El documento describe la holoprosencefalia (HPE), una malformación cerebral grave caracterizada por la división anormal del prosencéfalo. Existen varias formas de HPE en un espectro que va desde las más graves como la alobar hasta las más leves como la lobar. Además de estas formas clásicas, también se incluye la variante interhemisférica media. El pronóstico depende de la gravedad de las malformaciones cerebrales y faciales, la presencia de anomalías cromosómicas u otros órganos afect

1. ÿ Describir los posibles factores causales para
comprender el riesgo de recurrencia en futuros
embarazos.
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Después de completar esta actividad de SA-CME
basada en un diario, los participantes podrán:
ÿ Identificar las diversas formas de malformación
cerebral que constituyen el espectro de la
holoprosencefalia. ÿ Discutir el pronóstico probable
de un feto con holoprosencefalia.
Consulte www.rsna.org/ education/ search/ RG.
Las malformaciones estructurales del cerebro son una causa
importante de mortalidad y morbilidad infantil, y esta última tiene
implicaciones financieras y psicosociales a largo plazo para el niño y la
familia afectados. La holoprosencefalia (HPE) es una malformación
cerebral grave caracterizada por una división anormal del prosencéfalo
en la quinta semana de gestación. La aprosencefalia y la atelencefalia
ocurren antes debido a fallas en la formación del prosencéfalo y el
telencéfalo, respectivamente. El espectro HPE incluye clásicamente
formas alobar, semilobar y lobar, aunque no hay características
definitorias claras. La variante interhemisférica media (MIH), también
conocida como sintelencefalia, se clasifica como una variante de HPE
con fusión interhemisférica de línea media. Otras condiciones a veces
incluidas en el espectro de HPE incluyen displasia septo-óptica (SOD);
HPE “mínimo”, que se asocia con malformaciones craneofaciales sutiles
y retraso leve en el desarrollo; y microforma HPE, que por definición
excluye la participación del cerebro. El enfoque de este artículo estará
en el espectro de hallazgos visibles en la manifestación fetal del espectro
HPE. embriología del cerebro; las características de imagen,
epidemiología y embriología de HPE; y se revisan las anomalías
asociadas más frecuentes, en particular las de la cara (“la cara predice
el cerebro”). El reconocimiento de estas anomalías es importante para
el asesoramiento preciso de los padres, ya que el pronóstico es malo
pero no invariablemente letal; los niños con las formas más leves pueden
vivir hasta bien entrada la adolescencia con graves retrasos en el
desarrollo, disfunción endocrina y alteraciones de la homeostasis. Se
resumen los datos disponibles sobre el resultado en los niños
supervivientes. Se presentan imágenes de resonancia magnética y
ecografía fetales ilustrativas con correlación de imágenes clínicas, de autopsia y posnatales
Las anomalías estructurales del cerebro son una causa importante
de mortalidad y morbilidad infantil, y esta última tiene implicaciones
financieras y psicosociales a largo plazo para el niño y la familia afectados.
La holoprosencefalia (HPE) a menudo se considera letal, pero de hecho,
la HPE es un espectro de malformaciones con resultados muy variables;
aisladas, las formas más leves a menudo se asocian con
IMÁGEN
DE
LA
MUJER
Thomas C. Winter, MD
Anne M. Kennedy, MBBCh
Paula J. Woodward, MD
275
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE DE SA-CME
1 De la Sección de Imágenes Abdominales,
Departamento de Radiología de Diagnóstico, Centro
Médico de la Universidad de Utah, 30 N 1900 E, Sala
1A071, Hospital Universitario, Salt Lake City, UT
84132-2140. Presentado como una exhibición
educativa en la Reunión Anual RSNA 2004. Recibido
el 18 de febrero de 2014; revisión solicitada el 14 de
mayo y recibida el 27 de mayo; aceptado el 30 de
mayo. Para esta actividad de SA-CME basada en una
revista, los autores, el editor y los revisores han
declarado no tener ninguna relación relevante. Dirija
la correspondencia a TCW (correo electrónico: thomas.winter@hsc.utah.edu).
RARO = adquisición rápida con mejora de la
relajación, SOD = displasia septo-óptica
©RSNA, 2015 • radiographics.rsna.org
Radiográficos 2015; 35:275–290
Publicado en línea 10.1148/rg.351140040
Abreviaturas: HPE = holoprosencefalia,
Códigos de contenido:
MIH = variante interhemisférica media de HPE,
Imágenes fetales1
Holoprosencefalia: un estudio de la
entidad, con embriología y
Introducción
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2. radiographics.rsna.org
276 enero-febrero 2015
¿Qué es la holoprosencefalia?
PUNTOS DE ENSEÑANZA
Aproximadamente a las 5 semanas de gestación, el
prosencéfalo se divide en dos vesículas secundarias: el
telencéfalo en la parte anterior y el diencéfalo en la parte
posterior (12,13). El telencéfalo da lugar a los hemisferios
cerebrales, el putamen y el núcleo caudado; el diencéfalo
forma el tálamo, el hipotálamo, el globo pálido y las
vesículas ópticas (14).
Cyclopia, la manifestación visual más llamativa de
HPE, ha engendrado una rica tradición mitológica (1).
Las tablillas babilónicas describen un monstruo tuerto
que traería calamidades al país (2). Más familiar para
aquellos educados en la tradición clásica occidental es
el relato de Homero sobre Odiseo burlando al gigante
cíclico Polifemo (3). En 1641, el nacimiento de un cerdo
cíclope (Fig. 1) resultó en la ejecución de un hombre
"tuerto" (tenía cataratas) que fue condenado por "hechizo
antinatural y suciedad abominable", en otras palabras,
bestialidad (2 ).
En resumen, el HPE clásico es el resultado de un
defecto primario de la inducción y el patrón ventral que
da como resultado una falla total o parcial en la separación
del prosencéfalo en dos hemisferios separados (15).
La primacía en la descripción neuropatológica del
HPE se atribuye a Kundrat en 1882 (4), quien utilizó el
término arrinencefalia para esta entidad. A principios de
la década de 1960, DeMyer y colaboradores (5–7)
denominaron holoprosencefalia a la malformación y
proporcionaron el sistema de clasificación más utilizado de
formas alobar, semilobar y lobar. Existen otros sistemas de
clasificación, como el esquema más complejo de Probst
(8), en el que se utiliza la presencia o ausencia de saco
dorsal y la escisión de estructuras basales para categorizar
el proceso en niños. Este sistema requiere una evaluación
más detallada del cerebro de lo que es posible con
imágenes fetales; por lo tanto, utilizaremos la clasificación
de DeMyer.
En 2010, Marcorelles y Laquerriere (4) afirmaron que
HPE "representa un continuo de malformaciones del
cerebro anterior sin una distinción clara entre las
diferentes subcategorías" (Fig. 2). La clasificación de
DeMyer describe un espectro de anomalías que van
desde los tipos alobar a semilobar y lobar. La variante
interhemisférica media (MIH) descrita más recientemente,
o cefalia sintelén, también se acepta generalmente como
un subtipo de HPE (16).
El campo ocular comienza como una sola estructura de línea media.
se forma a partir del proceso de inducción ventral,
que consta de tres eventos secuenciales estrechamente
interconectados: formación, escisión y desarrollo de la
línea media (9).
La sintelencefalia se encuentra en algún lugar hacia la
mitad de este espectro (18), más cerca del HPE lobar que
del alobar. Algunos autores consideran que SOD es hacia
El espectro de malformaciones causadas por la
inducción ventral prosencefálica desordenada
comienza en la aprosencefalia (es decir, ausencia del
prosencéfalo) (Fig. 3) (4,9,17). El siguiente punto discreto
en el espectro es la atelencefalia, un subconjunto de la
aprosencefalia: el prosencéfalo se desarrolla en dos
estructuras, el telencéfalo y el diencéfalo, y la atelencefalia
representa la ausencia únicamente del telencéfalo (Fig.
4). El espectro HPE clásico ocurre a continuación, con
una severidad decreciente de las formas alobar a
semilobar a lobar.
tura Bajo la influencia de señalización de la placa
precordal, el campo ocular en los vertebrados se divide
en ojos separados izquierdo y derecho. Si este proceso
de desarrollo no se completa correctamente, el
resultado es la ciclopía (1).
Las anormalidades de formación son raras y
consisten en aprosencefalia y atelencefalia (9). El espectro
HPE clásico resulta de trastornos de escisión. Las
anomalías del desarrollo de la línea media incluyen
agenesia del cuerpo calloso, displasia septoóptica (SOD)
y ausencia aislada del cavum septum pellucidum (9). Las
anomalías del desarrollo de la línea media no se discutirán
en detalle.
supervivencia prolongada. En este artículo, los autores
revisarán la literatura reciente y proporcionarán al
generador de imágenes prenatales un marco para el
diagnóstico y la evaluación adecuados de los embarazos afectados.
Embriología
Después de completar la neurulación primaria, el
extremo cefálico del tubo neural forma tres vesículas
primarias: el prosencéfalo (cerebro anterior), el mesencéfalo
(cerebro medio) y el rombencéfalo (cerebro posterior) (9–
11). el prosencéfalo
ÿ El HPE clásico es el resultado de un defecto primario de la inducción y el
patrón ventral que da como resultado una falla total o parcial de la
separación del prosencéfalo en dos hemisferios separados.
ÿ En HPE alobar, falla la escisión prosencefálica, lo que da como resultado un
prosencéfalo único en la línea media con un monoventrículo primitivo
asociado a menudo con un gran quiste dorsal.
ÿ HPE no es uniformemente letal, como suele pensarse. La supervivencia
depende de la gravedad de las malformaciones cerebrales y faciales, la
presencia de anomalías cromosómicas, la afectación de otros órganos y
la presencia de un síndrome de anomalías múltiples.
ÿ Es imposible determinar un riesgo de recurrencia preciso para HPE debido
a su etiología multifactorial, pero el riesgo es bajo si el feto es aneuploidía.
ÿ En el espectro de HPE alobar a lobar, el área más severamente no separada
es el prosencéfalo basal, mientras que en MIH, son los lóbulos frontal
posterior y parietal los que no se dividen.
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3. RG • Volumen 35 Número 1 Invierno y otros 277
La categorización común actual de HPE agrega otra entidad a las
tres clásicas: variante interhemisférica media (MIH)
Figura 3. Aprosencefalia. La imagen coronal de
resonancia magnética (RM) in utero muestra una
falla en la división normal del prosencéfalo (cerebro
anterior) en telencéfalo (cerebro) y diencéfalo
(tálamo, hipotálamo). Obsérvese la bóveda craneal
y el cuero cabelludo intactos (flechas) sin cerebro
supratentorial. La observación clave es que la hoz
está ausente (* = ubicación esperada de la hoz normal).
El extremo más grave del espectro HPE comienza en la
aprosencefalia (AP), el continuo entre la anencefalia y el HPE más
clásico (4). La aprosencefalia representa una falta total de
derivados prosencefálicos (cerebro anterior). La atelencefalia (AT)
es un subconjunto de la aprosencefalia: en este caso, un diencéfalo
rudimentario está presente, mientras que el telencéfalo está
ausente. (b) Espectro DeMyer de HPE. La categorización clásica
de HPE fue propuesta por DeMyer y colegas (7) en 1963, que va
desde grave (alobar), a través de una etapa intermedia (semilo
bar), hasta menos grave (lobar) en el otro extremo del espectro.
(dieciséis). Aunque morfológicamente no se encuentra entre
semilobar y lobar (ver texto para diferencias), la mayoría de los
autores lo ubican en esta región en términos de severidad, con
MIH quizás más similar al subtipo lobar según medidas funcionales (15,18).
Figura 1. Cerdo ciclópico, grabado de NF Regnault, en Morceau
de la Sarthe, 1808. Flecha = probóscide. (Reimpreso, con permiso,
de la referencia 2.)
Figura 2. Esquemas de espectros generales y específicos de
HPE. (a) Espectro completo de HPE. Además de las subdivisiones
clásicas de DeMyer (alobar, semilobar y lobar), los desarrollos
más recientes incluyen la displasia septo-óptica (SOD) menos
severa y entidades relacionadas (4,16); HPE mínimo (16), un
diagnóstico casi nunca realizado prenatalmente, asociado con
malformaciones craneofaciales sutiles y retraso leve en el
desarrollo; y microforma HPE, que por definición excluye la participación del cerebro (9,16).
(cerebro anterior), también se han descrito
anomalías en el mesencéfalo, el cerebelo y el
tronco del encéfalo, como la sinapsis del rombencéfalo (4,16,23,24).
Aunque HPE es un trastorno de prosencefálico
En resumen, el ingrediente esencial de HPE es la
separación incompleta de los hemisferios cerebrales.
el extremo menos afectado del espectro (es decir,
menos grave que el HPE lobar) (9,17,19), mientras
que otros lo incluyen en la categoría de línea media anormal
Las entidades en el extremo más leve del
espectro incluyen HPE mínimo y en microforma. En
la forma mínima, la “fusión” se limita a la región
preóptica o septal/subcallosa (16), y en el tipo
microforma, los resultados de neuroimagen son
completamente normales (9,21,22). Estos no se
pueden diagnosticar en el feto y no se discutirán más
allá de señalar que la identificación de estas formas
en parientes de primer grado (incluidos los padres)
respalda un componente genético subyacente con
potencial para un mayor riesgo de recurrencia que en
casos esporádicos aislados.
Las manifestaciones clínicas incluyen deterioro visual y
endocrinopatía resultante de la disfunción en el eje
hipotalámico-pituitario (16,20).
desarrollo (que puede ser más apropiado desde el
punto de vista embriológico). En SOD, hay hipoplasia
de los nervios ópticos y quiasma; se observa la ausencia
del ca vum septum pellucidum, pero los hemisferios
cerebrales están completamente separados (Figs. 5,6).
La heterotopía subcortical ocurre en aproximadamente
el 4% de los pacientes con HPE “clásico” (25), pero
es mucho más frecuente en la variante MIH (16).
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4. 278 enero-febrero 2015 radiographics.rsna.org
HPE se considera la malformación más común del
cerebro y la cara en humanos (1). Existe la suposición
de una alta letalidad embrionaria/fetal en las formas
graves de HPE (26). Orioli y Castilla (27) revisaron 21
estudios epidemiológicos en los que las tasas de
prevalencia dependían de si los datos incluían nacidos
vivos, mortinatos o abortos. La prevalencia es de menos
de uno en 10 000 en los nacidos vivos y mortinatos,
mayor cuando se incluyen las interrupciones del embarazo
y hasta 50 por 10 000 en los embriones abortados (27).
No hay
Aunque el término fusión se usa para describir HPE, el
proceso real es de no escisión, en lugar de fusión activa
de estructuras emparejadas (16).
Se pueden observar muchas anomalías no
craneofaciales con HPE, siendo las más comunes los
defectos genitales (24 %), la polidactilia postaxial (8
%), los defectos vertebrales (5 %), los defectos por
reducción de las extremidades (4 %) y la transposición
de las grandes arterias. 4%) (27). Las anomalías
adicionales no necesariamente indican aneuploidía, porque ocurren en
fuerte predilección étnica. Se postula que una
preponderancia femenina al nacer es secundaria a una
mayor letalidad de HPE en los hombres. Los aumentos
en la tasa de prevalencia de nacimientos notificados
pueden ser causa de mejoras en el diagnóstico prenatal.
En un estudio estadounidense de 57 119 fetos entre 11
semanas 0 días y 13 semanas 6 días de gestación, se
determinó una prevalencia de encefalia holopros de uno
en 1298 (28).
Figura 5. Imagen de US endovaginal coronal que muestra SOD en
un feto. La presencia del cuerpo calloso (punta de flecha) con
ausencia del cavum ayudó a identificar SOD, con confirmación
posnatal del diagnóstico.
Figura 6. Imagen de RM fetal axial de adquisición rápida de medio
Fourier ponderada en T2 con realce de relajación (RARE) que
muestra SOD. Se observa comunicación entre los cuernos frontales
con un cavum septum pellucidum (flecha) ausente. No se observó
otra normalidad ab.
Figura 4. Atelencefalia. (a) La imagen ultrasonográfica (US) transversal muestra una apariencia sin
rasgos distintivos sin una arquitectura cerebral identificable a las 21 semanas de edad gestacional. A =
anterior, P = posterior. (b) La muestra de autopsia confirma el diagnóstico de atelencefalia, con
formación del diencéfalo (flecha negra) únicamente y ausencia de estructuras telencefálicas. Están
presentes el cerebelo (puntas de flecha) y las estructuras del tronco encefálico (flecha blanca) normales.
(Figura 4b reproducida, con permiso, de Amirsys [Salt Lake City, Utah]).
Epidemiología
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5. Es imposible determinar un riesgo de recurrencia
preciso para HPE debido a su etiología multifactorial, pero
el riesgo es bajo si el feto es aneuploide; para obtener más
detalles sobre este tema complejo y de rápida evolución,
consulte Mercier et al (22).
A pesar de la utilidad comprobada de la detección
de mutaciones genéticas, casi el 75% de los casos de HPE
con cromosomas normales no tienen mutaciones
identificadas; por lo tanto, es probable que la patogenia de
HPE se deba a muchas causas adicionales no caracterizadas,
incluidos factores genéticos adicionales no identificados y
agentes ambientales (1); esto es de Muenke
Casi la mitad de los pacientes con HPE tienen un rec
HPE alobar En
HPE alobar, la escisión prosencefálica falla, lo que da
como resultado un prosencéfalo único en la línea media
con un monoventrículo primitivo a menudo asociado con un
gran quiste dorsal (9,16) (Figs. 7-13). El cerebro en HPE
alobar se puede describir como una bola, una copa o una
forma de panqueque sobre la base de la apariencia en las
vistas sagitales. En la forma de bola, que es la más común,
un volumen relativamente generoso de corteza cerebral rodea
por completo el monoventrículo. En la etapa intermedia, el
monoventrículo no está completamente rodeado y la corteza
restante tiene una configuración de "copa". En forma de
“panqueque”, el pequeño volumen de
síndrome reconocido o un defecto de un solo gen, pero se
sabe poco sobre los factores de riesgo para el resto con
HPE no sindrómico (40).
“hipótesis de múltiples aciertos” (9,36). El HPE no
cromosómico y no sindrómico se considera autosómico
dominante, con penetrancia incompleta y expresividad
marcadamente variable (21). Múltiples entidades autosómicas
recesivas están asociadas con HPE; estos incluyen el
síndrome de Smith-Lemli-Opitz (Herencia mendeliana en línea
en el hombre [OMIM] 270400), el síndrome de Meckel (OMIM
249000) y el síndrome de hidroletalidad (OMIM 236680)
(22,37).
Hay al menos 13 conocidos asociados a HPE
La diabetes materna (potencialmente aumentando
el riesgo 200 veces) (38), el alcohol etílico, el tabaquismo
y el ácido retinoico se han enumerado como posibles causas
de HPE (9,37,39), aunque la validez de varias de estas
asociaciones ha sido puesto en duda en un estudio de 2012
(40).
aproximadamente un tercio de los casos de HPE euploides
(29). Hay una miríada de otras asociaciones, incluidas
combinaciones inusuales como HPE con displasia tanatofórica
(30) y HPE con ectrodactilia (síndrome de Hartsfield) (31,32).
genes (21,33), pero no existe una correlación estricta
entre genotipo y fenotipo (22). La identificación de una
mutación específica responsable de HPE puede conferir
riesgos considerables de recurrencia (cerca del 20 %) en
una familia clínicamente normal (9,34). Una de las fuentes más
importantes de señales de ventralización durante el desarrollo
del cerebro anterior es el gen sonic hedgehog (1,35).
Etiología La
etiología del HPE es multifactorial: se han descrito anomalías
cromosómicas y genéticas, exposición a teratógenos y/o
asociación sindrómica. El cariotipo estándar encontrará una
anomalía cromosómica, clásicamente trisomía 13, en el 24%–
45% de todos los casos de HPE (22). Al menos el 10% de los
que tienen un cariotipo “normal” tienen microdeleciones o
duplicaciones que pueden detectarse con tecnología más
avanzada (27).
Invierno y otros 279
RG • Volumen 35 Número 1
Morfología de HPE
Figura 7. Alobar HPE. (a) La imagen de US axial oblicua obtenida a las 18 semanas muestra tálamos fusionados
(puntas de flecha) y un monoventrículo (*). (b) La ecografía axial oblicua obtenida a un nivel más alto muestra la
morfología en forma de copa de los hemisferios no hendidos (flechas) "ahuecando" el monoventrículo (*).
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6. radiographics.rsna.org
280 enero-febrero 2015
Figura 11. Alobar HPE. La imagen de RM fetal axial muestra un
único monoventrículo primitivo (*) rodeado de tejido cerebral
anormal. Esto se describe como el cerebro "en forma de bola".
Figura 8. Alobar HPE. La imagen de RM fetal coronal muestra un
monoventrículo (punta de flecha), hipotelorismo (flechas negras)
y una hendidura facial en la línea media (flecha blanca).
Aq = acueducto de Silvio, H = hipocampo, T = partes de tálamos
en forma de mancuerna (etiquetados por neuropatholo gist).
(Reimpreso, con autorización, de Amirsys.)
Figura 9. Alobar HPE. Imagen de RM fetal sagital que muestra un
gran “quiste dorsal” (puntas de flecha) y una morfología de “copa”
del cerebro (flecha). Obsérvese el perfil fetal normal en este caso.
Alobar HPE no siempre se asocia con facies dismórfica.
Figura 10. Alobar HPE. La vista de la autopsia fetal desde arriba
del cerebro muestra una morfología de "copa" del manto cerebral
sin división en hemisferios. El quiste dorsal desinflado se refleja
en la mitad de la bóveda del cráneo bivalvo.
Los núcleos de los ganglios basales, hipotalámicos y
talámicos están típicamente fusionados en la línea media,
lo que resulta en la ausencia del tercer ventrículo (9,16).
Una arteria cerebral anterior única o ácigos puede estar
presente en todas las formas de HPE (4), pero en HPE
alobar, las arterias cerebrales media y anterior pueden
estar ausentes, reemplazadas por una red de vasos que
surgen de los vasos basilares y carótida interna. (4,16,41).
Las malformaciones faciales más graves se observan en
asociación con HPE alobar.
HPE semilobar y lobar Aunque el
diagnóstico prenatal de HPE alobar es bastante sencillo,
el reconocimiento de las formas semilobar y lobar puede
presentar un desafío. En algunos casos, la imposibilidad
de detectar el cavum septum pel lucidum puede ser el
único hallazgo obvio en el examen de ultrasonido de 18 a
20 semanas (20).
En HPE semilobar, la fisura interhemisférica y la
hoz del cerebro pueden estar presentes posteriormente
(9) (Figs. 14-17), y parte del cuerpo calloso puede verse
en la región de la separación posterior.
para HPE alobar. Las consideraciones diagnósticas
diferenciales importantes para el HPE alobar, como la
encefalia hidrana y la hidrocefalia severa (42), muestran
una división talámica normal y, por lo general, una hoz del
cerebro visualizada al menos parcialmente.
la corteza restante se aplana en la base del cráneo. En
HPE alobar, los bulbos y tractos olfatorios, el cuerpo
calloso y la comisura anterior, el cavum septum
pellucidum y la fisura interhemisférica están ausentes,
mientras que los nervios ópticos pueden ser normales,
fusionados o ausentes (4,9).
El ventrículo primitivo único y el thal ami fusionado
son quizás las dos pistas estadounidenses más valiosas.
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7. RG • Volumen 35 Número 1 Invierno y otros 281
Figura 13. Alobar HPE. Imagen sagital de ecografía
Dop pler en color de una cabeza fetal que muestra el
signo de la “serpiente debajo del cráneo”: una sola
arteria cerebral anterior (flecha), también conocida
como arteria cerebral anterior ácida, desplazada
anteriormente para pasar por debajo de los huesos
frontales, en lugar de de entre los lóbulos frontales
como en un cerebro formado normalmente.
Figura 12. Alobar HPE. (a) La imagen de RM fetal
coronal muestra un monoventrículo (*), tálamos
fusionados (flechas) y tejido cerebral mínimo (puntas
de flecha). (b) Imagen sagital de RM semi-Fourier
RARE ponderada en T2 que muestra una parte media
de la cara aplanada (flecha) y la configuración de "bola"
de la corteza restante (puntas de flecha) que rodean el
monoventrículo (*). (c) La imagen coronal de EE. UU.
en el recién nacido confirma el monoventrículo único
(*), los tálamos fusionados (flechas) y un mínimo tejido
cerebral suprayacente (puntas de flecha).
Como era de esperar en un continuo de malformación, la
distinción precisa entre HPE semilobar y lobar puede ser
problemática; sin embargo, si se forma el tercer ventrículo,
hay alguna formación de cuerno frontal y se forman el
esplenio y el cuerpo posterior del cuerpo calloso, la entidad
puede clasificarse como lobar (9). Se ha propuesto que un
diagnóstico fetal específico de HPE lobular puede
Las malformaciones faciales suelen ser leves o estar
ausentes en el HPE semilobar (16).
hemisferios clasificados (4), con la extensión anterior
correspondiente a la de la fisura interhemisférica (19). Un
criterio un tanto arbitrario utilizado en las imágenes posnatales
es que la malformación es semilobular si los lóbulos frontales
están fusionados en más del 50% (16). Las imágenes
posnatales también muestran diversos grados de separación
de los núcleos profundos, pero el tálamo y el hipotálamo
pueden permanecer sin separarse (es decir, “fusionados”).
Cuando hay fusión talámica, puede haber un quiste dorsal
en HPE semilobar y, si son grandes, los quistes pueden
causar macrocefalia.
En HPE lobar, la fisura interhemisférica está presente
a lo largo de casi toda la línea media (Figs. 18,19), y los
tálamos están completamente o casi completamente
separados. El cuerpo calloso puede ser normal o incompleto,
pero el cavum septum pellucidum siempre está ausente (4).
Los cuernos frontales rudimentarios son típicos (19), y solo
las porciones más inferiores de los lóbulos frontales están
fusionadas.
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8. 282 enero-febrero 2015 radiographics.rsna.org
Figura 15. HPE semilobar. (a) La imagen de US coronal muestra un monoventrículo (*) y fusión parcial de los tálamos (T). (b) Imagen coronal de RM semi-Fourier
RARE ponderada en T2 que muestra el parénquima cerebral anterior continuo (flecha), el monoventrículo (*) y los tálamos parcialmente fusionados (T). (c) Imagen
coronal de RM RARE de medio Fourier ponderada en T2 más posteriormente que muestra dos lóbulos occipitales separados por la hoz (flecha).
Figura 14. HPE semilobar. (a) Imagen ecográfica oblicua axial que muestra un manto continuo de cerebro en la
parte anterior (puntas de flecha) pero en la parte posterior con división en hemisferios (flechas). (b) Una imagen de
US axial más inferior en el mismo paciente muestra estructuras normales de la fosa posterior (flecha) debajo de la
tienda del cerebelo pero fusión del cerebro supratentorial anterior (puntas de flecha).
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9. Invierno y otros 283
RG • Volumen 35 Número 1
Figura 18. HPE lobar. (a) La imagen axial de US muestra un eco continuo en la línea media anteriormente (flecha). No pudimos demostrar el cavum
septum pellucidum en ningún plano. (b) La imagen de RM fetal axial muestra una división aparentemente completa de los hemisferios cerebrales
(puntas de flecha). (c) La imagen de RM fetal coronal muestra la continuidad del giro anteroinferior entre los lóbulos frontales (flecha). Esto no fue
demostrable en EE.UU.; el hallazgo índice fue la incapacidad para demostrar un cavum septum pellucidum normal.
Figura 19. HPE lobar. (a) La imagen de RM fetal muestra la continuidad de los lóbulos frontales a lo largo de la línea
media (flecha), la presencia del cuerpo calloso (punta de flecha) y la ausencia del cavum septum pellucidum. (b) La
imagen de US coronal posnatal muestra fusión de los lóbulos frontales anteriores (*) con interdigitación de surcos a lo
largo de la línea media (flechas).
Figuras 16, 17. Semilobar HPE. (16) Imagen de RM RARO medio-Fourier ponderada en T2 axial que muestra lóbulos occipitales separados con
características faciales anormales, que incluyen hipotelorismo (flechas negras) y una nariz tubular (flecha blanca), que demostró tener una sola fosa
nasal en imágenes obtenidas en otros aviones (17) Imagen sagital de RARE RARE de medio Fourier ponderada en T2 que muestra la morfología de
"bola", con el cerebro (flecha) rodeando el monoventrículo (*). Obsérvese el perfil anormal y aplanado (punta de flecha).
hacerse cuando hay un fórnix fusionado (como lo
demuestra una estructura lineal ecogénica que corre
anteroposteriormente dentro del tercer ventrículo) (43).
Investigadores más recientes han sugerido que esta
observación no es específica para HPE lobar (como se
define por la fusión de al menos una circunvolución a
través de la línea media), sino que se observa con otras
anomalías cerebrales de la línea media, incluido el
desarrollo anormal del cuerpo calloso y SOD (44).
Variante interhemisférica media La
variante MIH, descrita por primera vez por Barkovich
y Quint (46) en 1993, es un subtipo clínico-
neurorradiológico distinto de HPE (18) (Figs. 20, 21).
El colorido signo de "serpiente bajo el cráneo"
describe la ruta de la arteria cerebral anterior
directamente debajo de los huesos frontales a medida
que se desplaza hacia adelante por el tejido cortical anormal.
El diagnóstico fetal es posible (47,48).
En el espectro de HPE alobar a lobar, el área más
severamente no separada es el cerebro anterior basal,
mientras que en MIH, son los lóbulos frontal posterior y
parietal los que no se dividen (19). Espectáculos de imágenes
de los lóbulos frontales "fusionados". Puede verse en
todas las formas de HPE y puede usarse para ayudar
con el diagnóstico prenatal de HPE lobar versus SOD (45).
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10. Figura 20. MIH. Imágenes axiales de RM semi-Fourier ponderadas en T2 obtenidas a las 33 semanas de edad gestacional estimada. Nótese la falta de
separación de la línea media en las áreas frontal posterior y parietal (*), mientras que las regiones rostral y posterior del cerebro están divididas normalmente
y las órbitas están espaciadas normalmente. Además, tenga en cuenta las fisuras de Silvio orientadas verticalmente (flechas), que se conectan de manera
anormal a través del vértice.
(dieciséis). La presencia de un quiste dorsal se
correlaciona fuertemente con la fusión talámica, de ahí la alta
frecuencia con HPE alobar. Se cree que el flujo de líquido
cefalorraquídeo que sale del tercer
falta de separación de la línea media en las áreas frontal
posterior y parietal, mientras que las áreas más polares del
cerebro normalmente están divididas. En el desarrollo paralelo,
normalmente se forman la rodilla y el esplenio del cuerpo
calloso, pero el cuerpo está ausente (19). Las fisuras de Silvio
en pacientes con MIH a menudo están orientadas verticalmente
y anormalmente conectadas a través de la línea media sobre el
vértice del cerebro (19). Se observa que dos tercios de los
pacientes con MIH tienen displasia cortical o materia gris
heterotópica subcortical (19), y se encontró un quiste dorsal en
el 40% (18). Las características distintivas entre HPE lobar y
MIH son la ubicación de la disgenesia callosa (genu y tribuna en
HPE lobar versus cuerpo en MIH) (16) y el área de no separación
hemisférica descrita anteriormente.
el ventrículo está obstruido por la fusión de los tálamos y,
como resultado, el tercer ventrículo se hincha hacia atrás en
el punto de menor resistencia en el receso suprapineal (16). El
quiste dorsal de HPE se ha confundido con un quiste
interhemisférico asociado con agenesia del cuerpo calloso, pero
la distinción puede hacerse por la presencia de hendidura
normal de los hemisferios cerebrales en el caso de agenesia
(16). En raras ocasiones, el quiste dorsal puede herniarse a
través de la fontanela anterior y formar un encefalocele en el
vértice (49).
Quiste dorsal Un
quiste dorsal casi siempre está presente en HPE alobar, y con
mucha menos frecuencia en HPE semilobar y HPE lobar (92%,
28% y 9%, respectivamente)
Como era de esperar, hay excepciones al axioma de
DeMyer, con 10% a 39% de los casos que carecen de una
correlación clara entre los subtipos de anomalías faciales y
cerebrales (27). Alobar HPE puede manifestarse solo con
dismorfismo facial menor entre el 15 % y el 20 % de las veces (9).
La mutación del gen ZIC2 está asociada con HPE: Af-
Ninguno de los 15 pacientes supervivientes con MIH tenía
anomalías craneofaciales en la línea media (18).
Anomalías faciales La frase
“la cara predice el cerebro” se originó con DeMyer y colegas
(7). Describieron una serie graduada de malformaciones
faciales medianas, desde ciclopía hasta etmocefalia,
cebocefalia, labio hendido mediano y el esbozo del filtrum-
premaxilar mediano (Tabla), que estaban altamente
correlacionadas con el tipo de malformación cerebral
subyacente.
284 Enero-Febrero 2015 radiographics.rsna.org
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11. Terminología relacionada
Ciclopía (ciclocefalia o sinoftalmía): erróneamente atribuido a la fusión de las órbitas, el ojo único es en realidad un problema
de desarrollo secundario a la falta de división del precursor primordial (26). El ojo en realidad puede estar ausente. No hay
una nariz verdadera; en cambio, normalmente se ve una probóscide (Fig. 22) por encima de la órbita. A menudo se observa
hipoplasia/aplasia de muchos de los huesos faciales, orejas de implantación baja y ausencia del filtrum. Cyclopia se asocia
con las formas más graves de HPE y ocurre en aproximadamente el 2% de los casos de HPE (52).
Labio leporino mediano: hendidura en la línea media asociada con la ausencia del filtrum (Fig. 25). También conocida como
agenesia premaxilar. Puede o no estar asociado con hipotelorismo o paladar hendido. Debe distinguirse del labio hendido
unilateral más común lateral al filtrum.
Arrinencefalia: Sinónimo obsoleto de HPE, ya no se usa o se usa para implicar la ausencia del lóbulo olfatorio del cerebro o
la ausencia variable de los bulbos olfatorios, los tractos y la sustancia perforante anterior sin fusión de los hemisferios
(50).
Proboscis (51): Usado por primera vez en inglés en 1609. Del latín proboscis, la latinización del griego proboskÿV (proboskis),
que proviene de prÿ (pro) “adelante, adelante, antes” y bÿskw (bosko), “alimentar , para nutrir."
Etmocefalia: hipotelorismo severo con una probóscide generalmente ubicada entre los ojos (Figs. 23, 24).
Cebocefalia (53): hipotelorismo (pero menos que en la etmocefalia [9]), pero con una nariz rudimentaria (a menudo una sola
fosa nasal) en una posición muy apropiada. La cebocefalia no suele asociarse con el labio hendido (15).
Esbozo medio del filtrum-premaxilar: Labio leporino lateral bilateral (Fig. 26) con un proceso mediano que representa el
esbozo del philtrum-premaxilar. Asociado con aplanamiento de la nariz.
El ejemplo clásico es la trompa del elefante.
La etimología describe una cabeza de mono, del griego kebos (mono) y kephale (cabeza).
Anomalías faciales (más a menos graves)
RG • Volumen 35 Número 1 Invierno et al 285
El plexo coroideo es angosto en el medio pero más grueso en
ambos extremos, y cuando se ven uno al lado del otro, las coroides
crean una apariencia de mariposa. La capacidad de demostrar
este signo dentro de una bóveda craneal normal es altamente
sugestiva de HPE (53).
Los individuos infectados tienen un fenotipo facial distinto, con
fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba, estrechamiento
bitemporal, un filtrum ancho y distintivo, orejas grandes y una
nariz corta con narinas antevertidas (33).
El signo de la mariposa se puede ver de manera confiable
en una sección transversal del cerebro normal del primer trimestre.
El grupo del Harris Birthright Center (Londres, Inglaterra) ha
demostrado que en fetos con
Histológicamente, el diagnóstico se puede determinar a partir
de las 6 semanas 0 días desde la última menstruación o
estadio Carnegie 13 (11). Alobar HPE es una anomalía que se
puede diagnosticar con la ayuda de ecografía en el embrión en
desarrollo. Hay al menos dos informes de casos que describen el
diagnóstico prenatal de EE. UU.
antes de las 10 semanas de edad menstrual, e innumerables
reportes describen la detección entre las 10 y 14 semanas sobre
la base de morfología facial anormal (11) y ausencia del signo de
la “mariposa” (53).
¿Cuándo se
puede establecer el diagnóstico?
Figura 21. MIH. Las imágenes de RM ponderadas en T2 axial (a, b) y coronal (c) en un recién nacido diagnosticado prenatalmente con MIH muestran
una falta de separación en los lóbulos frontales posteriores (punta de flecha negra). Obsérvese también la apariencia anormal de las fisuras de Silvio
orientadas verticalmente (flechas en a y b), que se extienden más hacia la línea media de lo esperado, y la displasia cortical (punta de flecha blanca
en c) y la heterotopía de la sustancia gris (flecha en c).
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12. Figura 22. Probóscide y ciclopía. (a) Imagen de US prenatal sagital en un feto con HPE alobar y trisomía 13 que muestra el
apéndice alargado que sobresale de la frente (flecha). Solo se vio una sola órbita (no se muestra). (b) Fotografía de autopsia
en otro feto con ciclopía (pero un cariotipo normal) que muestra la probóscide (flecha); nuevamente, tenga en cuenta que es
superior a la órbita única (punta de flecha). (Fig. 22b reimpreso, con permiso, de Amirsys.)
Figura 23. Etmocefalia. (a) La
imagen tridimensional de EE.
UU. muestra una probóscide
(flecha negra) que surge entre
las órbitas hipotelóricas (flecha
blanca). En la ciclopía, la
probóscide está por encima de
una sola órbita en lugar de
estar entre las órbitas, como
en la etmocefalia. (b) La
imagen de RM prenatal axial
de la cara muestra una
probóscide (flecha) que surge
entre las órbitas hipotelóricas (puntas de flecha).
el diagnóstico de HPE alobar debe ser directo
Con la llegada de la ecografía tridimensional, se pueden
utilizar técnicas adicionales, como la representación por
inversión de volúmenes tridimensionales, para evaluar
directamente el sistema ventricular. Esta técnica puede ser útil
para el diagnóstico precoz en pacientes de alto riesgo (55).
Ward sobre la base de las características morfológicas
revisadas anteriormente. Un sello distintivo de todas las
formas de HPE es la ausencia del cavum septum pellucidum,
y la atención a esta estructura es vital para asegurar la
detección de las formas más leves. Si la cara es normal, la
imposibilidad de demostrar un cavum septum pellucidum
normal puede ser el único indicio de que existe una
malformación cerebral grave. Si no se puede demostrar un
cavum septum pellucidum normal en las imágenes ecográficas
obstétricas de rutina, es esencial un seguimiento cuidadoso
con ecografía endovaginal, adquisición de volumen
tridimensional y resonancia magnética fetal, según la
experiencia disponible. La RM tiene múltiples
HPE, el desarrollo anormal del prosencéfalo da como
resultado el cierre temprano de la sutura metópica; la altura
de los huesos frontales en la sutura era mayor y la separación
entre los huesos era menor que en las comparaciones con el
desarrollo normal (54).
En el momento de la ecografía del segundo trimestre, el
radiographics.rsna.org
286 enero-febrero 2015
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13. Además de estas entidades, la hidrocefalia también ha sido
mal diagnosticada prenatalmente como HPE (57).
Stashinko et al (39) estudiaron una población de 104
niños (edad media, 4 años), de los cuales sólo el 9% tenía
una anomalía del cariotipo (es decir, la mayoría tenía HPE
no sindrómico aislado).
El diecinueve por ciento de los niños se refirieron a los
Centros Carter para la Investigación del Cerebro en Holoprótesis.
encefalia y malformaciones relacionadas (un centro de
excelencia en HPE) no tenía HPE en la revisión de imágenes
(39); otro estudio encontró que casi la mitad de todos los
pacientes remitidos con HPE no habían recibido un diagnóstico
preciso sobre la base de estudios de neuroimagen (18). Hahn y
Barnes (16) informaron que entre el 20 % y el 33 % de los
estudios de imagen no cumplían con los criterios diagnósticos
de HPE; estos casos finalmente fueron diagnosticados como
SOD, esquizencefalia y agenesia del cuerpo calloso con o sin
quiste interhemisférico.
Pronóstico
HPE no es uniformemente letal, como comúnmente se
piensa. La supervivencia depende de la gravedad de las
malformaciones cerebrales y faciales, la presencia de
anomalías cromosómicas, la afectación de otros órganos y la
presencia de un síndrome de anomalías múltiples. Entre los
pacientes euploides con HPE, existe una relación inversa entre
la gravedad del fenotipo facial y la duración de la supervivencia
(9,15).
En el estudio de Stashinko et al (39) de 104 niños vivos
con HPE, solo el 22% fueron diagnosticados prenatalmente.
Otro autor señala que la ecografía prenatal puede representar
las anomalías faciales y del sistema nervioso central del HPE
grave ya en el primer trimestre, pero es mucho menos sensible
para las entidades del extremo menos grave del espectro (22).
Los desarrollos más recientes en el diagnóstico prenatal
molecular pueden complementar y ampliar la utilidad de las
imágenes fetales (22).
Estas bajas tasas de detección prenatal probablemente
reflejan el hecho de que los sobrevivientes a largo plazo tienen
las formas menos graves del espectro HPE. Otros estudios
han mostrado tasas de detección prenatal de hasta el 86 %
para exploraciones de anomalías de rutina entre las 18 y las
20 semanas (58).
ventajas en neuroimágenes fetales: alto contraste de tejidos
blandos, visualización de ambos lados del cerebro (sin artefacto
de reverberación de ecografía) y gran campo de visión. Hay
menos degradación por la posición fetal subóptima, la escasez
de líquido amniótico, la bóveda craneal osificada y el hábito
materno que con la ecografía (56). Es una herramienta útil
para una evaluación adicional cuando las características de la
ecografía son confusas o para definir mejor la neuroanatomía
cuando el cavum septum pellucidum está ausente.
Esta tasa de aneuploidía es mucho más baja que la de otros
informes de la literatura (38%-55% de
RG • Volumen 35 Número 1 Invierno et al 287
¿Qué tan preciso es el diagnóstico?
Figura 25. Labio leporino mediano. (a) La imagen tridimensional de EE. UU. muestra una
hendidura en la línea media (flecha) asociada con la ausencia del filtrum. Esto también se conoce
como agenesia premaxilar. (b) La fotografía posnatal coincide con los hallazgos de EE. UU.
Figura 24. Etmocefalia en un feto con HPE
alobar y síndrome de Patau (trisomía 13) que
tenía una cara anormal en las imágenes
ecográficas prenatales (no se muestra). La
imagen de RM de la autopsia posnatal muestra
una probóscide (flecha) que surge entre los ojos
muy juntos. Tenga en cuenta que los labios son
normales. En la etmocefalia, la probóscide surge
entre las órbitas hipotelóricas (vs superior a la
órbita única como se ve en la ciclopía).
(Reimpreso, con permiso, de Amirsys.)
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14. Manejo prenatal En fetos con
HPE, busque anomalías adicionales, considere
imágenes de RM fetal, ofrezca cariotipo con análisis
de micromatrices y discuta las opciones de manejo,
incluida la interrupción del embarazo y el momento y el
modo de parto para evitar la morbilidad materna de la
cesárea con incisión extendida. para la macrocefalia y la
atención reconfortante frente a la reanimación agresiva.
Se recomienda encarecidamente la autopsia o, al menos,
la autopsia de imágenes por RM en los casos de
terminación y muerte intrauterina. Los niños sobrevivientes
deben ser evaluados por un neurólogo pediátrico, un
endocrinólogo y un genetista clínico y someterse a
imágenes de alta calidad en un centro de derivación
dedicado para definir con mayor precisión la anormalidad
cerebral. También se puede considerar la posibilidad de
incluir a estos niños en las bases de datos mantenidas
en centros de investigación como los Centros Carter.
Conclusión La
holoprosencefalia representa un espectro de
malformaciones cerebrales y faciales. El extremo más
grave del espectro suele ser letal, pero los niños con
formas más leves pueden vivir hasta bien entrada la
adolescencia con un retraso considerable en el
desarrollo, disfunción endocrina y homeostasis alterada.
El diagnóstico de HPE alobar en el primer trimestre está bien descrito.
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288 enero-febrero 2015
un quiste dorsal está presente. Se colocan
derivaciones de líquido cefalorraquídeo en
aproximadamente el 17 % de los supervivientes (15).
Aproximadamente la mitad de los niños con HPE tienen
al menos una convulsión; alrededor del 40% requiere
terapia anticonvulsiva. La mayoría de los niños con HPE
tienen parálisis cerebral. Los problemas para tragar son
comunes en las formas más graves, lo que pone a estos
niños en riesgo de problemas respiratorios recurrentes o
enfermedad pulmonar crónica debido a la aspiración. Son
frecuentes el vaciamiento gástrico deficiente, el reflujo
gastroesofágico y el estreñimiento. La disfunción
hipotalámica conduce a problemas de homeostasis,
incluidos problemas de sueño, trastornos de la regulación
de la temperatura y problemas de sed y apetito, cuya
gravedad parece estar relacionada con el grado de falta de
separación del hipotálamo. Los trastornos endocrinos
incluyen diabetes insípida central y, con menos frecuencia,
disfunción de la hipófisis anterior (15). No se ha observado diabetes insípida en niños con MIH (18).
casos), lo que probablemente refleja un sesgo de selección
en el sentido de que los otros estudios incluyeron muertes
fetales intrauterinas e interrupciones del embarazo (39).
El quince por ciento de los niños tenían entre 10 y 19
años. Ninguno de los niños HPE alobar supervivientes
podía sentarse de forma independiente (15) o hablar (59).
Alrededor del 50% de los niños con HPE alobar mueren
a los 5 meses, pero hasta el 30% vive más allá del año
(59). Más del 50% de los niños con HPE semilobar o lobar
estaban vivos al año de edad (9). De aquellos con HPE
lobar, alrededor del 50% pueden caminar (algunos requieren
ayuda), tienen una función de la mano de normal a
levemente afectada y pueden hablar palabras sueltas
(algunos hablan en oraciones de varias palabras) (15). Los
niños con MIH pueden deambular con asistencia y hablar y
funcionar con un deterioro leve (39); el resultado del
desarrollo es similar al del HPE lobar (18).
Con cuidadosa atención a los detalles e imágenes
avanzadas apropiadas, los subtipos no letales pueden
diagnosticarse con confianza en el segundo trimestre. El
diagnóstico temprano y preciso es esencial para el
asesoramiento apropiado de las familias con respecto al
manejo del embarazo, cuyas opciones están sujetas a
restricciones legales que varían no solo de una nación a
otra sino también de un estado a otro en los Estados
Unidos. También es importante que las familias afectadas
entiendan las necesidades actuales de los niños
sobrevivientes y los futuros riesgos de recurrencia (60).
La hidrocefalia es común, particularmente cuando
Figura 26. Labio leporino lateral bilateral en un
feto con HPE alobar. La imagen ecográfica
tridimensional coronal muestra un labio hendido
lateral bilateral (flechas) y microftalmía e
hipotelorismo leve (puntas de flecha).
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15. RG • Volumen 35 Número 1 Invierno et al 289
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