activar la reparación del ADN o inducir la muerte celular programada cuando se acumulan daños. Más del 55% de los cánceres presentan mutaciones en P53 que le impiden funcionar correctamente. Controlar precisa y selectivamente la actividad de P53 podría ser una poderosa herramienta contra el cáncer, aunque se debe tener cuidado de no inducir la muerte celular en células sanas. Se están explorando estrategias como reemplazar el gen P53 mutado

1. Una de las herramientas más poderosas contra el cáncer de que podríamos
disponer sería lograr un control preciso de la actividad del gen P53.
Se estima que en más del 55% de los cánceres, este gen presenta mutaciones que le
impiden desarrollar con eficacia su papel como supresor de tumores y como regulador
maestro del ciclo celular. La proteína producida por este gen es una de las moléculas
estelares en la biología celular, en un rango amplísimo de organismos, debido a su papel
crucial en procesos como el cáncer, la muerte celular programada y el envejecimiento.
Cuando se descubrió, en 1.979, se pensaba que era un oncogén, o gen promotor de
tumores, porque aparecía asociado al desarrollo del cáncer. Pero lo que se había
descubierto era una forma anormal, mutada, del gen, que era incapaz de frenar el
desarrollo de los tumores. La forma correcta opera de diversas formas. Principalmente,
actúa en células que han acumulado muchas mutaciones y otros daños en su ADN (lo
que las predispone al cáncer). En primer lugar, activa proteínas reparadoras del ADN para
corregir las mutaciones. Si esto falla, o bien detiene el ciclo celular antes de que el ADN
vaya a replicarse, o bien activa la cascada de señales que conducen a la célula enferma a
su propio suicidio, en beneficio del organismo al que pertenece. También hace que se
suiciden las células cuyo genoma es colonizado por virus, lo que acarrea la destrucción
de estos (algunos virus producen sustancias inhibidoras de P53 para poder replicarse
usando la maquinaria de la célula). El gen P53 es por tanto un vigilante implacable de la
integridad de nuestro genoma.
El gen P53 codifica la proteína P53, que es la que realiza su trabajo. Esta proteína
interacciona con otras múltiples proteínas, que en su mayoría son factores de
transcripción, es decir, moléculas que regulan el nivel de expresión de determinados
genes, activando o reprimiendo su transcripción a ARN mensajero (y consecuentemente,
su traducción a proteínas). Algunos de los genes diana de los factores de transcripción
activados por P53 son los de enzimas reparadoras del ADN, como la endonucleasa AP y
la ADN polimerasa, que cortan las secuencias dañadas y las sustituyen por las correctas.
P53 no sólo actúa en casos de emergencia, sino que es un regulador clave en el
funcionamiento normal de un organismo. Cada día, millones y millones de células en
nuestro organismo deben morir (por ejemplo, las células del revestimiento intestinal o las
de la capa externa de la piel). P53 actúa regulando la muerte celular programada, que es
una manera de morir eficaz, incruenta e inofensiva para las células vecinas (las células
que mueren de un modo más traumático, por ejemplo por falta de oxígeno, producen
radicales libres y promueven la inflamación, lo que daña a las células adyacentes). El
suicidio celular es un proceso esencial también en el desarrollo embrionario (por ejemplo,
el cristalino de nuestros ojos está formado por células que se han suicidado y se han
llenado de proteínas transparentes).
Por tanto, si se quiere aumentar la actividad de P53 para combatir cánceres o infecciones
víricas, se debe tener mucho cuidado, porque se puede incrementar la tasa de suicidio en
células sanas, lo que conduciría a un envejecimiento acelerado. También puede aumentar
la tasa de suicido celular (o apoptosis) que suele ir ligada a infartos y accidentes cerebro-
vasculares. Habría que centrar la acción en las células cancerosas que tienen mutado o
inactivado el gen P53, y que por tanto, pueden proliferar descontroladamente. Además,
esas células suelen ser resistentes a la quimioterapia y a la radioterapia, ya que estos
agentes no matan normalmente por destrucción directa a las células cancerosas, sino

2. preferentemente provocando el suicidio celular, sobre todo a través de la activación de
P53. La solución ideal sería sustituir en las células cancerosas el gen P53 dañado por su
versión normal. Se está investigando en ella, pero ya conocemos las enormes dificultades
prácticas que de momento hacen inviables a la mayoría de técnicas de terapia génica.
Otra estrategia que se ha ensayado es la de inocular ciertos adenovirus en el organismo.
Estos virus, causantes de resfriados, normalmente son capaces de inactivar el gen P53.
Los científicos han conseguido crear virus carentes del gen que inactiva a P53. Estos
virus no pueden reproducirse en las células sanas, donde P53 es funcional, pero
proliferan en las células cancerosas donde P53 está anulado. Muy recientemente se ha
introducido un activador de P53 en células cancerosas de ratones que lo tenían
inactivado. Esta estrategia ha logrado reducir sensiblemente el tamaño de las masas
tumorales en varios tipos de cáncer. Si se detecta la misma eficacia en humanos,
podríamos contar con un arma terapéutica contra el cáncer de primer orden.
Los principales interrogantes que persisten en torno a P53, cuya resolución es vital para
poder modular del modo deseado su actividad en los distintos tipos celulares, son qué
mecanismos concretos lo estimulan, cómo se detecta la presencia de abundantes daños
en el ADN para que el gen se ponga a funcionar a pleno rendimiento (de su importancia
habla el hecho de que presenta unas 200 copias en nuestro genoma). La proteína P53
posee tres dominios o regiones diferenciadas. Una de estas regiones activa los factores
de transcripción y otra región, central, reconoce secuencias específicas del ADN. Esta
región quizá sirva para detectar daños en el ADN.
El principal mecanismo regulador de la concentración de la proteína P53 en la célula (que
normalmente es bajo) es la acción de la proteína Mdm2, que la ubiquitiniza. Una de las
peores cosas que le pueden ocurrir a una proteína es que la ubiquitinicen, es decir, que le
agreguen una “etiqueta” química que significa, más o menos, “destinada al matadero”. Las
proteínas con restos de ubiquitina agregados van a parar a los proteosomas, unos
complejos moleculares de destrucción de proteínas. Los daños en el ADN y otros factores
de estrés celular hacen, por medio de mecanismos aún no bien conocidos, que P53 no se
una a Mdm2, con lo que evita su destrucción.
Es evidente que P53, pese a su importancia, es sólo una parte de una vasta red de genes
y elementos reguladores que actúan coordinadamente detectando daños en las células y
elaborando las respuestas adecuadas. Recientemente se ha descubierto que Sirt1, una
proteína de la familia de las sirtuinas, que operan como reguladores maestros de la
respuesta contra factores de estrés celular y como agentes prolongadores de la vida,
tiene como uno de sus blancos de actuación a P53. Al parecer, hace que P53 tolere un
nivel de daños en el ADN mayor de lo habitual, para que no se dispare el suicidio celular,
al tiempo que activa genes que intervienen en la reparación de estos daños. De este
modo, se gana tiempo para que la célula se repare antes de que el implacable P53 dicte
su sentencia.